Hiperandrogenismo
en la adolescente
C. Richard, S. Jonard, D. Dewailly
La fisiopatología del hiperandrogenismo, que se mani...
■ Fisiología
El hiperandrogenismo puede ser secundario a una
hiperproducción de andrógenos ovárica o suprarrenal.
Sin emba...
Es preciso diferenciarlo de la hipertricosis, no depen-
diente de andrógenos, simple exageración de la distri-
bución feme...
disgerminomas [5]. Los tumores de células del hilio, de
células lipídicas y de estroma funcional no se desarro-
llarán en ...
A la inversa, el diagnóstico puede ser más difícil en
las situaciones menos claras como, por ejemplo, un
banal acné asocia...
la prueba de la ACTH, superiores a 12 ng ml-1
(prueba
que se realiza si la 17-OHP basal está comprendida entre
2-5 ng ml-1...
Mecanismo de acción
Posee un efecto central de frenado de la secreción
hipofisaria de LH y FSH, lo que provoca la inhibici...
y educar a la adolescente sobre su impacto sobre la
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Hiperandrogenismo en adolescente

  1. 1. Hiperandrogenismo en la adolescente C. Richard, S. Jonard, D. Dewailly La fisiopatología del hiperandrogenismo, que se manifiesta desde el punto de vista clínico sobre todo por la presencia de hirsutismo, acné y/o alteración menstrual, se debe esencialmente a la hiperproducción ovárica o suprarrenal de andrógenos. Su carácter patológico resulta difícil de establecer en el período peripuberal debido a la existencia de inmadurez fisiológica del eje hipotálamo-hipofisario. Su etiología más frecuente es el síndrome de ovarios polimicroquísticos (SOPMQ). Su diagnóstico en la mujer adulta se basa en criterios precisos que requieren su adaptación al caso particular de la adolescente. La evaluación clínica de la rapidez de instalación y de la intensidad de los signos de hiperandrogenismo así como el estudio bioquímico sistemático de inicio permiten descartar las demás causas, particularmente los tumores ováricos y suprarrenales, el déficit de 21-hidroxilasa, las endocrinopatías y las causas iatrogénicas. Dejando aparte el tratamiento etiológico, la actuación terapéutica consiste en la administración de antiandrógenos, principalmente acetato de ciproterona. En caso de SOPMQ, cuando se asocian alteraciones metabólicas, la educación sanitaria respecto a las normas higienicodietéticas resulta fundamental. © 2006 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados. Palabras Clave: Hirsutismo; Espanomenorrea; Síndrome de ovarios polimicroquísticos; Déficit de 21-hidroxilasa; Acetato de ciproterona Plan ¶ Introducción 1 ¶ Fisiología 2 ¶ Signos clínicos de hiperandrogenismo 2 Hirsutismo 2 Acné y seborrea 3 Alopecia 3 Alteraciones menstruales 3 Signos de virilización 3 ¶ Estudio de laboratorio 3 ¶ Etiología del hiperandrogenismo en la adolescencia 3 Hiperandrogenismos tumorales 3 Hiperandrogenismos funcionales 4 Hiperandrogenismos iatrogénicos 6 Hiperandrogenismo y otras endocrinopatías 6 ¶ Tratamientos 6 Tratamientos etiológicos específicos 6 Antiandrógenos 6 Tratamientos cosméticos 7 Tratamiento del acné aislado 7 Caso particular del síndrome de ovarios polimicroquísticos 7 ¶ Conclusión 7 ■ Introducción Los síntomas de hiperandrogenismo, como el acné o la seborrea, así como la irregularidad menstrual, son frecuentes en la adolescente. Estos síntomas suelen ser transitorios, y se deben al aumento fisiológico de los andrógenos ováricos y suprarrenales y a la falta de madurez del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico durante los primeros años que siguen a la menarquia. A veces persisten, e incluso se agravan, poniendo de manifiesto una anomalía ovárica o suprarrenal, y el caso más frecuente es el del síndrome de ovarios polimicroquísti- cos (SOPMQ). Aunque, del mismo modo