T.ovario deteccion formas familiares

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T.ovario deteccion formas familiares

  1. 1. Datos epidemiológicos y genéticos En Francia, el cáncer de ovario, con 3 150 nuevos casos por año estimados en 1995, representa el cuarto cáncer femenino y constituye la quinta causa de mortalidad por cáncer en la mujer [15] . Junto a la mayoría de los casos denominados «esporádicos», que se producen aisladamente sin contexto familiar —el ries- go acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un cáncer esporádico es del orden del 1,3 % [15] — se observan concen- traciones familiares de cáncer de ovario, que implican un riesgo mayor según el número de parientes afectados (un caso de cáncer en un pariente de primer grado se asocia a un riesgo de cerca del 5 %) [5] . Una proporción considerable de casos familiares se debe a la mutación germinal de un gen de predisposición: entre el 5 y el 10 % de los casos de cáncer de ovario serían de origen hereditario [5] . Durante la última década, se han identificado varios genes responsables de diferentes síndromes hereditarios que pre- disponen al desarrollo de cáncer. Los cánceres hereditarios del ovario conciernen esencialmente a las formas epiteliales y se observan sobre todo en el contexto de tres síndromes conocidos [3] : el síndrome del cáncer de mama y de ovario (síndrome «mama-ovario»), el más frecuente; el síndrome del cáncer de ovario aislado (síndrome «ovario específico de sitio»), ambos relacionados con los genes BRCA1 o BRCA2; y por último, el síndrome del cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (hereditary non polyposis colorectal cancer [HNPCC]) que predispone al cáncer de colon, relacionado con una familia de genes que intervienen en la reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN). Estos síndromes son de trasmisión autosómica dominante (con una probabilidad del 50 % de heredar el alelo mutado del gen del padre por- tador) y tienen una penetrancia incompleta en el cáncer de ovario. Se citarán también brevemente otros síndromes here- ditarios que pueden predisponer, aunque más raramente, a los tumores del ovario. Descripción de los síndromes hereditarios que predisponen a los tumores del ovario SÍNDROME DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER DE MAMA Y DE OVARIO Este síndrome es responsable de la mayoría de los casos de cáncer de ovario hereditario (más del 70 %) [3] y se asocia un riesgo elevado de cáncer de mama. Se debe a una mutación germinal de los genes BRCA1 o BRCA2, genes supresores de E – 630-B-10EncyclopédieMédico-Chirurgicale–E–630-B-10 Formas familiares de los tumores del ovario. Detección precoz V Bonadona H Mignotte A Brémond C Lasset Resumen. – Entre el 5 y el 10 % de los cánceres epiteliales del ovario son de origen familiar, aso- ciados a la mutación germinal de un gen de predisposición. Se han identificado varios genes, res- ponsables de los tres principales síndromes hereditarios de transmisión autosómica dominante. El síndrome del cáncer de mama y de ovario, el más frecuente, y el síndrome del cáncer de ova- rio específico de sitio, más raro, se relacionan con los genes BRCA1 y BRCA2. El síndrome del cán- cer colorrectal hereditario sin poliposis («hereditary non polyposis colorectal cancer» [HNPCC]), que implica genes que intervienen en la reparación de los errores de apareamiento del ácido desoxirribonucleico (genes MMR, de mismatch repair), puede asociar secundariamente un cán- cer de ovario al cáncer de colon. Las mutaciones en los genes de predisposición aumentan el ries- go de cáncer de ovario. El riesgo acumulado a los 70 años varía entre el 16 y el 63 % cuando existen mutaciones en BRCA1, es de alrededor del 30 % en caso de mutaciones en BRCA2 y de alrededor del 9 % en el síndrome HNPCC. Las personas reconocidas como predispuestas deben ser objeto de una vigilancia adecuada. Las recomendaciones francesas actuales para la detección precoz del cáncer de ovario incluyen un examen clínico pélvico bianual y una ecografía transva- ginal anual a partir de los 35 años. Es necesario realizar una evaluación prospectiva para demos- trar el beneficio real de estas medidas para este tipo de pacientes. Palabras clave: cáncer de ovario hereditario, síndrome del cáncer de mama y de ovario, síndro- me del cáncer de ovario específico de sitio, síndrome del cáncer de colon, genes BRCA1, BRCA2 y MMR, detección precoz. © 2001, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados. Bonadona Valérie : Docteur en médecine, praticien contractuel dans l’unité de prévention et épi- démiologie génétique, département de Santé publique. Mignotte Hervé : Docteur en médecine, chirurgien spécialiste des CRLCC, département de chirur- gie carcinologique. Brémond Alain : Professeur des Universités, chirurgien spécialiste des CRLCC, responsable de la fédération de cancérologie mammaire et gynécologique. Lasset Christine : Docteur en médecine, médecin spécialiste des CRLCC, responsable de l’unité de prévention et épidémiologie génétique, département de Santé publique. Centre régional de lutte contre le cancer Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69 373 Lyon cedex 08, France.
