Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Neurologi

1,446 views

Published on

Published in: Health & Medicine, Education
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Neurologi

  1. 1. MEKANISME TERJADINYA NYERI KEPALA PRIMER DAN PROSPEK PENGOBATANNYA HASAN SJAHRIR Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera UtaraAssalamualaikum Wr. Wb.Yang terhormat,Bapak Ketua dan anggota Dewan Penyantun Universitas Sumatera UtaraBapak Rektor dan pembantu Rektor Universitas Sumatera UtaraAnggota Senat Universitas Sumatera UtaraPimpinan Fakultas dan Lembaga di lingkungan Universitas Sumatera UtaraDirektur Rumah Sakit tempat Pendidikan Neurologi di MedanSejawat segenap Civitas Akademica Universitas Sumatera UtaraPara undangan dan hadirin yang saya muliakan, Pada kesempatan yang berbahagia ini perkenankan saya memanjatkan pujisyukur kepada Allah SWT yang melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada kitasekalian sehingga kita dapat berkumpul bersama dalam keadaan sehat wal afiatpada hari ini, yang merupakan saat yang berbahagia bagi saya sekeluarga. Bersamaini saya mengucapkan terima kasih kepada Pemerintah Republik Indonesia yangtelah memberikan kepercayaan kepada saya untuk mendapatkan jabatan Guru BesarTemp bidang Neuroiogi di Universitas Sumatera Utara. Ijinkanlah saya menyampaikan pidato mengenai beberapa hal kemajuan dibidang ilmu penyakit safar yang berhubungan dengan penyakit yang paling seringdikeluhkan sehari-hari dari masyarakat yaitu masalah nyeri kepala yang berjudul:Mekanisme terjadinya Nyeri Kepala Primer dan prospek pengobatannyaPara hadirin yang saya muliakan, Sebahagian besar orang pernah mengalami nyeri kepala(sefalgi) padasepanjang hidupnya, terbukti dari hasil penelitian population base di Singapore dariHo dkk7 didapati prevalensi life time nyeri kepala penduduk Singapore adalah pria80%, wanita 85% (p= 0.0002). Angka tersebut hampir mirip dengan hasil penelitianpendahuluan Sjahrir dkk7 di Medan terhadap mahasiswa Fakultas Kedokteran USUmendapati hasilpria 78% sedangkan wanitanya 88%. Dari basil pengamatan jenispenyakit dari pasien yang berobat jalan di praktek sore penulis selama tahun 2003,ternyata nyeri kepala menduduki proporsi tempat yang teratas, sekitar 42% darikeseluruhan pasien neurologi.35 Maka dari itu perlu dilakukan perhatian yang seriusdan secara kontinyu terhadap perkembangan kemajuan ilmu perihal nyeri kepala ini. Yang disebut sebagai Nyeri kepala primer adalah suatu nyeri kepala tanpadisertai adanya penyebab strukturalorganik. Berdasarkan klasifikasi InternasionalNyeri Kepala Edisi 2 dari IHS (International Headache Society) yang terbaru tahun2004, Nyeri Kepala Primer terdiri atas Migraine, Tension type Headache; ClusterHeadache and other trigeminal-autonomic cephalalgias dari Other PrimaryHeadaches.34 Banyak faktor yang berperan dalam mekanisme patofisiologi nyerikepala primer ini, akan tetapi pada dasarnya secara umum patofisiologinya hampirmirip satu sama lainnya dengan disertai adanya sedikit perbedaan spesifik yangmasing masing belum diketahui selengkapnya dengan benar. Dalam pidato ini dijelaskan mekanisme perkembangan terkini mengenai neuropatofisiologi danpengobatan nyeri kepala primer berdasarkan bukti bukti penelitian yang teruji. Lebih© 2004 Digitized by USU digital library 1
  2. 2. tabu mengenai hal mekanisme terjadinya suatu penyakit, maka lebih tabu pula kitamengenai prospek pengobatannya untuk masa mendatang.Patofisiologi Nyeri kepala. Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal dan neurontrigeminal sentral. Fenomena pengurangan nilai ambang dari kulit dan kutaneusallodynia didapat pada penderita yang mendapat serangan migren dan nyeri kepalakronik lain yang disangkakan sebagai refleksi pemberatan respons dari neurontrigeminalsentral.3 lnervasi sensoris pembuluh darah intrakranial sebahagian besar berasal dariganglion trigeminal dari didalam serabut sensoris tersebut mengandung neuropeptiddimana jumlah dan peranannya adalah yang paling besar adalah CGRP(CalcitoninGene Related Peptide), kemudian diikuti oleh SP(substance P), NKA(Neurokinin A),pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) nitricoxide (NO), molekulprostaglandin E2 (PGEJ2) bradikinin, serotonin(5-HT) dan adenosin triphosphat (ATP),mengaktivasi atau mensensitisasi nosiseptor2. Khusus untuk nyeri kepala klasterclan chronic parox-ysmal headache ada lagi pelepasan VIP(vasoactive intestinepeptide) yang berperan dalam timbulnya gejala nasal congestion dan rhinorrhea.10,14 Marker pain sensing nerves lain yang berperan dalam proses nyeri adalahopioid dynorphin, sensory neuron-specific sodium channel(Nav 1.8), purinergicreseptors(P2X3), isolectin B4 (IB4) , neuropeptide Y , galanin dan artemin reseptor (GFR-∝3 = GDNF Glial Cell Derived Neourotrophic Factor family receptor-∝3). 29Sistem ascending dan descending pain pathway yang berperan dalam transmisi danmodulasi nyeri terletak dibatang otak. Batang otak memainkan peranan yang palingpenting sebagai dalam pembawa impuls nosiseptif dan juga sebagai modulatorimpuls tersebut. Modulasi transmisi sensoris sebahagian besar berpusat di batangotak (misalnya periaquaductal grey matter, locus coeruleus, nukleus raphe magnusdan reticular formation), ia mengatur integrasi nyeri, emosi dan respons otonomikyang melibatkan konvergensi kerja dari korteks somatosensorik, hipotalamus,anterior cyngulate cortex, dan struktur sistem limbik lainnya. Dengan demikianbatang otak disebut juga sebagai generator dan modulator sefalgi.25 Stimuli elektrode, atau deposisi zat besi Fe yang berlebihan padaperiaquaduct grey(PAG) matter pada midbrain dapat mencetuskan timbulnya nyerikepala seperti migren (migraine like headache).Pada penelitian MRI(MagneticResonance Imaging) terhadap keterlibatan batang otak pada penderita migren,CDH(Chronic Daily Headache) dan sampel kontrol yang non sefalgi, didapat buktiadanya peninggian deposisi Fe di PAG pada penderita migren dan CDH dibandingkandengan kontrol.15 Patofisiologi CDH belumlah diketahui dengan jelas .Pada CDH justru yangpaling berperan adalah proses sensitisasi sentral. Keterlibatan aktivasi reseptorNMDA(N-metil-D-Aspartat), produksi NO dan supersensitivitas akan menaikkanproduksi neuropeptide sensoris yang bertahan lama. Kenaikan nitrit Likuorserebrospinal ternyata bersamaan dengan kenaikan kadar cGMP(cytoplasmicGuanosine Mono phosphat) di likuor. Kadar CGRP, SP maupun NKA juga tampakmeninggi pada likuor pasien CDH.26 Reseptor opioid di down regulated oleh penggunaan konsumsi opioidanalgetik yang cenderung menaik setiap harinya. Pada saat serangan akut migren,terjadi disregulasi dari sistem opoid endogen, akan tetapi dengan adanya analgesicoverusedmaka terjadi desensitisasi yang berperan dalam perubahan dari migrenmenjadi CDH.15 Adanya inflamasi steril pada nyeri kepala ditandai dengan pelepasan kaskadezat substansi dari perbagai sel. Makrofag melepaskan sitokin lL1 (Interleukin .1), lL6dan TNF∝ (Tumor Necrotizing Factor ∝) dan NGF (Nerve Growth Factor). Mast cell© 2004 Digitized by USU digital library 2
