Vacunas

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Vacunas

  1. 1. Vacunas e inmunoterapias<br />Alejandro Chabalgoity<br />Desarrollo Biotecnológico<br />Instituto de Higiene – Facultad de Medicina<br />
  2. 2. Muchos patógenos han desarrollado mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune y no pueden ser eliminados en forma natural:importancia de las vacunas<br />
  3. 3. La utilización masiva de las vacunas disponibles, en su mayoría desarrolladas empíricamente, ha tenido un enorme impacto en salud humana, sólo superado por la disponibilidad de agua potable<br />
  4. 4. Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water<br />
  5. 5. Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water<br />
  6. 6. Cronograma de aparición de las principales vacunas <br />de uso humano:<br />- 1796: Vacunación contra la viruela<br />- 1885: Vacuna contra la rabia<br />- 1925: Toxoide diftérico, Toxoide tetánico y tos combulsa<br />- 1937: Vacuna contra la fiebre amarilla<br />- 1943: Vacuna contra influenza<br />- 1954: Vacuna inactivada contra virus de la polio<br />- 1956: Vacuna viva atenuada contra virus de la polio<br />- 1960: Vacuna contra el sarampión<br />- 1966: Vacuna contra la rubeóla<br />- 1975: Vacuna contra hepatitis B<br />- 1980: Viruela erradicada<br />- 1986: Primera vacuna recombinante (hepatitis B)<br />- 1988: Vacuna conjugada contra H. influenzae B<br />
  7. 7. Incidencia pre- y post- vacunación de las enfermedades prevenibles.<br />
  8. 8.
  9. 9. ¿ Qué hace posible la vacunación?<br />Dos propiedades fundamentales de la inmunidad adquirida:<br /> * Especificidad<br /> * Memoria<br />
  10. 10. ¿Que características debe tener?<br /><ul><li>- Segura
  11. 11. - Evita la enfermedad
  12. 12. - Protege a una proporción alta de quienes la reciben
  13. 13. - Induce protección duradera
  14. 14. - Carece de efectos secundarios
  15. 15. - Estable
  16. 16. - Bajo costo por dosis</li></li></ul><li>¿Que tipos de vacunas existen?<br />Tradicionalmente, se han utilizado:<br /><ul><li> Microorganismos vivos atenuados empíricamente, patogenos de otras especies
  17. 17. Microorganismos muertos
  18. 18. Antígenos purificados ("subunidades")</li></ul>Proteínas o polisacáridos del patógeno <br /> * Virus<br /> Ag de superficie (Hepatitis B: HBsAg)<br /> * Bacterias<br /> - Polisacáridos capsulares (ej: neumo y meningo)<br /> - Exotoxinas modificadas (Toxoide tetánico)<br />
  19. 19. Respuesta inmune en la vacunación contra polio<br />
  20. 20. Impacto del uso de vacunas<br />La utilización masiva de las vacunas tradicionales <br />(desarrolladas empíricamente):<br /><ul><li>Ha tenido un impacto enorme en salud humana, modificando</li></ul>sustancialmente la expectativa de vida de la población<br /><ul><li>Ha permitido el control de patógenos:</li></ul>- causantes de infecciones agudas, que generan inmunidad<br /> duradera<br /><ul><li>carentes de variación antigénica
  21. 21. para los que existen modelos experimentales</li></li></ul><li>VACUNAS<br />SISTEMATICAS<br />NO SISTEMATICAS<br />Dr. Jorge Quian<br />MSP - 2008<br />
  22. 22. VACUNAS<br />SISTEMATICAS<br />Dr. Jorge Quian<br />MSP - 2008<br />
  23. 23.
  24. 24. VACUNAS<br />NO SISTEMATICAS<br />Antimeningocóccica<br />Antipapilomavirus<br />Antigripal<br />Dr. Jorge Quian<br />MSP - 2008<br />
  25. 25. Recommended Childhood Immunization Schedule in U.S.A (2001)<br />
  26. 26. Sin embargo:<br /><ul><li> Las enfermedades infecciosas siguen siendo el</li></ul>principal problema de salud humana (y animal) en el mundo<br /><ul><li> Algunos patógenos para las que existen vacunas, mantienen</li></ul>alta morbi/mortalidad, y no es posible una cobertura global<br />con las vacunas actuales (inmunidad no duradera, vacuna inestable)<br /><ul><li>Existen situaciones en las que el principio clásico de vacunación no es aplicable (respuesta inmune débil, o no efectiva)
  27. 27. Necesidad de vacunas terapéuticas; (HSV, cancer)</li></li></ul><li>Es necesario contar con nuevas y mas eficaces vacunas<br />
  28. 28. Situación actual<br />En los últimos años se ha producido un avance espectacular en el diseño de nuevas vacunas comoresultado de:<br /><ul><li>incremento en el conocimiento de cómo los </li></ul> patógenos causan enfermedad<br />- avance en el conocimiento de la inmunología <br /> de las infecciones<br /><ul><li>avances tecnológicos: ADN recombinante,</li></ul>análisis masivo de información genética, etc.<br />
  29. 29.
  30. 30. Why can’t we go on with the same approach used for classic vaccines to develop new ones?<br />First encounter may not result in protective immunity<br />Classical approach may elicit immunopathology<br />We may need vaccinate people already infected<br />
  31. 31. Diseño racional de nuevas vacunas e inmunoterapias<br />
  32. 32. Estrategias de desarrollo<br />Dirigidas a:<br />Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular<br />Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)<br />
  33. 33. Vacunas de mucosas<br />La mayoría de los patógenos ingresas por mucosas: respuesta localizada la mas efectiva<br />Ags adminstrados por vía sistémica no generan RIM<br />Estrategias para generar RIM<br />Uso de vectores vivos (principalmente bacterias)<br />Uso de proteínas derivadas de patógenos con propiedad adyuante (toxina colérica, toxina termolabil de E.coli, flagelina, etc.)<br />
  34. 34. Salmonella enterica as a vector for new vaccines and immunotherapies<br />