  2. 2. tumores identificados respectivamente en 1994 y 1995 en los cromosomas 17q y 13q [2] . El riesgo de cáncer de ovario esti- mado en los estudios realizados en familias por el Breast Cancer Linkage Consortium varía entre el 16 y el 30 % a los 50 años y entre 42 y el 63 % a los 70 años para las mujeres porta- doras de una mutación en BRCA1 [6, 8, 9] . La penetrancia es menor para las mutaciones de BRCA2 (cuya estimación se ha realizado en familias seleccionadas independientemente de la existencia de casos de cáncer de ovario): alrededor del 0,4 % a los 50 años y del 27 % a los 70 años [9] . En cambio, el riesgo de cáncer de mama a los 70 años es idéntico para ambos genes y se sitúa alrededor del 85 %. Sería menor antes de los 50 años en caso de mutaciones en BRCA2 (28 % frente al 50 %) [9] . Los estudios de población han encontrado valores de riesgo menores; así, en una serie de mujeres judías asquenazíes (población donde existen mutaciones recurrentes), los riesgos acumulados de cáncer de ovario a los 50 y a los 70 años se esti- man en el 7 % y el 16 % respectivamente, sin diferencia signi- ficativa entre las mutaciones de BRCA1 (mutaciones 185delAG y 538insC) y de BRCA2 (mutación 6174delT) [21] . Las contribuciones respectivas de los genes BRCA1 y BRCA2 en el síndrome «mama-ovario» son de más del 80 % los casos para BRCA1 frente a sólo el 14 % para BRCA2 [9] . Es posible la participación de otro gen [9, 19] , pero de manera muy secun- daria en comparación con las familias predispuestas al cán- cer de mama aislado, donde la contribución de BRCA1 y BRCA2 se estima en más del 60 % [9] . Los estudios preliminares sugieren la existencia de una correlación genotipo-fenotipo con valores de riesgo de cán- cer de mama y de ovario variables en función de la localiza- ción de la mutación: los dos primeros tercios en el extremo 5’ de la región codante del gen BRCA1 y el exón 11 del gen BRCA2 estarían asociados a un riesgo mayor de cáncer de ovario [10] . Estos datos deben confirmarse. Las características del cáncer de ovario hereditario ligado al gen BRCA1 difieren de las de los casos esporádicos: la edad de aparición es más precoz, aproximadamente 10 años menor; desde el punto de vista histológico, existe una gran mayoría de adenocarcinomas serosos; la frecuencia de tumo- res denominados limítrofes (borderline), con poco potencial maligno, sería menor [3, 18] . La serie más reciente que compara las características clínicas de los casos hereditarios (mutacio- nes de BRCA1 y BRCA2 identificadas o sospechadas) y de los casos esporádicos encuentra diferencias significativas para el tipo histológico, el estadio y el pronóstico (menos tumores mucinosos, más estadios avanzados III y IV, y una supervi- vencia a los 5 años inferior para los casos hereditarios [17] ). No obstante, son necesarios estudios de confirmación. SÍNDROME DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER DE OVARIO AISLADO En ciertas familias, existe una concentración de cánceres de ovario sin aumento del cáncer de mama. En algunas de estas familias, se observa un síndrome hereditario ligado al gen de predisposición BRCA1 [19, 20] o más raramente a BRCA2 (Gayther et al, resultados no publicados). La hipótesis de la existencia de un síndrome «ovario específico de sitio» dife- rente del síndrome «mama-ovario» y con participación de otros genes persiste, aunque se basa en la observación de número muy reducido de familias [19] . SÍNDROME DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER COLORRECTAL SIN POLIPOSIS El síndrome HNPCC, responsable de más del 5 % de los cán- ceres colorrectales, comprende un amplio conjunto de tumo- res extracolónicos, variables según las familias (endometrio, estómago, vías excretoras biliares y urinarias, ovario, intesti- no delgado) [1, 14] . Actualmente, se han identificado seis genes implicados, pertenecientes todos a la familia de genes de reparación del ADN con errores de