  3. 3. melepas/mengasingkan metabolit histamin, serotonin, prostaglandin dan arachidonicacid dengan kemampuan melakukan sensitisasi terminal sel saraf. Pada saat prosesinflamasi, terjadi proses upregulasi beberapa reseptor (VR1, sensory specificsodium/SNS, dan SNS-2)dan peptides(CGRP, SP).14.24Patofisiologi MigrenCutaneous allodynia(CA) adalah nafsu nyeri yang ditimibulkan oleh stimulus nonnoxious terhadap kulit normal 14.27 Saatserangan/migren 79% pasien menunjukkancutaneus allodynia(CA) di daerah kepala ipsilateral dan kemudian dapat menyebarkedaerah kontralateral dan kedua lengan.27 Allodynia biasanya terbatas pada daerah ipsilateral kepala, yang menandakansensitivitas yang meninggi dari neuron trigeminal sentral(second-order) yangmenerima input secara konvergen. Jika allodynia lebih menyebar lagi, ini disebabkankarena adanya kenaikan sementara daripada sensitivitas third order neuron yangmenerima pemusatan input dari kulit pada sisi yang berbeda, seperti sama baiknyadengan dari duramater maupun kulit yang sebelumnya.14 Ada 3 hipotesa dalam hal patofisiologi migren yaitu:27Pada migren yang tidak disertai CA, berarti sensitisasi neuron ganglion trigeminalsensoris yang meng inervasi duramaterPada migren yang menunjukkan adanya CA hanya pada daerah referred pain, berartiterjadi sensitisasi perifer dari reseptor meninggal(first order) dan sensitisasi sentraldari neuron komu dorsalis medula spinalis(second order) dengan daerahreseptifperiorbital.Pada migren yang disertai CA yang meluas keluar dari area referred pain, terdiri ataspenumpukan dan pertambahan sensitisasi neuron talamik(third order) yang meliputidaerah reseptif seluruh tubuh. Pada penderita migren, disamping terdapat nyeri intrakranial juga disertaipeninggian sensitivitas kulit. Sehingga patofisiologi migren diduga bukan hanyaadanya iritasi pain fiber perifer yang terdapat di pembuluh darah intrakranial, akantetapi juga terjadi kenaikan sensitisasi set safar sentral terutama pada sistemtrigeminal, yang memproses informasi yang berasal dari struktur intrakranial dankulit27 Pada beberapa penelitian terhadap penderita migren dengan aura, pada saatpaling awal serangan migren diketemukan adanya penurunan cerebral bloodflow(CBF) yang dimulai pada daerah oksipital dan meluas pelan2 ke depan sebagaiseperti suatu gelombang ("spreading oligemia; dan dapat menyeberang korteksdengan kecepatan 2-3 mm per menit. hal ini berlangsung beberapa jam dankemudian barulah diikuti proses hiperemia. Pembuluh darah vasodilatasi, blood flowberkurang, kemudian terjadi reaktif hiperglikemia dan oligemia pada daerahoksipital, kejadian depolarisasi set saraf menghasilkan gejala scintillating aura,kemudian aktifitas set safar menurun menimbulkan gejala skotoma. Peristiwakejadian tersebut disebut suatu cortical spreading depression (CDS). CDSmenyebabkan hiperemia yang berlama didalam duramater, edema neurogenikdidalam meningens dan aktivasi neuronal didalam TNC (trigeminal nucleus caudalis)ipsilateral. Timbulnya CSD dan aura migren tersebut mempunyai kontribusi padaaktivasi trigeminal, yang akan mencetuskan timbulnya nyeri kepala 9.16 Padaserangan migren, akan terjadi fenomena pain pathway pada sistemtrigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasi reseptor NMDA, yang kemudian diikutipeninggian Ca sebagai penghantar yang menaikkan aktivasi proteinkinase sepertimisalnya 5-HT, bradykinine, prostaglandin, dan juga mengaktivasi enzym NOS.Proses tersebutlah sebagai penyebab adanya penyebaran nyeri, allodynia danhiperalgesia pada penderita migren.27© 2004 Digitized by USU digital library 3
  4. 4. Fase sentral sensitisasi padamigren, induksi nyeri ditimbulkan oleh komponeninflamasi yang dilepas dari dura, seperti oleh ion potasium, protons, histamin,5HT(serotonin), bradikin, prostaglandin Edi pembuluh darah serebral, dan serabutsafar yang dapat menimbulkan nyeri kepala. Pengalih komponen inflamasi tersebutterhadap reseptor C fiber di meningens dapat dihambat dengan obat2an NSAIDs(nonsteroid anti inflammation drugs) dan 5-HT 1B/1D agonist, yang memblokade reseptorvanilloid dan reseptor acid-sensittive ion channel yang juga berperan melepaskanunsur protein inflamator)27 Fase berikutnya dari sensitisasi sentral dimediasi oleh aktivasi reseptorpresinap NMDA purinergic yang mengikat adenosine triphosphat(reseptor P2X3) danreseptor 5-HT IB/ID pada terminal sentral dari nosiseptor C tiber. Nosiseptor C-fibermemperbanyak pelepasan transmitter. Jadi obat2an yang mengurangi pelepasantransmitter seperti mu-opiate, adenosine dan 5-HT IB/ID reseptor agonist, dapatmengurangi induksi daripada sensitisasi sentral. Proses sensitisasi di reseptor meningeal perivaskuler mengakibatkanhipersensitivitas intrakranial dengan manifestasi sebagai perasaan nyeri yangditimbulkan oleh berbatuk, rasa mengikat dikepala, atau pada saat menolehkankepala. Sedangkan sensitivitas pada sentral neuron trigeminal menerangkan prosestimbulnya nyeri tekan pada daerah ektrakranial dan cutaneus allodynia. Sehinggaada pendapat bahwa adanya cutaneus allodynia (CA) dapat sebagai marker dariadanya sentral sensitisasi pada migren. Pada pemberian sumaptriptan maka aktivitas batang otak akan stabil danmenyebabkan gejala migrenpun akan menghilang sesuai dengan penguranganaktivasi di cingulate, auditory dan visual association cortical. Hal itu menunjukkanbahwa patogenesis migren sehubungan dengan adanya aktivitas yang imbalanceantara brain