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Vertebral Development
 

Vertebral Development

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Developmental biology of vertebral formation. In French, but the pictures speak to everyone and articles are referenced.

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    Vertebral Development Vertebral Development Presentation Transcript

    • Le développement des vertèbres Heather Etchevers, Ph.D. INSERM U563 et U781
    • Anatomie – survol rapide
      • 33 vertebrae chez l’humain
        • 7 cervicaux
        • 12 thoraciques
        • 5 lombaires
        • 5 fusionnes = sacrum
        • 4 fusionnes = coccyx
      cervical thoracique lumbaire sacrum coccyx
    • La colonne vertébrale
      • Chaque vertèbre
        • corps - ventral
        • vertébral arch - dorsal
        • (c ô tes)
      • Chaque domaine se développe individuellement
        • autour du notocorde
        • autour du tube neural
        • dans le paroi du corps
    •  
    • Amnion Somites Sac vitellin Ligne primitive Maturation rostrocaudale / temps Neurula Gastrula Tête Système nerveux central Crête neurale
    • Les somites sont des blocs de mésoderme para-axiaux embryon humain, 24 days courtesy K. Sulik courtesy M. Catala embryon de poulet sans ectoderme mésoderme pre-somitique somite
    • Metamérisme du SNC et SNP imposée par les somites
    • Maturation du somite épithélial
    • Dermatome, myotome et sclerotome
    • crete neurale axones centrales somite somite somite
    • Alternance de permissivité
      • Sclérotome caudale réfractaire
      • Migration de crête neurale
        • ganglions rachidiens
        • ganglions sympathiques
      • Racines dorsales/ventrales
    • La resegmentation
      • Gaine mésenchymateuse du notochorde
        • rostral – moins dense
        • caudal – plus dense
      • Chaque vertèbre vient de deux sclérotomes
        • caudal plus rostral (dense/moins)
      • La disque intervertébrale se forme a l’interface de cette nouvelle répartition des segments
        • centre du sclérotome originel
    • Embryon humain vers 47j estomac foie moelle épinière corps vertebral disque ancien somite
    • Resegmentation
    • Ossification
      • Centres primaires
        • autour du notochorde (centrum)
        • latéral au tube neural (arc vertébral)
        • processus costaux
      • Centres secondaires
        • épiphyses annulaires – entre corps et disque intervertébrale
        • bout du processus épineux
        • bout du processus transverse
      • Articulation entre centrum et arc vertébral
        • permet la croissance de la colonne dans les premieres annees
    • Les dérivés latéraux
      • Les processus costaux se condensent en face des arcs vertébraux
      • En région thoracique, les bouts distaux s’allongent pour devenir des c ô tes
        • Les 7 premiers s’attachent au sternum par des cartilages
        • Les 5 suivants ne s’y articulent pas directement
      • Os des membres
        • sclérotomes C5 to C8 = membres supérieurs
        • sclérotomes L3 to L5 = membres inférieurs
    • Somitogenèse
      • Elongation du mésoderme présomitique vers la fin de la gastrulation
      • Formation de structures selon séquence rostrocaudale
      • Ajout de paires de somites successives
        • Souris : tous les 120 minutes
          • 65 paires
        • Poulet : tous les 90 minutes
          • 55 paires
        • Serpent: tous les 60-90 minutes
          • 300+ paires! mais génération de cellules 4x plus lente
    • Chez l’humain
      • La formation des somites commence au cours de la troisième semaine
      • Elle se poursuit jusqu’a l’ajout d’approximativement 52 paires de somites
        • pourquoi ne sait-on pas précisément?
      • Les 4 premières somites = os basioccipital
      • Les 33 suivants font les vertèbres
        • 8 somites = 7 vertèbres cervicaux
      • En caudal, les autres se dégénèrent
    • Conservation et divergence
      • Tous les animaux ont des segments
      • Les gènes utilisés par les insectes pour faire les leurs sont conservés au cours de l’évolution
        • en séquence
        • en fonction directe
            • mais ...
    • Conservation et divergence
      • Des modules génétiques sont co-optées pour d’autres programmes
      • Chez les vertébrés, les segments s’ajoutent progressivement
      • Superposition de modules plus ou moins récents depuis 250 millions d’années
      • L’activation séquentielle des gènes de segmentation affine progressivement les détails du plan du corps
        • gènes “gap”
        • gènes “pair-rule”
        • gènes de “polarité segmentaire”
          • coordonnées intra segment
        • gènes homéotiques
          • identité segmentaire
      Copyright © 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings Fig. 21.13
    • hunchback Krüppel knirps giant Genes “gap” Zn finger Zn finger Nuclear receptor B-zip buttonhead cap ‘n’ collar caudal collier crocodile empty spiracles giant huckebein Kr ü ppel knirps orthodenticle sloppy-paired tailless
    • Gènes « pair-rule » – arthropodes vs vertébrés
      • even-skipped (Evx)
      • hairy ( Hairy/Hes1 ...) effecteur de la voie Notch
      • odd-paired ( Zic ) cf holoprosencéphalie
      • odd skipped (Osr)
      • paired (Pax) cf Waardenburg syndrome, rhabdomyosarcome (avec famille Fox...)
      • runt (Runx) cf acute myeloid leukemia