que en la mujer adulta, resulta relativamente fácil reconocer una causa grave, el abordaje del hiperandrogenismo benigno en la adoles- cente es un ejercicio a veces difícil, ya que la distinción entre la «androgenización» fisiológica de la pubertad y el SOPMQ resulta a menudo ardua. El diagnóstico de SOPMQ no es sin embargo una urgencia, y lo funda- mental es detectar lo más precozmente posible la insulinorresistencia y la obesidad incipiente que a menudo se asocian, con el fin de prevenir sus ulteriores complicaciones en relación con la fecundidad y los riesgos metabólicos y cardiovasculares. ¶ E – 802-A-36 1Ginecología-Obstetricia
  2. 2. ■ Fisiología El hiperandrogenismo puede ser secundario a una hiperproducción de andrógenos ovárica o suprarrenal. Sin embargo, su expresión clínica está condicionada por la concentración de globulina transportadora de hor- monas sexuales (SHBG), por la conversión periférica (5-a-reductasa) y por el nivel de receptores de los andrógenos. Todos estos parámetros están influidos por factores étnicos, genéticos y personales. La unidad pilosebácea reacciona, por tanto, frente al hiperandro- genismo de forma muy variable. La adrenarquia o pubertad suprarrenal es contempo- ránea del desarrollo y de la maduración de la zona reticulada de la corticosuprarrenal. Entre los 6 y los 8 años, aparecen variaciones de la actividad de las enzimas de la biosíntesis de los andrógenos suprarrena- les, responsables de una producción importante de deshidroepiandrosterona (DHEA) y de su sulfato (DHEAS) [1]. Al inicio de la pubertad, aparecen picos nocturnos de hormona luteinizante (LH), que después se hacen diurnos mientras que su amplitud y frecuencia aumen- tan [2]. Además, la bioactividad de las gonadotrofinas aumenta. En la teca y el estroma ováricos, que han desarrollado receptores para la LH, se inicia entonces la biosíntesis de andrógenos, que provoca el aumento de la su concentración plasmática. Estas modificaciones son paralelas a las del eje hormona del crecimiento (GH)/ factor de crecimiento tipo insulina-1 (IGF1), cuya hiperactividad provoca una insulinorresistencia fisioló- gica y selectiva, con aumento de la concentración plasmática de insulina y disminución de la producción hepática de SHBG y de proteína transportadora del factor de crecimiento tipo insulina-1 (IGFBP1) [3]. ■ Signos clínicos de hiperandrogenismo Hirsutismo Consiste en la aparición de pelos duros y pigmentados en territorios masculinos (cara, tórax, espalda, línea alba, huecos inguinales, caras internas y posteriores de los muslos). Se evalúa mediante la puntuación de Ferriman y Gallwey (Cuadro I), cuyo límite patológico es superior a 6 (en su forma modificada de nueve ítems). Cuadro I. Puntuación de Ferriman-Gallwey. Labio superior 1 Algunos pelos en el borde externo 2 Pequeño bigote en el borde externo 3 Bigote que se extiende por la mitad externa 4 Bigote completo Mentón 1 Algunos pelos diseminados 2 Pelos diseminados con zonas de concentración 3 y 4 Barba ligera o significativa Pecho 1 Algunos pelos periareolares 2 Además algunos pelos mediales 3 Tres cuartas partes de la superficie recubiertas 4 Vello recubre todo el pecho Parte superior de la espalda 1 Algunos pelos diseminados 2 Un poco más pero aún diseminados 3 y 4 Vellón ligero o denso que recubre completamente la mitad superior de la espalda Mitad inferior de la espalda 1 Mechón sacro de pelo 2 Igual con extensión lateral 3 Tres cuartas partes de la superficie recubiertas 4 Vello difuso sobre toda la superficie Mitad superior del abdomen 1 Algunos pelos mediales 2 Más numerosos y siempre mediales 3 y 4 Parte superior completamente recubierta Mitad inferior del abdomen 1 Algunos pelos mediales 2 Raya medial de pelos (reguero) 3 Banda medial de pelos 4 Vello en forma de rombo Brazo; muslos; piernas 1 Vello escaso que no afecta a más de la cuarta parte de la superficie del segmento de la extremidad 2 Un poco más extensa: cubrimiento incompleto 3 y 4 Cubrimiento completo leve o denso Antebrazo 1 Cubrimiento completo de la cara posterior 2 Vello escaso 3 y 4 Vello denso . E – 802-A-36 ¶ Hiperandrogenismo en la adolescente 2 Ginecología-Obstetricia