stem nuclei regulating antinoception dengan vascular control. Jugadiduga bahwa adanya aktivasi batang otak yang menetap itu berkaitan dengandurasi serangan migren dan adanya serangan ulang migren sesudah efek obatsumatriptan terse but menghilang.15 Kruit MC34 dalam laporan penelitiannya yang dimuat pada The Journal ofAmerican Medical Association Januari 2004 vot 291 mengenai gambaran MRI yangsupersensitif pada 161 pasien migren dibandingkan dengan 141 orang tanpa migren.Temuan ini telah mengubah pandangan terhadap migren yang selama ini dianggapsebagai suatu episodic disorder dengan gejala transient menjadi suatu chronicprogressive disorder yang mengakibatkan perubahan permanen dari parenkhim otak.Pada subyek kontrol tanpa migren didapati 38% adanya tiny brain lesion. Penelitimendapatkan adanya lesi diotak yang lebih banyak dan lebih luas pada pasienwanita migren 2 kali banyak dibandingkan dengan laki2 secara signifikan. Pasienyang lebih sering mendapat serangan migren dan juga disertai aura lebih banyakmenunjukkan lesi infark dibandingkan tanpa aura.Patofisiologi Tension Type Headache. Pada penderita Tension type headache didapati gejala yang menonjol yaitunyeri tekan yang bertambah pada palpasi jaringan miofascial perikranial. Impulsnosiseptif dari otot perikranial yang menjalar kekepala mengakibatkan timbulnyanyeri kepala dan nyeri yang bertambah pada daerah otot maupun tendon tempatinsersinya28. TTH adalah kondisi stress mental, non-physiological motor stress, danmiofasial lokal yang melepaskan zat iritatif ataupun kombinasi dari ke tiganya yangmenstimuli perifer kemudian berlanjut mengaktivasi struktur persepsi supraspinalpain, kemudian berlanjut lagi ke sentral modulasi yang masing2 individu mempunyaisifat self limiting yang berbeda bedaa dalam hal intensitas nyeri kepalanya.138© 2004 Digitized by USU digital library 4
  5. 5. Pengukuran tekanan palpasi terhadap otot perikranial dilakukan dengan alatpalporneter (yang diketernukan oleh Atkins, 1992) sehingga dapat mendapatkanskor nyeritekan terhadap otot tersebut. Langemark & Olesen tahun 1987 (yang dikutip oleh Bendtsen28) telahmenernukan metode palpasi manual untuk penelitian nyeri kepala dengan carapalpasi secara cepat bilateral dengan cara memutar jari ke2 dan ke 3 ke otot yangdiperiksa, nyeri tekan yang terinduksi dinilai dengan skor Total Tenderness Scoringsystem. Yaitu suatu sistem skor dengan 4 point penilaian kombinasi antara reaksibehaviour dengan reaksi verbal dari penderita:28 Pada penelitian Bendtsen tabun 1996 terhadap penderita chronic tension typeheadache (yang dikutip oleh Bendtsew8) teryata otot yang mempunyai nilai Localtenderness score tertinggi adalah otot Trapezeus, insersi otot leher dan ototsternocleidomastoid. 28 Nyeri tekan otot perikranial secara signifikan berkorelasidengan intensitas maupun frekwensi serangan tension type headache kronik. Belumdiketahui secara jelas apakah nyeri tekan otot tersebut mendahului atau sebabakibat daripada nyeri kepala, atau nyeri kepala yang timbul dahulu baru timbul nyeritekan otot. Pada migren dapat juga terjadi nyeri tekan otot, akan tetapi tidak selaluberkorelasi dengan intensitas maupun frekwensi serangan migren. Nyeri miofascial adalah suatu nyeri pada otot bergaris termasuk juga strukturfascia dan tendonnya.35 Dalam keadaan normal nyeri miofascial di mediasi olehserabut kecil bermyelin (Aoc) dan serabut tak bermyelin (C), sedangkan serabuttebal yang bermyelin (A∝ dan AB) dalam keadaan normal mengantarkan sensasiyang ringan/ tidak merusak (inocuous). Pada rangsang noxious dan inocuous event,seperti misalnya proses iskemik, stimuli mekanik, maka mediator kimiawiterangsang dan timbul proses sensitisasi serabut Aa dan serabut C yang berperanmenambah rasa nyeri tekan pada tension type headache. Pada zaman dekade sebelum ini dianggap bahwa kontraksi dari otot kepaladan leher yang dapat menimbulkan iskemik otot sangatlah berperan penting dalamtension type headache sehingga pada masa itu sering juga disebut musclecontraction headache. Akan tetapi pada akhir2 ini pada beberapa penelitian2 yangmenggunakan EMG( elektromiografi) pada penderita tension type headache ternyatahanya menunjukkan sedikit sekali terjadi aktifitas otot, yang tidak mengakibatkaniskemik otot,jika meskipun terjadi kenaikan aktifitas otot maka akan terjadi pulaadaptasi protektif terhadap nyeri. Peninggian aktifitas otot itupun bisa juga terjaditanpa adanya nyeri kepala. Nyeri myofascial dapat di dideteksi dengan EMG jarum pada miofascial triggerpoint yang berukuran kecil beberapa milimeter saja (tidak terdapat pada semuaotot)28 Mediator kimiawi substansi endogen seperti serotonin( dilepas dari platelet),bradikinin( dilepas dari belahan precursor plasma molekul kallin) dan Kalium (yangdilepas dari sel otot), SP dan CGRP dari aferens otot berperan sebagai stimulansensitisasi terhadap nosiseptor otot skelet. Jadi dianggap yang lebih sahih pada saatini adalah peran miofascial terhadap timbulnya tension type headache. Untuk jenis TTH episodik biasanya terjadi sensitisasi perifer terhadapnosiseptor, sedang yang jenis kronik berlaku sensitisasi sentral. Proses kontraksiotot sefalik secara involunter, berkurangnya supraspinal descending pain inhibitoryactivity, dan hipersensitivitas supraspinal terhadap stimuli nosiseptif amat berperanterhadap timbulnya nyeri pada Tension type Headache. Semua nilai ambangpressurepain detection, thermal & electrical detection stimuli akan menurun di sefalikmaupun ekstrasefalik28 Stress dan depresi pada umumnya berperan sebagai faktor pencetus(87%),exacerbasi maupun mempertahankan lamanya nyeri kepala.33 Prevalensi life timedepresi pada penduduk adalah sekitar 17%. Pada penderita depresi dijumpai adanyadefisit kadar serotonin dan noradrenalin di otaknya.© 2004 Digitized by USU digital library 5