  35. 35. The development of live Salmonellae into a delivery system for oral vaccines<br /><ul><li> Live attenuated Salmonellae can be prepared by defined </li></ul> mutations into the chromosome<br /><ul><li> Can be administered orally; persist in the tissues for a</li></ul> limited period of time stimulating strong immune responses <br /><ul><li> Engineered to express heterologous antigens</li></ul> Can elicit protective responses after a single dose<br /><ul><li> It has a very good record of safety use, as demonstrated in </li></ul> phase I and phase II clinical trials<br />
  36. 36. Mucosal vaccination delays or prevents prion infection via an oral route <br />Goni et alNeuroscience (2005)<br />Patent: WO 2005/019412. A2. PCT/US2004/016242. 20 May 2004<br />
  37. 37. A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine<br />Chabalgoity et alVaccine (2000)<br />An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus granulosus, the causative agent of human hydatid disease<br />Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008)<br />Patent submitted in France: No. 06 50799, 8 de Marzo 2006<br />
  38. 38. Flagellin as mucosal adjuvant<br />
  39. 39. Flagellin a mucosal adjuvant<br />
  40. 40. Intranasal immunization with flagellin stimulate TL5 expression in CLN and spleen<br />
  41. 41. Estrategias de desarrollo<br />Dirigidas a:<br />Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular<br />Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)<br />Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas)<br />
  42. 42. Vacunas conjugadas<br />
  43. 43. Estrategias de desarrollo<br />Dirigidas a:<br />Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular<br />Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)<br />Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas)<br />Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (vacunas a ADN)<br />
  44. 44. Vacunas génicas<br /><ul><li> Muy seguras
  45. 45. Efectivas en modelos experimentales
  46. 46. Fácil producción y escalado
  47. 47. Generan mecanismos efectores especiales</li></li></ul><li>Vacunas génicas (DNA vaccines)<br />
  48. 48. Vacunas génicas<br /><ul><li> Muy seguras
  49. 49. Generan mecanismos efectores especiales
  50. 50. Fácil producción y escalado
  51. 51. Efectivas en modelos experimentales
  52. 52. En clínica RI en general débiles</li></ul>Necesidad de mejorar su potencia <br /> - adyuvantes moleculares<br /> - pistola génica, inmunización cutánea<br /> - vectores vivos<br />
  53. 53. Adjuvantes moleculares (agonistas de TLR, CpG, citoquinas, etc.)<br />
  54. 54. Gene-gun para<br />Vacunas a ADN<br />Inmunización<br />transcutánea<br />
  55. 55. Vacunas a DNA portadas por bacterias atenuadas<br />MHC<br />class I ó II<br />?<br />Nucleus<br />APC<br />
  56. 56. Learning from successful vaccines… <br />J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424<br />
  57. 57. YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR adaptor proteins.<br />J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424<br />Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production<br />
  58. 58. The lessons…<br />Future vaccinologists should not only concern themselves with using the right combination of adjuvants but also having vaccine preparations that are “clean,” but which recapitulate the immunogenicity of the “dirty” vaccines<br />
  59. 59. Estrategias de desarrollo<br />Dirigidas a:<br />Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular<br />Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)<br />Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas)<br />Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (adyuvantes moleculares, co-administración de citoquinas, vacunas a ADN)<br />Potenciar respuestas naturalmente débiles (cáncer)<br />
  60. 60. Vacunas para cáncer:Células tumorales modificadas<br />
  61. 61. Vacunas para cáncer:Modificación ex vivo de Células dendríticas<br />
  62. 62. Towards new Immunotherapies:Targeting recombinant cytokines to the immune system using live attenuated Salmonella<br />
  63. 63. Salmonella accumulates inside solid tumors<br />
  64. 64. Live attenuated Salmonella as a vector for oral cytokine gene therapy in melanoma<br />Agorio et alJ Gene Med (2007)<br />
  65. 65. Therapeutic effect of IL4-encoding Salmonella in a Acute Myeloid Leukemia model<br />*p=0,028<br />*<br />Brugnini et alin preparatioin<br />
  66. 66. Salmonella & Clostridium into clinical trials…<br />Applications into veterinary field?<br />
  67. 67. Uso de la información de proyectos genoma y la bioinformática para acelerar el descubrimiento de nuevos candidatos vacunales<br />- Inmunoinformática para descubrimiento de epítopes T<br />- REVERSE VACCINOLOGY<br />
  68. 68.
  69. 69.
  70. 70. Is it possible to develop the “magic bullet”?<br />Can we exhaust the immune system with too many vaccines? <br />
  71. 71. Problemas asociados a los nuevos desarrollos:<br /><ul><li> Altas inversiones en I+D resultan en altos precios
  72. 72. Existencia de “vacunas huérfanas”
  73. 73. Diferencia genética de patógenos puede resultar</li></ul> en efectividad relativa<br />Sumado a esto:<br />Las vacunas tradicionales “baratas” están <br />comenzando a escasear <br />
  74. 74. Vacunas tradicionales: disponibilidad vs. demanda<br />Fuente: GAVI Immunization Focus - June 2001<br />
  75. 75. Es necesario llevar adelante Investigación y Desarrollo en nuevas vacunas en nuestros países<br />
  76. 76. There is a growing concern about safety of vaccines<br />

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