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Genetische Testung beim Mammakarzinom (SGGG, Interlaken, Juni 2014)

Talk at the Swiss Society for Gynecology and Obstetrics (SGGG), covering the genetics of breast cancer.

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Genetische Testung beim Mammakarzinom (SGGG, Interlaken, Juni 2014)

  1. 1. Familiäres Mammakarzinom: Beratung, Testung, Prävention Cornelia Leo Oberärztin, Klinik für Gynäkologie Brustzentrum Universitätsspital Zürich SGGG, Interlaken, 25.06.2014
  2. 2. Agenda 1) Einführung 2) Brustkrebsgene 3) Hochrisikokonstellationen 4) Genetische Testung 5) Konsequenz 6) Fallbeispiele
  3. 3. Familiäres Mammakarzinom - Zahlen
  4. 4. Familiäres Mammakarzinom - Zahlen
  5. 5. Brustkrebsgene • Keimbahnmutationen in BRCA1 oder BRCA2  - genetische Prädisposition für verschiedene Krebsarten - 5% aller Mammakarzinome - 10% aller Ovarialkarzinome - Prostata-, Pankreas-, Kolonkarzinome • Monogener autosomal-dominanter Erbgang mit unvollständiger Penetranz • 50% der Nachkommen eines Mutationsträgers erben Gendefekt
  6. 6. Brustkrebsgene Tumorinitiierung durch spontane somatische Mutation im zweiten BRCA-Allel Bei einem funktionstüchtigen Allel ist Genfunktion erhalten
  7. 7. Brustkrebsgene BRCA1:  Chromosom 17q21  Über 1200 Mutationen beschrieben  Schlüsselrolle bei DNA-Reparaturprozessen i.R. der homologen Rekombination  Tumorsuppressorgen
  8. 8. Brustkrebsgene BRCA2:  Auf Chromosom 13p13.1  Über 1300 Mutationen beschrieben  Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen bei der homologen Rekombination  Tumorsuppressorgen
  9. 9. Brustkrebsgene BRCA1: - Mamma-Ca: 65 - 85% - Ovarial-Ca: ca. 40%* BRCA2: - Mamma-Ca: bis 45% - Ovarial-Ca: 10-15%* Etwa die Hälfte der Karzinome tritt bereits vor dem 45. Lebensjahr auf *Risiko für Ovarial-Ca in der Normalpopulation: 1.4% Lebenszeitrisiko bis zum Alter 70 Jahren
  10. 10. Histologische Charakteristika hereditärer Mammakarzinome Mammakarzinome mit BRCA1-Mutationen: • schlecht differenziert • häufig triple-negativ • häufige auch medullärer Typ • Genexpressionsprofil: „basal-like“ Subtyp (CK 5/6 positiv, P-cadherin positiv, triple-negativ) Mammakarzinome mit BRCA2-Mutationen • ähnlich wie sporadische Karzinome
  11. 11. Prognose hereditärer Mammakarzinome Mammakarzinome mit BRCA1-Mutationen: • Aufgrund des triple-negativen Subtyps eher ungünstigere Prognose • Aber vergleichbar mit TN ohne BRCA-Mutation Mammakarzinome mit BRCA2-Mutationen • ähnlich wie sporadische Karzinome • Insgesamt höheres Risiko für kontralaterales Karzinom: bis 50% der Mutationsträgerinnen erkranken in den nächsten Jahren kontralateral
  12. 12. Agenda 1) Einführung 2) Brustkrebsgene 3) Hochrisikokonstellationen 4) Genetische Testung 5) Konsequenz 6) Fallbeispiele
  13. 13. Genetische Beratung • Identifizierung von Individuen mit hohem Risiko aufgrund der persönlichen bzw. Familienanamnese • Stammbaumanalyse zur Abschätzung des Risikos • Genetische Testung, wenn Mutationswahrscheinlichkeit ≥10%
  14. 14. Genetische Beratung • Ausführliche genetische und psychologische Beratung vor Testung • Informed consent • In der Schweiz: Autorisierte Genetische Beratungszentren (sonst keine Kostenübernahme) • (http://sakk.ch) • Keine Routinetestung
  15. 15. Wer sollte auf Mutationen getestet werden?