  6. 6. Pada suatu penelitian dengan PET Scan, ternyata membuktikan bahwakecepatan biosintesa serotonin pada pria jauh lebih cepat 52% dibandingkan denganwanita. Dengan bukti tersebut di asumsikan bahwa memang terbukti bahwa angkakejadian depresi pada wanita lebih tinggi 2- 3 kali dari pria.32.36CGRP CGRP immunoreactive fibres bermula dari ganglion trigeminal yangmenginervasi pembuluh darah serebral bagian kranial. Terletak di serabut safarperivaskuler yang mensupply sebahagian arteri serebral besar (seperti misalnyaarteri ternporalis superfisial) dan pial arteriole dipermukaan korteks. CGRP didapati dalam jumlah yang terbanyak (40% dari sel body semua selneuron) bersamaan dengan SP(18%), dan neurotransmitter lain NOS(15%), danPACAP(20%) di serabut sensoris trigeminal perivaskuler. 2,10 Fungsi CGRP di neuron sensoris belumlah jelas sekali, diduga berfungsisebagai vasodilator atau " anti-vasokonstriktor".11 Stimuli pada serabut safarsensoris tersebut mengakibatkan pelepasan CGRP sehingga menyebabkanvasodiiatasi serebral terutama arteri serebri media. CGRP juga berperan sebagaimediator dalam proses inflamasi neurogenik dan CGRP juga berpengaruhmenurunkan tekanan darah .Pada saat serangan migren datang ternyata CGRPmeninggi dalam darah didaerah vena jugularis ekstema (cephalic release) yangkemudian mengalir ke daerah jaringan ekstrakranial seperti pada duramater danganglion Gasseri, sedangkan didaerah ekstrakranial lain tidak meninggi .2 CGRP bukan hanya dapat berperan sebagai penyebab timbulnya proses nyerikepala seketika, akan tetapi berperan menginduksi timbulnya migren. CGRP akanmeninggi pada penderita migren maupun nyeri kepala klaster 10,12 Sehingga peptideCGRP ini menjadi suatu marker bagi penderita migren.Sedangkan VIP menjadi suatumarker bagi aktifitas parasematik . Pada saat serangan migren kadar SP tidakmeninggi, sehingga diduga bahwa SP tidak ikut berperan dalam bagian prosesnosisepsi vaskular.NOS & PACAP peranan NO pada sistem sensoris belum jelas benar, kan tetapi diduga kuatbahwa NO berpatisipasi dalam patogengenisis timbulnya sefalgi primer.10,13No juga berperan sebagai mediator pelepasan CGRP untuk menginduksi nyeriKepala. NO mempunyai sifat otoinduksi dimana akan terjadi produksi NO yangberlama. Trannmitter2 tersebut dilepas pada ruang perivaskuler dan kemudianmengalir difus kedarah vena.2 OS (Nitric Oxyde Synthesa)serabut saraf perivascular terutama disirkulasiseberal pembuluh darah besar dan didaerah sphenopalatina dan gangliaoticucum.10,12 Adanya NOS Immunureactivy didalam sel bodi saraf trigeminal menunjukanbahwa NO berperan dalam induksi timbulnya migren, TTH dan nyeri kepalaklaster.10,13 NO dilepas dari endotel atau dari saraf perivaskuler, dan mengaktifkansistem guanylate cyclase pada sel otot polos. Kejadian ini mengakibatkan penurunankadar Ca++intraseluler, vasodilatasi dan ini akan mengaktivasi struktur pain sensitifdisekitar pembuluh darah kranial10Diduga pada tension type headache aktivasi terhadap brain stem interneuron lebihsedikit sedikit dibandingkan dengan migren 3. Keadaan tersebut diatas menyokongteori bahwa nyeri kepala disebabkan aktivitasi batang otak. Keberadaan PACAP bersamaan dengan SP dan CGRP diserabut saraf danganglia. Ia terdapat di dorsal horn medula spinalis, dan di sel bodi ganglia spinalspinal dan ganglia trimegeminal, diganglia dan parasimpatik, homolog dengan© 2004 Digitized by USU digital library 6
  7. 7. VIP.PACAP berperan penting sebagai neuromodulator di sistem sensorik danotonomik. PACAP membuat dilatasi dan kenaikan ceberal blood flow10SP & NEUROKININ Substance (SP) adalah suatu neuropeptide pain transmitter yang berfungsisebagai nosisepsi modulator, inflamsi neurogenik dan menjadi suatu bagian integralCNS pathway dari stress psikologis4.Juga Substance P berfungsi sebagai vasodilatoryang potensial10. Jika timbul suatu stress maka Subtance P akan dilepas sebagairespon terhadap stress atau depresi tersebut. Substance P adalah termasuk salah satu jenis famili neurokinin. HANya jenisreseptor Neurokinin 1 (NK1) yang mempunyai afinitas kuat dengan substance P.SUbstance P juga berperan sebagai transmitter nosiseptif primer di serabut sarafaferen sensoris (C Fibers). pada beberapa penelitian diduga bahwa SP terlibat dalamekstrapasasi plasma dari post – capitallary venules di duramater pada saat serangannyeri kepla primer10. SP-Immunoreactive nerve fibers berasal dari ganglion trigeminal, dijumpaibanyak berlebihan di pembuluh darah anterior daripada Sirkulus Willisiii, terutamaarteri serebri anterior dan juga disebahagian vena serebral. Serabut sarafperivakular tersebut jug berada di ganglia radiks dorsalis servekalis superior10 SP dan NK1 banyak konsentrasinya kornu dorsalis medula spinalis akan tetapiterdapat juga beberapa tempat SSP ( Sistem Saraf Pusat)yaitu di sistem limbik,termasuk di hipotalamus, amygdala yang mengurus behaviour emosional. SubstanceP mengatur regulasi transmisi sinaptik di Kornu dorsalis dan seterusnya memprosesinformasi noxious sensory cutaneous ke otak,terintegrasi dalam semua proses nyeri,stress, ansietas, muntah2, tonus kardiovaskuler, stimulasi sekresi saliva, kontraksiotot polos, dan vasodilatasi.4Serotonin dan nor-epinefrin Serotonin(5-HT) dan nor-epinefrin(NE) adalah neurotransmitter yangberperan dalam proses nyeri maupun depresi, yang mengurus mood dan depresiterletak di korteks prefrontal dan sistem limbik, sedangkan yang menguruspainmodulating circuit terletak di amygdala, periaquaductal gray(PAG), dorsolateralpontine tegmentum(DLPT), dan rostroventral medulla(RVM). Modulasi efek serotonindi otak menunjukkan efek impulsif, modulasi sexual behaviour; appetite dan agresi.Sedang NE sistem menunjukkan modulasi waspada, sosialisasi, energi, dan motivasi.Kalau keduanya bersamaan maka ia akan memodulasi ansietas, iritabilitas, nyeri,mood, emosi dan fungsi kognitif. Pada penderita depresi dijumpai adanya defisitkadar serotonin dan norad renalin di otaknya20.22.23 Platelet mempunyai kemiripan fungsi, bentuk, biokimiawi maupunfarmakologikal dengan serotonergic nerve ending. Platelet sendiri tidak mensintesa5HT, akan tetapi hanya tempat menumpuknya 5HT yang berasal dari sirkulasi diplasma dan terutama yang berasal dati enterochromaffin tissue daripadatraktusgastrointestinal 28 Serotonin platelet (Platelet 5HT) disimpan dalam bentuk granul padat yangakan berubah secara lambat sekali jikalau sifat farmakologikalnya tidak aktif.Sebaliknya pada plasma 5HT ekstraselular sangat cepat berubah danfarmakologikalnya aktif. Kadar 5HT di platelet dan plasma mengekspresikankandungan 5HT di serotonergic nerve ending dan sinaps. Banyak laporan penelitianmengenai metabolisme dan kadar 5HT pada TTH, yang mendapatkan hasil yangberbeda beda secara tidak konsisten. Akan tetapi pada dasarnya disimpulkan bahwapasien dengan Episodik TTH menunjukkan platelet 5 HT uptake akan berkurang, danterdapat peninggian kadar platelet 5HT dan plasma 5HT. Sedangkan pada TTH kronikdidapati kadar platelet 5HT ataupun plasma 5HT adalah normal atau menurun28© 2004 Digitized by USU digital library 7