      • sloppy paired (Fox) cf Rieger, yellow nail syndromes, myeloid/lymphoid leukemias...
      • Tenascin major (tenascins, teneurins) cf Ehlers-Danos syndrome
    • wt homeotic
    • Les gènes hom é otiques confèrent une identité segmentaire unique Antp Ubx
      • Conservation de colinearit é
      • Deux series de duplications chez les mammiferes
      • 39 genes Hox maintenus
      Copyright © 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings Fig. 21.15
    • Les gènes HOX : identité segmentaire Santagati and Rijli, 2003 Combinatoire d’expression = « code HOX »
    •  
    • Les greffes de mésoderme gardent leur code Hox après transplantation ectopique Nowicki and Burke (2000)
    • Transformations homéotiques
      • Mutation troncante de Hoxc8 Le Mouellic et al., Cell 1992
        • 1er vertèbre lombaire devient un 14e vertèbre thoracique
        • Huitième c ô te s’attache au sternum
      • Transformations vertébrales avec allèles perte de fonction
        • Hoxa2, Hoxa10
        • Hoxd3
        • Hoxb4
      Carapuço et al., Genes Dev 2005
    • Os intramembranaire (dermique)
      • Certains os du crâne et clavicules
      • Origine crête neurale dans l’ensemble
      • Condensation de mesenchyme vascularisée
        • Différenciation directe en ostéoblastes
        • Déposition de matrice
          • Calcium
          • Phosphate
      • Spicules osseuses près des vaisseaux
      • Couches concentriques = système Haversien
    •  
    • Le tissu conjonctif dérivé de la CN s’étend jusqu’aux épaules Matsuoka et al. (2005) Nature 436: 347 dorsal ventral vert = crête neurale bleu = mésoderme
    • Les cellules de CN exprimant les gènes Hox ne sont pas ostéogéniques Couly et al. (1993) Development 117:409 Hox FGF8 autres facteurs à hom é oboite
    • Gain de fonction de gènes Hox dans la crête neurale inhibe l’ostéogenèse Creuzet et al. (2002)
    • L’horloge de la segmentation chez les vertébrés
      • Modèles mathématiques
        • Un oscillateur dans les cellules du mésoderme pre-somitique
        • Traduction de la périodicité temporel en spatial
        • «Clock and wavefront» Cooke et Zeeman 1976
          • Cycle intrinsèque d’expression génique (clock)
          • L’éloignement des cellules plus âgées du noeud réduit signal en dessous d’un seuil (wavefront)
    • Expression cyclique de c-hairy1
      • Embryologie expérimentale
        • Au meme nombre de somites, differents patrons d’expression d’ARNm du facteur de transcription hairy-1 ( HES1 )
        • Cycliques
        • Ces vagues corrélaient avec la période de somitogenèse
      Palmeirim et al., Cell 1997
    • Expression cyclique d’un facteur de transcription « paired-rule »
      • Le constat
      • L’expérience
      Andrade et al., Brain Res Rev 2005
    • Clock – implication de N
      • Resultat de l’oscillation: activation du recepteur Notch dans le mesoderme pre-somitique
      • Initiation du processus de la specification de la frontiere somitique
    • Boucles de la voie Notch
      • N  Rbpjk  Tbx6  Dll1 (  N...)
      • N  Lunatic fringe (Lnfg)  N
      • Boucles de regulation négatives entre les voies Notch / FGF
      • et Wnt / acide rétino ï que
        • Vermot et al., Science 2005
        • Dequeant et al. Science 2006
        • Etcheverri et Oats, Dev Biol 2007
      Tbx6 White et al. and White and Chapman Genesis 2005
    • Wavefront: Fgf8
      • L’oscillateur donne un rythme de somitogenese mais non la taille des somites
      • L’espacement depend d’un seuil mobile du facteur Fgf8 dont l’ARNm est transcrit dans les precurseurs du mesoderme pre-somitique (MPS)
      • Une fois ces precurseurs integrent le bout caudal du MPS, la transcription s’arrete
      • Degradation progressive du transcrit genere un gradient en meme temps que l’organisme s’allonge
    • Taille des somites: Fgf8 et Wnt3a
    • L’acide rétino ï que
      • Hormone nucléaire dérivée de la vitamine A
      • Coordonne la symétrie droite-gauche des paires de somites en les protégeant du noeud
      • Agit au niveau du bout le plus rostral du mésoderme présomitique pour contrer l’influence de Fgf8
      • Trop ou trop peu = tératogène
      Vermot et al., Science 2005 Etcheverri et Oats, Dev Biol 2007 Raldh2
    • Dequ é ant et Pourqui é 2008
    • Modèle actuel – mais partiel Dequ é ant et Pourqui é 2008
    • Liens entre défauts de fermeture de TN et malformations vertébrales
      • Zic2 et Zic3 : holoprosencéphalie, hétérotaxie
      • Genes « pair-rule » comme Hes1/7 ...
      • Gènes Hox ne régulent pas l’identité des somites les + rostrales/caudales
      • Interactions Shh (gènes du cil...), AR, Fgf8 dans la tête...
      Inoue et al. Dev Biol 2007
    • Inoue et al. Dev Biol 2007
    • Spondylocostal dysostosis
      • Costovertebral malformations, kyphoscoliosis, short trunk, anal atresia; autosomal recessive
        • SCDO 1 = DLL3 mutations (19q13; also AD)
        • SCDO 2 = MESP2 mutations (15q26.1)
        • SCDO 3 = LFNG mutations (7p22)
      • NTD: thoraco-lumbo-sacral (lipo)myelomeningocele or spina bifida occulta (low frequency)
      NB Jarcho-Levin syndrome = AR spondylothoracic dysplasia ou SCDO 1?
    • Remerciements
      • Tulane University online Embryology course handouts http://www.tulane.edu/~embryo/Lectures/exam%203/11%20Skeletal%20Development1.pdf
      • Martin Catala, Anne-Helene Monsoro-Burq, Ben Hamel...
      • tous les auteurs dont j’ai pris des illustrations de leurs publications