apareamiento (genes MMR), de los cuales hMSH2 y hMLH1 son los principales [14] . No obstante, en cerca del 40 % de los síndromes HNPCC no se detecta ninguna mutación en estos genes, lo que sugiere la participación de otros genes de predisposición. Ser portador de una anomalía en un gen MMR confiere un alto riesgo acumulado de cáncer colorrectal elevado (del 70 al 80 % a lo largo de la vida), asociado en las mujeres a un riesgo incrementado de cáncer de endometrio (40 %). Según Aarnio et al [1] , el riesgo acumulado de cáncer de ovario sería de alrededor del 9 %. El síndrome HNPCC podría explicar del 10 al 15 % de los cánceres de ovario hereditarios [19] . OTROS SÍNDROMES Se han registrado tumores de ovario en ciertos síndromes hereditarios mucho más raros, sin que se haya demostrado de manera definitiva que estos síndromes determinen una real predisposición a los tumores [13] . Los tumores germinales malignos del ovario podrían formar parte del amplio con- junto tumoral del síndrome de Li-Fraumeni. Este síndrome, de transmisión autosómica dominante, debido a una muta- ción del gen p53, asocia de manera variable, en el niño y en el adulto joven, sarcomas óseos o de los tejidos blandos, tumores cerebrales, cáncer de mama, neoplasias corticosu- prarrenales y leucemias. El síndrome de Peutz-Jeghers, de transmisión autosómica dominante, se debe a una mutación del gen STK11. También se lo denomina poliposis intestinal hamartomatosa por la presencia de múltiples pólipos hamartomatosos gastrointestinales característicos, a los cua- les se asocia una pigmentación melánica macular de los labios y la mucosa bucal. Podría comprender también tumo- res benignos y malignos de la granulosa. En el síndrome de Gorlin (o nevomatosis basocelular), ligado al gen PTCH, se han observado carcinomas además de los clásicos fibromas ováricos. Por último, se han descrito algunos raros casos de tumores ováricos en la enfermedad de Cowden o síndrome de hamartomas múltiples, de transmisión autosómica domi- nante ligado al gen PTEN, que asocia lesiones cutaneomuco- sas y pólipos hamartomatosos gastrointestinales con predis- posición al cáncer de mama y al cáncer de tiroides. Identificación y vigilancia de las personas de riesgo. Detección precoz CONSULTA DE ONCOGENÉTICA Y ANÁLISIS MOLECULARES La consulta de oncología genética permite evaluar la posibi- lidad de una predisposición hereditaria al cáncer en la fami- lia, a partir de la reconstrucción de la historia familiar y de la verificación de los diagnósticos histológicos [7] . Se tienen en cuenta el número y el tipo de los cánceres observados, la edad de aparición, ciertas características clínicas (bilaterali- dad, multifocalidad, tumores primitivos múltiples), el parentesco de las personas afectadas, así como el número de generaciones afectadas. La presencia en una misma rama parental de por lo menos 3 casos de cáncer de mama y de ovario en parientes de primer o segundo grado, o de un caso de cáncer de mama precoz antes de los 40 años asociado en un familiar de primer grado a un cáncer de ovario sugieren un síndrome «mama-ovario». Por lo menos dos casos de cáncer de ovario en parientes de primer grado sin cáncer de mama (salvo casos en principio esporádicos) sugieren un síndrome «ovario específico de sitio». Más raramente, la aso- 2 E – 630-B-10 Formas familiares de los tumores del ovario. Detección precoz Ginecología