  8. 8. 5HT adalah suatu neurotransmitter penting yang berperan dalam modulasinyeri secara kompleks. Yaitu sebagai antinociceptive pathway ascending maupundescending dari brain stem ke spinal cord. Efek antinoseptif dari 5 HT dimediasi olehbeberapa macam subtipe reseptor 5 HT J, 5-HT 2, 5-HT 3 yang diikuti oleh denganpeninggian sensitifitas nyeri pada penderita TTH kronik.23 Serotonin reseptor jugaberperanan penting pada sistem u"igeminovaskuler. Begitu kompleksnya peran 5 HT,seperti misalnya jika terjadi aktifivasi reseptor 5HT1A mempunyai efek aksi fasilitasidan inhibisi proses nosiseptif spinal. Reseptor2 5HT tersebar di meningens, beberapalapis korteks, struktur otak bagian dalam, dan paling banyak di inti2 di batang otak. Neurotransmitter maupun neurokimiawi lain yang berperanan pada prosesnyeri kepala maupun migren adalahjenis katekolamin seperti misalnya noradrenalin/norepinefrin & dopamin yang terutama banyak dijumpai di locus ceruleous. Yangberperanan sebagai media proses vasokonstriksi maupun vasodilatasi dan pelepasanasam lemak bebas yang berguna sebagai signal kepada platelet untuk melepaskanserotonin. Norepinefrine dan serotonin berperan sangat penting dalam fungsi endogenpain-supressing descending projection. Stress yang kronik memproduksi peninggianaktivitas tyrosine hydroxylase, yaitu suatu enzym yang terlibat dalam biosintesa NEdi LC. Pada suatu penelitian terhadap pasien depresi ternyata didapati pengurangankadar NE dan metabolitnya, dan homovanilic acid(metabolit dari dopamin) di darahvenoarteriai.Komponen Dorsal Raphe Nucleus (DRN) didalam PAG mengirimpancaran serotonergik ke korteks serebri dan pembuluh darah, yang dapatmelancarkan neuron excitability dan vasomotor kontrol. Aktivitas metabolik yangabnormal dari PAG dapat menyebabkan area ini menjadi lebih peka dan mudah rusakterhadap modulasi reseptor sesudah penggunaan obat2an abortif maupunanalgetikum yang terlampau sering .15 Stimulasi dari perbagai reseptor analgesik di batang otak mempunyai efekterhadap 5 HT dan mempunyai efek yang unik bagi penderita migren. Penggunaananalgesik seperti acetaminophen, memacu pelepasan 5HT dari raphe spinal pathwayyang melakukan upregulation dari 5HT2A receptor. 5HT2A reseptor sebagai mediatorbagi neuronal excitability dan memperkuat transmisi nosiseptif. Lebih banyak 5HT 2Areseptor maka otak lebih excitable, , dan jatuh dalam keadaan hiperalgesi, nilaiambang nyeri kepala turun, dan frekwensi maupun derajad keparahan nyeri kepalaakan bertambah.15Pengobatan farmakologik untuk nyeri kepala primer. Prospek obat2 baru • Serotonin agonist, opioids, baclofen(GABAB agonist) dan clonidine menginhibisi pelepasan antidromic SP dengan cara mengaktivasi presinaps.14 • NMDA reseptor memainkan peran dalam fenomena wind-up dan f sensitisasi sentral. Pemberian ketamine secara sistemik dapat mengurangi allodynia dan hyperalgesia.14 Ketamine adalah suatu NMDA antagonis dapat dipakai untuk memodulasi nyeri kronik.11 Akan tetapi berdasarkan penelitian akhir ternyata golongan NMDA bloker seperti Ketamine, dextrophan, dan memantine tidak bermanfaat terhadap migren, sehingga tidak direkomendasikan sebagai obat r migren 27 • Artemin adalah salah satu jenis family dari Glial cell-Derived Neurotrophic Factor(GDNF) mempunyai efek antihyperalgesik dan antiallodynic effect dengan cara menormalisasi pelepasan CGRP, SP dan P2X3 receptors, neuropeptide Y. Reseptor yang selektif terhadap artemin belum dapat secara© 2004 Digitized by USU digital library 8
  9. 9. pasti diidentifikasi. Artemin diProduksi ljuga disepanjang pembuluh darah yang melayani akson simpatis29 • Obat2an non selective serotonin reuptake inhibitor(NSSRi) seperti : amitriptilin secara signifikan dapat sebagai profilaksis thd nyeri TTH kronik, mengurangi intensitas, durasi dan frekwensi sekitar 30% . sedangkan obat antidepresan lain seperti highly selective SHT reuptake inhibitor(citalopram) hanya mengurangi 12% saja secara tidak signifikan.28 • Antidepresan juga mempunyai efek analgetik secara langsung dengan menghambat serotonin reuptake, ternyata amitriptilin mempunyai efek analgetik lebih besar dibandingkan obat2an SSRIs dan noradrenaline reuptake inhibitors. Diduga efek analgetiknya terutama dari ,efeknya sebagai NMDA reseptor antagonis.28Amitriptilin juga mempunyai fungsi potensiasi terhadap efek opioid endogen. Dibuktikan bahwa kadar Met-enkephalin di likuor serebrospinal penderita TTH kronik meninggi, akan tetapi kadar βendorphin normal. • COX-2 Inhibitor juga berperan di mekanisme nosiseptif sentral. COX 2 Inhibitor dapat mengurangi proses neuronal spreading depression dan nociceptive excitoxicity yang di mediasi oleh NMDA.5 Selektif COX-2 inhibitor yang dapat menembus otak juga mempunyai efek terapeutik yang baik.14 COX-2 inhibitor mempunyai potensi analgetik inti inflamasi yang sama dengan indometasin dan mempunyai tolerabilitas yang lebih baik 5 • Capsaicin sistemik berperan sebagai neurotoksin sensoris yang menurunkan kadar SF-immunoreactive nerve fibers.dan NKA immunoreactive nerve fibers di cerebral vasculature. Seperti diketahui bahwa letak SP bersama sama dengan NKA di cerebrovascular nerve fibers dan di sel bodies dalam ganglion trigeminal.10 Capsaicin secara akut atau kronik dapat menurunkan neurotransmitter SP di sensory fibers, terutama pemberian secara topikal.14 Capsaicin olesan mengaktivasi gerbang reseptor vanilloid(VR-I) sehingga kation dapat melewati sel11 • Nitric Oxide Synthase(NOS) inhibitor (L-NAME) telah terbukti efektif untuk pengobatan migren akut dan TTH kronik?2,12,13 • Pada akhir2 ini sudah mulai dibuat percobaan suatu CGRP bloker untuk pengobatan migren.1 • Sudah dimulai penelitian mengenai penggunaan Substance P antagonist, NK 1 antagonis untuk pengobatan untuk menginhibisi inflamasi neurogenik, nyeri dan depresi maupun anxiety.4 • Obat2an 5HT IBID reseptor agonist seperti sumatriptan dapat menurunkan kadar CGRP. Jika stimulasi daripada 5-HT IB,ID oleh goltriptan maka dapat menghilangkan serangan akut migren • Antikonvulsan seperti Carbamazepin, phenytoin, lidocaine (dan analog oralnya : mexiletine) memblokade sodium channel secara tidak spesifik dan mengurangi excitabilitas neuron di C nosiseptor yang telah mengalami sensitisasi. Lamotrigine menstabilkan salah subtype dari sodium channel, karena itu dapat menghambat mengurangi pelepasan glutamat.14© 2004 Digitized by USU digital library 9