  16. 16. Mutationsnachweis-Raten Dt. Konsortium für Familiären Brust-und Eierstockkrebs, 2011 Familiäre Konstellation BRCA1 BRCA2 Gesamt 2 Mamma-Ca, 1 < 51. Lj. 4.4 4.3 8.7 2 MammaCa, Beide < 51. Lj. 10.6 7.0 17.6 ≥3 MammaCa, 2< 51. Lj 14.6 11.8 26.4 2 MammaCa und 1 OvCa 36.9 8.8 45.7 1 bilaterales MammaCa 17.3 7.2 24.1 1 MammaCa < 36. Lj. 7.0 3.1 10.1 Risiko (%) für eine Mutation in
  17. 17. Genetische Testung • Nur für BRCA1 / BRCA2 – Mutationen möglich * für z.B. RAD51C nur i.R. von Studien • Gentest auf BRCA1 / BRCA2 – Mutationen zunächst an IndexpatientIn • Nur bei BRCA-Mutationsnachweis bei IndexpatientIn ist prädiktive Testung der Ratsuchenden möglich • Testung dauert ca. 4-6 Wochen
  18. 18. Genetische Testung - Mögliche Testergebnisse Indexpatientin ?Ratsuchende
  19. 19. Genetische Testung - Mögliche Testergebnisse Indexpatientin ? • Hohes Erkrankungsrisiko • Intensivierte Früherkennung • Prophylaktische Massnahmen • Entlastung • ‚normale‘ Früherkennung Ratsuchende
  20. 20. Genetische Testung - Mögliche Testergebnisse Indexpatientin ? • Hohes Erkrankungsrisiko • Intensivierte Früherkennung Ratsuchende • BRCA-Mutation negativ • Andere Mutation? Stammbaumanalyse / Risikoabschätzung Lebenszeitrisiko von > 30% Gentest non-informativ Keine prädiktive Testung möglich
  21. 21. Warum Testung der Indexpatientin? 43J 61J 41J 38J BRCA negativ
  22. 22. Warum Testung der Indexpatientin? 43J 61J 41J 38J BRCA positiv BRCA negativ
  23. 23. Warum Testung der Indexpatientin? 43J 38J 41J 38J BRCA negativ
  24. 24. Warum Testung der Indexpatientin? 43J 61J 41J 38J BRCA negativ Keine BRCA-Mutation in der Familie: • genetische Ursache aufgrund des Stammbaums anzunehmen  Noch nicht identifiziertes Gen? • Keine prädiktive Testung für Nicht-Erkrankte Familienmitglieder möglich  Hohes Risiko für MammaCa anzunehmen • Ovarialkarzinom-Risiko bei BRCA-Negativität wahrscheinlich nicht erhöht  Daher keine spezifischen Massnahmen bzgl. Ovarien Cave! Bei FA mit >/=2 OvCa oder OvCa < 50J.
  25. 25. Warum Testung der Indexpatientin? BRCA-Mutation in der Familie: • prädiktive Testung für Nicht-Erkrankte Familienmitglieder möglich • Bei negativer BRCA-Mutation Entlastung  Kein erhöhtes Risiko für Brust- oder Eierstockkrebs • Bei positiver BRCA-Mutation hohes Risiko 43J 61J 41J 38J BRCA positiv BRCA negativ
  26. 26. Warum Testung der Indexpatientin? BRCA-Mutation kann nicht überprüft werden: • Gentest bei Ratsuchender (ohne MammaCa) • Interpretation bei negativer BRCA-Mutation nicht möglich • Bei BRCA-Mutation in Familie würde es Entlastung bedeuten • Bei negativer BRCA-Mutation kann andere genetische Ursache – und damit erhöhtes Risiko – nicht ausgeschlossen werden 43J 38J 41J 38J BRCA negativ
  27. 27. Agenda 1) Einführung 2) Brustkrebsgene 3) Hochrisikokonstellationen 4) Genetische Testung 5) Konsequenz 6) Fallbeispiele
  28. 28. Konsequenzen Bei hohem Risiko (= BRCA-Mutation, Lebenszeitrisiko ≥30% oder Überlebende nach Thoraxwandbestrahlung in der Kindheit / Jugend, z.B. bei M. Hodgkin) • Intensivierte Früherkennung (= sekundäre Prophylaxe) • Prophylaktische Operationen (= primäre Prophylaxe)  Mastektomie bds.  Salpingoophorektomie bds.