  3. 3. ciación de uno o varios casos de cáncer de ovario con por lo menos tres casos de cáncer colorrectal (en ausencia de poli- posis) en parientes de primer grado en dos generaciones, de los cuales un caso precoz antes de los 50 años, permite sos- pechar un síndrome HNPCC con cánceres extracolónicos. A veces es difícil diferenciar un cáncer de ovario esporádico de un cáncer integrante de este síndrome. A continuación, se pueden proponer investigaciones mole- culares a las personas afectadas de cáncer con alta probabili- dad de ser portadoras de una mutación genética deletérea en los genes BRCA1 y BRCA2 (por lo general, cuando se trata de un cáncer de aparición precoz), después de proporcionar- les una información adecuada y de solicitar su consenti- miento por escrito [7] . Cuando estas investigaciones permiten caracterizar una mutación deletérea en un gen de predispo- sición, cada miembro adulto de la familia que lo desee podrá emprender un estudio molecular predictivo para saber de manera fiable si es portador de la mutación. No obstante, si las investigaciones iniciales resultan infructuosas, la hipóte- sis de una predisposición hereditaria al cáncer no se descar- ta y se mantiene una vigilancia de la familia. RECOMENDACIONES PARA LA VIGILANCIA DE LAS PERSONAS DE RIESGO El Cancer Genetics Studies Consortium (EE.UU.) ha elaborado una serie de recomendaciones para la vigilancia de las per- sonas reconocidas como portadoras (o con alta probabilidad de serlo) de una predisposición hereditaria ligada a los genes BRCA1 y BRCA2 [4] . La vigilancia ovárica está indicada cuan- do existen mutaciones en BRCA1 y se considera como una opción posible cuando existe una mutación en BRCA2, dado que el riesgo tumoral es menor. Se recomienda una ecografía transvaginal asociada a un examen Doppler color y a una determinación del marcador tumoral CA 125 una vez por año o cada 6 meses a partir de los 25-35 años. En el síndro- me HNPCC, esta vigilancia sólo se recomienda si se han observado cánceres de ovario en la familia. De manera más reciente, el informe conjunto del INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) y de la FNCLCC (Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer) (Francia) recomienda, en las predisposiciones here- ditarias ligadas al gen BRCA1 o BRCA2, una estrategia de detección precoz del cáncer de ovario a partir de los 35 años que comprenda un examen clínico pélvico bianual y una ecografía endovaginal con Doppler pulsado anual. En cambio, no recomienda la determinación de marcadores séricos como CA 125 fuera de los protocolos de investiga- ción. La eventualidad de una cirugía profiláctica sólo se considera en las mujeres de más 35 años o de más de 40 años sin hijos, con una mutación demostrada o con una probabilidad de ser portadora mayor del 50 %. La decisión debe tomarse en un ámbito pluridisciplinario. La paciente debe recibir una infor- mación detallada y debe respetarse un plazo de reflexión de por lo menos 3 meses. No obstante, la ovariectomía profilác- tica no constituye una protección absoluta, ya que persiste un riesgo de carcinosis peritoneal de alrededor del 5 % [11] . Por último, como ocurre en los casos esporádicos, la con- tracepción oral reduciría, en un 50 % el riesgo de cáncer de ovario en las mujeres portadoras de una mutación de BRCA1 o BRCA2 [16] y, por lo tanto, no constituye una con- traindicación. Estas estrategias médicas requieren una evaluación prospec- tiva, ya que su eficacia, sobre todo en términos de reducción de mortalidad, no está demostrada [4, 11] . Por otra parte, según resultados recientes, el carcinoma seroso papilar peritoneal podría ser una expresión particular de las formas familiares de cáncer de ovario, lo que limitaría la eficacia de la detec- ción precoz tal como se propone actualmente [12] . Los resultados futuros permitirán probablemente aclarar cierto número de incertidumbres en el campo del cáncer hereditario de ovario, en particular, confirmar la existencia de otros genes de predisposición y definir las estrategias óptimas de asistencia de las personas de alto riesgo. 3 Ginecología Formas familiares de los tumores del ovario. Detección precoz E – 630-B-10 Bibliografía Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bonadona V, Mignotte H, Brémond A et Lasset C. Formes familiales des tumeurs de l’ovaire. Dépistage. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Gynécologie, 630-B-10, 2001, 4 p.

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