  10. 10. Gabapentin yang mempunyai struktur analog dengan GABA (meskipun reseptornya maupun fungsi biokimiawinya belum diketahui dengan jelas) ternyata mempunyai efek untuk pelepasan GABA ataupun sintesa GABA. Sehingga gabapentin dapat digunakan untuk pengobatan postherpetik neuralgia, neuropatik pain syndroma lainnya dan migren.14 Valproic acid suatu GABA agonist menaikkan efektifitas GABA dengan cara menginhibisi katabolisme GABA dan menghambat ekstravasasi plasma diduramater. Valproate sekarang ini dipakai untuk profilaksis migren dan nyeri neuropatik di USA.14.24 Butalbital (barbiturate yang beraksi dengan cara potensiasi pada GABA reseptor) juga digunakan untuk pengobatan migren.14 Topiramate telah diteliti keberhasilannya untuk pengobatan CDH yang terdiri atas kronik migren dan analgesic overused, didapati dapat mengurangi frekwensi nyeri kepala pasien(p<0.0007)31 • Mepyramine adalah suatu H1 antagonis yang dapat meblokade proses histamine induced headache, sedangkan untuk NTG(nitriglycerine) induced headache dapat diblokade dengan steroid yang dapat menginhibisi iNOS(inducable Nitric Oxide Synthase) sehingga dapat menurunkan produksi NO inducable,12Pengobatan migren. US Headache Consortium (dikutip dari American Academy of Neurology 2000)merekomendasikan beberapa macam obat untuk terapi migren akut berdasarkandata evidens penelitian paling tidak/sedikitnya ada 2 double blind, placebo controlledstudies, plus a positive clinical impression of effect sebagai berikut 27 : 1. Acetaminophen plus aspirin and caffeine 2. oral aspirin 3. oral ibuprofen 4. oral naproxen sodium 5. intranasal butorphanol 6. dihydroergotamine SC, IM, IV 7. dihydroergotamine and antiemetic IV 8. intranasal dihydroergotamine 9. prochlorperazine 10. oral rizatriptan 11. oral naratriptan 12. sumatriptan SC, intrasanal, oral 13. oral zolmitriptan Di USA saat ini obat triptan yang beredar dan telah di approved olehFDA(Food and Drug Administration) ialah sumatriptan, zolmitripta natatriptan,rizatriptan, almotriptan, frovatriptan, eletriptan. Triptan adalah selektif 5 HT agonist,yaitu pada 5HT1B reseptor di arteri intrakranial dan pada 5HT1D reseptor di trigeminalnerve terminal arteri2. Triptan2 tsb dapat menghambat proses sentral sensitisasidan memblokade perkembangan CA.27Obat2an yang sering dipakai & mekanismenya : 21 1. Acetaminophen: inhibisi sintesa prostaglandin di CNS, inhibisi aktifitas nosiseptif via reseptor 5HT 2. Aspirin: inhibisi sintesa prostaglandin dan leukotriene 3. NSAIDs : inhibisi sintesa cyclooxygenase, prostaglandin, lipoxygenase & leukotriene, prostaglandin receptor antagonism© 2004 Digitized by USU digital library 10
  11. 11. 4. Caffeine: Stimulasi reseptor adenosine, enhanced analgesia, memperbesar potensi absorbsi gastrointestinal 5. Ergots(ergotarnine tartrate, dihydroergotamine) : suatu selektif arterial konstriktor yang kuat dan mempunyai daya ikat kuat melalui otot dinding arteri. 6. Opioids: stimulasi reseptor opioid endogen 7. Triptans : berikatan dengan reseptor 5HT1B, 5HT1D, 5HT1F, menginhibisi neuronal dengan cara blokade aferen sensoris pada n.trigeminal, memblokade pelepasan vasoactive peptide dan juga proses inflamasi neurovaskuler di dura maupun meningens. Juga mempunyai efek vasokonstruksi dari pembuluh darah serebral dan dural yang mengakibatkan pengaruhnya terhadap cerebral blood flow. 8. steroids: anti inflamasi terhadap neurogenik inflamasi steril, mengurangi edema vasogenik, inhibisi terhadap dorsal raphe nuclei. 9. Betabloker : Inhibisi pelepasan NE dengan cara blokade pre junctional beta receptors, memperlambat reduksi dari aktivitas tyropsine hydroxylase dalam hal sintesa NE, efek agonis pada 5HT1 reseptor, efek antagonis pada 5HT2 10. Ca Channel antagonis : mempengaruhi Ca influx dalam mencegah vasokonstruksi dan pelepasan SP 11. Cyproheptadine: Potent 5HT1 & 5HT2 antagonist 12. Pizotifen : 5HT2 antagonist 13. SSRI antidepresan: Selective serotonin reuptake inhibitorPengobatan non farmakologik untuk nyeri kepala primer.Pengobatan Alternatif Zanchin G,dkk8meneliti penggunaan self-manipulasi penanggulangan nyerikepala primer pada sekitar 400 penderita di dua kota Padua dan Parma HeadacheCentres, Italy. Ternyata 65% (258 orang) menggunakan beberapa 21 jenis selfmanipulasi terhadap beberapa letak di kepalanya untuk mengatasi nyeri kepalanyatersebut. Yaitu 30% melakukan kompresi/penekanan, 27% kompres dingin, 25%massage/pijit, 8% kompres panas terhadap daerah kepalanya yang dirasa sakit. Dariself manipulasi tersebut ternyata hanya dapat mengurangi nyerinya secara temporersekitar 8% saja. Kelihatan disini bahwa manipulasi kompresi/penekanan lebihbermanfaat dibandingkan dengan manipulasi lainnya. Kompresi/penekanandilakukan dengan tangan, jari atau benda yang padat ataupun dengan diikat dengansaputangan. Kompres dingin dengan cara handuk dingin atau dengan ice bag.Massage/pijit dengan self massage, pijit sendiri atau di pijit oleh orang lain. Komprespanas dengan cara, handuk panas, hair dryer atau dengan hot shower. Djali D & Sjahrir H18 telah melakukan penelitian pada penderita nyerikepala(285 orang) di poliklinik sefalgi FK.USU/RS HAM Medan, didapati usahapenanggulangan nyeri kepala paling banyak dengan membeli obat bebas analgetik(20.4%) , ke dukun (17.9%), tidur (11.6%). Pada penelitian von Peter dkk6 menunjukkan bahwa sekitar 86% daripenderita nyeri kepala yang datang berobat ke klinik nyeri kepala New YorkPresbyterian Hospital, USA sering menggunakan pengobatan alternatif sepertimassage(42%), exercise (3 0%), acupuncture (19%),biofeedback(15%),chiropractic(15%), herbs(15%), vitamin/nutritional supplements (14%) lain seperti yogyhomeopathy dan aromatherapy. Ternyata penggunaan pengobatan alternatif jenisacupunture/acupressure, exercise, chiropractic manipulation, relaxation therapy,ma.ssage, biofeedback dan herbs dapat menolong sekitar 60% dari penderita.6© 2004 Digitized by USU digital library 11