  29. 29. Intensivierte Früherkennung Ärztliche Tastuntersuchung: ≥ 25 J. halbjährlich Mammasonographie: ≥ 25 J. halbjährlich Mammographie: ≥ 40 J. 1-2-jährlich MRI: ≥ 25 J. jährlich AGO Kommission Mamma, Version 3/2014
  30. 30. • Durch die Früherkennungsmassnahmen können Mammakarzinome im Risikokollektiv frühzeitig erkannt werden • Bisher noch keine Daten über Mortalitätsreduktion • Effektive Früherkennungsmassnahmen für das Ovarialkarzinom existieren nicht • Trotzdem Empfehlung zu halbjährlicher gynäkologischer Untersuchung und TVS sowie Ca125 alle 6-12 Monate ab 25. Lj. Intensivierte Früherkennung
  31. 31. Prophylaktische Mastektomie • Mitnahme des Mamillen-Areola-Komplexes mit höchster Sicherheit • Skin- oder Nipple-sparing Mastektomie möglich • evtl. etwas höheres Restrisiko, keine Daten, gute Beratung nötig • primäre oder sekundäre Brustrekonstruktion • Reduktion Brustkrebsrisikos um 95% • ( = Senkung des Erkrankungsrisikos unter Risiko in der Allgemeinbevölkerung!) • Reduktion der brustkrebs-spezifischen Letalität um 90% • Verlängerung des Gesamtüberlebens Domchek et al., 2010
  32. 32. Time to breast cancer diagnosis in female BRCA1 mutation carriers with and without bilateral prophylactic mastectomy (BPM). Rebbeck T R et al. JCO 2004;22:1055-1062 ©2004 by American Society of Clinical Oncology
  33. 33. Prophylaktische Salpingoophorektomie (PBSO) • Ab 40. Lebensjahr und nach abgeschlossender Familienplanung • Reduktion des Ovarialkarzinom-Risikos um 97% • Reduktion des Mammakarzinom-Risikos um 50% • Reduktion der Gesamtmortalität um 75% • Hormonsubstitution bis 50. Lj. steigert Brustkrebsrisiko nicht, wird empfohlen Rebeck et al., 2002 Kauff et al. 2008 Metcalfe et al. 2004
  34. 34. Prophylaktische Massnahmen nach Mammakarzinom • Risiko für kontralaterales Mammakarzinom bei BRCA- Mutationsträgerinnen abhängig von Ersterkrankungsalter und betroffenem Gen • Kumulatives 25-Jahre-Erkrankungsrisiko für gesunde Brust fast 50% • Risiko ca. 1.6fach höher bei BRCA1-Mutation (im Vgl. mit BRCA2) • Kontralaterales Mammakarzinomrisiko bei Frauen aus Hochrisikofamilien ohne BRCA-Mutation nicht erhöht im Vgl. mit spontanem Mammakarzinom Gräser et al. 2009 Rhiem et al. 2012
  35. 35. Kontralaterale prophylaktische Mastektomie • Kontralaterale Mastektomie reduziert Inzidenz des kontralateralen Mammakarzinoms bei BRCA-Mutationsträgerinnen • Senkung der Mortalität? • Beratung in Abhängigkeit des Erkrankungsalters, der Art der BRCA- Mutation und der Gesamtprognose
  36. 36. PBSO nach Mammakarzinom? • Reduktion des Ovarialkarzinom-Risikos um 97% • Reduktion eines kontralateralen Zweitkarzinoms um 30-50% • Reduktion der Gesamtmortalität
  37. 37. Rhiem et al. Breast Cancer Res. 2012