  12. 12. Botulinum toxin A.(BTX A) Terapi nyeri kepala dengan botulinum toxin A adalaq relatif baru.Bagaimanamekanisme BTX A dapat mengurangi nyeri kepala yang tepat belum lab diketahui.Diduga BTX A mempunyai target menurunkan CGRP maupun SP, dan sebagai musclerelaxant.30Evers S dkk19telah melakukan review meta analisis berdasarkan evidence basedmedicine criteria terhadap beberapa penelitian mengenai penggunaan botulinumtoxin A terhadap beberapa jenis-jenis kepala primer. Untuk 13 penelitian padatension type headache hanya ada 2 penelitian yang memenuhi syarat evidence Idengan hasil yang negatif, untuk 4 penelitian pada migren didapati 1 yang positifdan 1 yang negatif yang memenuhi syarat evidence 1 ( well design, randomised,controlled study and sufficient number of patients). untuk untuk evidence II (welldesigned, randomized,controlled study but insufficient samples) hanya 1 yangpositif, sedang yang evidence III( well designed,descriptive study) ada 3 studi yangpositif. Sedangjenis cervicogenic headache, cluster headache, chronic paroxismalhemicrania hanya dilaporkan positif pada laporan kasus saja( evidence N). Pada penelitian Ondo dkk30 pada 60 pasien nyeri kepala kronik yang diambilsecara random, double blind; placebo controlled, parallel study terhadap chronictension headache dan chronic migraine. Pada pasien tersebut dilakukan penyuntikanBTX A dan diikuti selama tiap 12 minggu, ternyata menunjukkan hasil perbaikannyeri kepala sesudah pengobatan dalam 8-12 minggu (p<0.05). Akan tetapi dalamtulisan tersebut, penelitijuga mengutip beberapa penelitian sebelumnya yangmenunjukkan bahwa penyuntikan dengan memakai air garam salin, ataupun hanyamenyuntikkan jarum suntik kosong ternyata juga menunjukan hasil perbaikan nyerikepala pada pasien tension type headache.30Penutup Seperti yang telah diterangkan diatas, begitu kompleks mekanismebagaimana terjadinya nyeri kepala primer yang melibatkan perubahan neurokimiawidikepala, perubahan dinding pembuluh darah otak, aktivasi serabut safar trigeminaldan batang otak dll nya, yang dapat ditimbulkan oleh pelbagai faktor pencentusseperti stres, depresi, makanan tertentu, cuaca dll nya. Dan ternyata pengobatannyeri kepala tidak dapat ditanggulangi dengan satu macam cara dan satu macamobat saja. Perlu penangangan yang komprehensif mulai dari berbagai macam carafarmakologis maupun yang non farmakologis, termasuk pengobatan altematif. Demikianlah sekilas mengenai perkembangan terkini mekanisme danpengobatan dari nyeri kepala, dengan adanya tulisan seperti diatas maka diharapkansemoga ada manfaatnya bagi upaya penyembuhan dan mengurangi penderitaan bagipenderita nyeri kepala pada khususnya,juga dapat mencegah timbulnya angkakesakitan serangan nyeri kepala sehingga dapat meningkatkan kapasitas sumberdaya manusia pada masyarakat Indonesia pada khususnya.Hadirin yang saya muliakan, Kepada Rektor USU, Prof Dr.Chairuddin P Lubis SpA(K), DTM&H, dan segenapanggota senat USU, Dekan FK,USU Dr. T.Bahri Anwar SpJP beserta segenap anggotasenat FK.USU yang telah menyetujui dan menerima saya bergabung dilingkungansenat, kami sekeluarga menghaturkan terima kasih. Kepada Prof Dr Bachtiar Ginting MPH(alm), mantan Dekan FK.USU danDr.H.H.Rambe SpS(K) mantan kepala Bagian Neurologi FK.USU yang pada saatpertama kali telah menerima saya menjadi staf pengajar di lingkungan BagianNeurologi FK.USU, saya mengucapkan terima kasih. Kepada ProfDr.Soemargo Sastrodiwiryo SpS(K), selaku mantan Kepala BagianNeurologi FK.VI dan segenap guru saya di Bagian Neurologi FK. VI, saya© 2004 Digitized by USU digital library 12
  13. 13. mengucapkan terima kasih atas bimbingan dan pemberian brevet keahlian neurologikepada saya. Kepada para guru2 saya, terutama Promotor S3 saya. Prof.Dr.SidiartoKusumoputro SpS(K) beserta istri beliau dr.Lily Djokosetio SpS(K), dan paracoromotor Dr. Tan Tjin Joe PhD, Prof. Dr Darwin Dalimunthe PhD beserta parapenguji yang telah dengan sabar hati membimbing saya dalam pendidikan S3 saya,saya mengucapkan terima kasih. Kepada ProfDr.Harun R Lubis SpPD-KGH Ketua Program Studi S3 KedokteranPascasarjana USU dan Prof DR.Dr.Marwali Harahap SpKK, mantan Ketua programStudi S3 Kedokteran Pascasarjana USU, saya mengucapkan terima kasih atasbimbingannya dari awal saya diterima jadi murid sampai saya lulus S3 di USU ini. Kepada Prof DR.Dr.Aboe Amar Joesoef SpS(K), Kepala Bagian NeurologiFK.UNAIR Surabaya, saya mengucapkan terima kasih atas bimbingan dan doronganmoril bagi saya. Kepada abangnda dan sahabat saya, sekaligus atasan saya Dr.DarulkutniNasution SpS(K), Kepala Bagian Neurologi FK.USU berserta seluruh staf edukatif dannon edukatif maupun para PPDS di Bagian Neurologi, saya mengucapkan terimakasih atas dukungan dan kerja samanya yang telah diberikan selama ini. Kepada Direktur RS H.Adam Malik dan RS Pendidikan lainnya beserta jajaranstaf-nya, saya mengucapkan terimakasih atas bantuan dan kerja samanya dalam halpendidikan, penelitian dan pelayanan masyarakat selama ini. Kepada kedua orangtua saya R.Soetardjo(alm) dan ibunda RA Soemiati(alm), yamg dengan penuh kasihsayang telah mengasuh dan membimbing saya sejak kecil sampai saat pengukuhanini, ananda menghaturkan terima kasih yang setulus2nya, dan ananda berdoasemoga Allah saw menempatkan arwah beliau disisi Nya sebaik-baiknya danmenerima amal baiknya selama hidup didunia.Amin. Khusus untuk pamanda Prof.Dr.HR. Soeroso(alm) beserta ibunda RA TienSoeroso yang telah banyak berjasa senantiasa mengasuh dan mendidik saya, sayamengucapkan terima kasih sehingga saya dapat berhasil disini menjadi orang yangseperti didambakan, semoga arwah beliau memperoleh tempat yang layak disisi-Nya. Amin. Kepada kedua mertua saya M.Slamet Sudjanadiwirya(alm) & RA Suharienbeserta keluarga besar Soedjanadiwirya dan saudara2 kandung saya sekeluargabesar R Soetardjo yang selalu memperhatikan, membantu sara dan membinasilaturrahim yang baik, saya mengucapkan terima kasih. Kepada istri sara tercinta Hj. Endah Sugiharti dan anak2 sara Asti (alm), Pujidan Wia, yang telah dengan sabar mendampingi saya dengan penuh cinta kasihdalam duka maupun suka, sara mengucapkan terima kasih dan semoga menjadiamalan yang berpahala.Amin Tidak lupa saya sampaikan terima kasih sara kepada para panitiapengukuhan Guru besar ini yang telah bekerja keras demi suksesnya acara ini. Sayamohon maaf kepada handai tolan dan para hadirin sekalian yang telah membantusara baik moril maupun materiil yang namanya tidak dapat saya sebutkan satupersatu. Meskipun demikian, hal ini tidak mengurangi rasa hormat saya dan terimakasih saya. Saya mengakhiri pidato ini dengan mengucapkan terima kasih tak terhinggaatas kesabaran dan perhatian para Guru Besar, Sejawat dan hadirin sekalian untukmengikuti upacara ini, semoga Allah SWT senantiasa bersama kita semua. AminWassalamualikum . WR.WB© 2004 Digitized by USU digital library 13
  14. 14. Kepustakaan.Goadsby PJ. Neurovascular headache and a midbrain vascular malformation:evidence for a role of the brain stem in chronic migraine. Cephalalgia 2002; 22: 107-Lassen Lh, Hadersley PA, Jacobson VB, Inversen HK, Perling B, Olesen J. CGRP mayPlay a Causative role in migraine. Cephalalgia . 2002 ; 22 : 54-61Milanov I, Bogdanova D. Trigemino-cervical reflex in patients with headache.Cephalalgia 2003;23:33-38Lindsay DeVane C. Substance P: A Era, a New Role. Pharmacotherapy 2001; 21(9):1061-1069.Piovesan EJ, Zukerman E, Kowacs PA, Werneck LC. COX-2 inhibitor for the treatmentof idiopathic stabbing headache secondary to cerebrovascular diseases. Cephalalgia2002;22: 197-200.von Peter S, Ting W, Serivani S, Korkin E, Okvat H, Gross M.et al. Survey on theusecomplementary and alternative medicine among patients with headachesyndromes.Cephalalgia 2002;22:395-400.Ho KH, Ong BKC. A community based study of headache diagnosis and prevalence inSingapore. Cephalalgia 2002;23:6-13Zanchin G, Maggioni F, Granella F, Rossi P, Falco L, Manzoni GC. Self-administexedpain-relieving manoeuvres in primary headaches. Cephalalgia 2001 ;21 : 718-726.Lauritzen M. Cortical spreading depression in migraine. Cephalalgia 2001;21: 757-760Edvinsson L. Sensory nerves in man and their role in primary headaches. Cephalalgia2001;21:761-764Jensen TS. Recent advances in pain research: implications for chronic headache.Cephalalgia 2001.21:765-769Iversen HK. Human migraine models.Cephalalgia2001;21:781-785Jensen R. Mechanisms of tension type headache. ;Cephalalgia 2001;21:786-789Bolay H, Moskowitz MA. Mechanism of pain modulation in chronic syndromes.Neurology 2002;59(suppl):S2-S7Lake III AE, Saper JR. Chronic Headache: New advances in treatment strategies.Neurology 2002;59(Suppl 2):S8-S 13.Bolay H, Reuter U, Dunn A, Chiarugi A, Boas D, Moskowitz M. Meningeal and centraltrigeminovascular activation following cortical spreading depression. Cephalalgia2001 ;21: 526Sjahrir H, Nasution D, Rambe H. Prevalensi nyeri kepala paroksismal padamahasiswa FK.USU Medan. dibacakan di Biennieal Meeting PNPNCh, Surabaya 1978© 2004 Digitized by USU digital library 14
  15. 15. Djali D, Sjahrir H. Pola penderita sefalgia pada poli neurologi FK.USU/RSHAM Medan.Dibacakan padaPIT/Muker Perdossi, Malang 1998Evers S, Rahmann A, Vollmer-Hasse J, Hussteds IW. Treatment of headache withbotulinum toxin A- a review according to evidence-based medicine criteria.Cephalalgia 2002;22:699-710.Gallagher RM. The Pain-Depression Conundrum: Bridging the Body and Mind. 21 stAnnual Scientific Meeting of the American pain Society. 2002Headache Council Philippine Neurological Association: A Guide to HeadacheManagement in children and Adults. 1 st Edition. 2000Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of Depression. Laboratory ofNeuropsychopharmacology, Department of Psychiatry, Emory University School ofMedicine, Atlanta, Georgia. Available fromhttp://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt CME Medscape 2002.Hindmarch I. Beyond the monoamine hypothesis: mechanisms, molecules andmethods. Euro Psychiatry 2002; 17 Suppl 3: 294-299Buzzi MG, Tassolrelli C, Nappi G. Peripheral and central activation of trigeminal painpathways in migraine: data from experimental animal models. Cephalalgia2003;23(Suppl.l): 1-4Cecchini AP, Sandrini, Fokin IV, Moglia A, Nappi G. Trigeminofacial reflexes inprimary headaches. Cephalalgia 2003;23(Suppl 1 ):33-41Gallai V, Alberti A, Gallai B, Coppola F, Floridi A, Sarchielli P. Glutamate and niticoxide pathway in chronic daily headache: evidence ftorn cerebrospinalfluid.Cephalagia 2003 ;23: 166-174Landy SH. Migraine Headache and Allodynia: Early Use of Triptans to ImproveOutcome. Director, Wesley Headache Clinic, Memphis, Tennessee. Depart ofNeurology University ofTennessee.USA. Available fromhttp://www.medscape.com/viewrogram/464138 pnt CME Medscape Aug 2003Bendtsen L. Central sensitization in tension type headache-possiblepathophysiological mechanisms. Cephalalgia 2000;20:486-508Machelska H, Heppenstall PA, Stein C. Breaking the Pain Barrier. NatMed2003;9(11): 1353-1354Ondo WG, Vuong KD, Derman HS. Botulinum toxin A for chronic daily headache: arandomized, placebo-controlled, parallel design study. Cephalalgia 2004;24:60-65Silvestrini M, Bartolini M, Coccia M, Baruffaldi R, Taffi R, Provinciali I. Topiramate inthe treatment of chronic migraine. Cephalalgia 2003;23:820-824Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of Depression. Laboratory ofNeuropsychopharmacology, Department of Psychiatry, Emory University School ofMedicine, Atlanta, Georgia. Available fromhttp://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt CME Medscape 2002.© 2004 Digitized by USU digital library 15
  16. 16. DeNoon D.Migraine Linked to Brain Lesions, damage worse with more frequent, moresevere migraines.2004 WebMD.Inc. available fromhttp://content.health.msn.com/content/article/81/96863.htmThe International Classification of Headache Disorders,2nd Edition. Cephalalgia2004;42 SupplementSjahrir H. Insidens jenis penyakit pasien yang berobat jalan dipraktek klinik sarafKlinik spesialis Bunda tahun 2003Kandel ER.Disorders of Mood:Depression, Mania, and Anxiety Disorders. In Principlesof Neural Science Ed. Kandel ER, Schwartz JR, Jessel MT. McGraw-Hill HealthProfessions Division 2000; p 1209-1226.© 2004 Digitized by USU digital library 16

×