  38. 38. Empfehlung zu prophylaktischen Operationen BRCA- Mutationsstatus Eigenanamnese PBM PBSO positiv gesund Auf Wunsch indiziert Ab 25. Lj. Indiziert und ausdrücklich zu empfehlen, ab 40. Lj. Einseitiges Mammakarzinom Möglich, insbesondere bei jungen Erkrankten In Abhängigkeit vom Gen, Ersterkrankungsalter und der Prognose In Abhängigkeit von der Prognose zu empfehlen Negativ gesund In der Regel nicht indiziert In der Regel nicht indiziert Einseitiges Mammakarzinom In der Regel nicht indiziert In der Regel nicht indiziert Nach Meindl et al. 2011. Dtsch Arztebl Int
  39. 39. Chemoprävention Präventionsstudien • NSABP-P1: Tamoxifen reduziert Risiko für MammaCa, DCIS und LN (Risiko 1.66% in 5 Jahren) • STAR-Trial: Raloxifen reduziert Mamma-Ca-Risiko • Goss et al., 2011: Exemestan reduziert Mamma-Ca-Risiko bei PMP- Frauen • IBIS-II Trial, (Cuzick et al. Lancet 2014): Anastrozol reduziert Mamma-Ca- Risiko bei PMP-Frauen > 50%, jedoch wenig Effekt bei HR-negativem Ca (Risiko 1.5 – 4fach erhöht im Vgl. mit Normalbevölkerung)
  40. 40. Chemoprävention • Bislang nur kleine Subgruppenanalysen für BRCA-Mutationsträgerinnen • Hinweis für Risikoreduktion bei BRCA2-, aber nicht BRCA1- Mutationsträgerinnen • Limierte Datenlage, daher keine Empfehlung zur klinischen Anwendung ausserhalb von Studien • Wenn, dann nur nach umfassender und individueller Beratung • NW-Profil bei der ansonsten gesunden Frau nicht zu vernachlässigen • Nutzen abhängig von Risikostatus, Alter, vorbestehenden Faktoren für Auftreten von NW
  41. 41. Agenda 1) Einführung 2) Brustkrebsgene 3) Hochrisikokonstellationen 4) Genetische Testung 5) Konsequenz 6) Fallbeispiele
  42. 42. Fallbeispiel 1 OvCa ED 48J. OvCa ED 50J. BrCa ED 62J. HR neg/Her2 pos
  43. 43. Fallbeispiel 1 OvCa ED 48J. OvCa ED 50J. BrCa ED 62J. HR neg/Her2 pos
  44. 44. Fallbeispiel 2 BrCa ED 35J. Verst. 42J. 31J. Kein Kontakt BrCa ED 40J. Verst. 50J. ? BrCa ED ? Keine Krebserkrankungen auf väterlicher Seite
  45. 45. Fallbeispiel 2 BrCa ED 35J. Verst. 42J. 31J. Kein Kontakt BrCa ED 40J. Verst. 50J. ? BrCa ED ?
  46. 46. Fallbeispiel 3 TNBC 41J. LR 43J. OvCa ED 63J. BrCa ED 40 J. TNBC ED 34J. BrCa ED 40 J.
  47. 47. Fallbeispiel 3 TNBC 41J. LR 43J. OvCa ED 63J. BrCa ED 40 J. TNBC ED 34J. BrCa ED 40 J.
  48. 48. Take home message • Identifikation von Risikofamilien durch Erfassen von Eigen- und Familienanamnese • Genetische Beratung an autorisiertem Zentrum • Bei einer wahrscheinlichen Mutationsrate von ≥10% - Genetische Testung diskutieren • Bei Nachweis einer Hochrisikokonstellation / BRCA-Mutation intensivierte Früherkennungsmassnahmen • Diskussion prophylaktischer Optionen
  49. 49. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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  • MarcusKnoll

    Nov. 27, 2014

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