  3. 3. Es preciso diferenciarlo de la hipertricosis, no depen- diente de andrógenos, simple exageración de la distri- bución femenina normal, con la que no comparte las causas. Acné y seborrea El acné es una afectación hormonodependiente del folículo pilosebáceo de tipo retentivo, por aumento de la producción de sebo e hiperqueratosis del conducto excretor, y/o de tipo inflamatorio, por colonización bacteriana. Clínicamente, la forma retentiva se caracteriza por comedones y microquistes, y la forma inflamatoria, por pápulas y pústulas. Frecuentemente, se trata de una forma mixta que asocia ambos tipos de lesiones. El cuadro de hiperandrogenismo es habitualmente inflamatorio y grave, de topografía masculina (mentón, cuello, tórax) y a menudo de aparición precoz, antes incluso del desarrollo puberal. Alopecia Excepcional en la adolescencia, la alopecia de la coronilla es también un signo de hiperandrogenismo que puede variar desde el aspecto ralo en la coronilla hasta la existencia de calvicie con esbozo de entradas frontales, que constituye un signo mayor de virilización. También en este caso, la alopecia aislada no es siempre el signo de un hiperandrogenismo y puede poner de manifiesto otras causas como las carencias de hierro, los problemas psicológicos o las causas autoinmunitarias. Alteraciones menstruales Lo más frecuente es que se trate de una espanomeno- rrea que, no obstante, puede considerarse como fisioló- gica durante los dos años posteriores a la menarquia. Esta opinión muy clásica ha sido, sin embargo, rebatida por algunos autores que han mostrado recientemente que la alteración del ciclo precoz en la adolescente constituye un poderoso factor predictivo del inicio de un SOPMQ [4]. Las demás expresiones del hiperandrogenismo son: amenorrea a menudo secundaria o, de modo más infre- cuente, metrorragias. Signos de virilización En las etiologías tumorales, el hiperandrogenismo puede ser de expresión más rápida y más grave con signos mayores de virilización: • apariencia masculina e hipertrofia muscular; • voz grave; • hipertrofia clitorídea y de los labios mayores. ■ Estudio de laboratorio La toma de muestras debe efectuarse entre las 8 h y las 10 h de la mañana, al principio de la fase folicular o tras un tratamiento progestágeno breve. Los tres principales andrógenos que es necesario determinar son: • testosterona (T) plasmática, reflejo de la producción ovárica, suprarrenal o mixta; • sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS), reflejo exclusivamente suprarrenal; • 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) plasmática, marca- dor del déficit de 21-hidroxilasa. Estas determinaciones permiten una orientación diagnóstica que se ilustra en la Figura 1. Las demás determinaciones que se consideran en función de la orientación diagnóstica son: • prolactina, que debe determinarse si existe galactorrea o alteración del ciclo; • cortisol libre urinario (CLU), que es indispensable cuando existe sospecha clínica de hipercorticismo. ■ Etiología del hiperandrogenismo en la adolescencia Hiperandrogenismos tumorales Los signos clínicos de hiperandrogenismo son en este caso claros, acompañándose frecuentemente de signos de virilización; su aparición es reciente y la evolución rápida. Los valores de una o varias determinaciones iniciales están por encima de los umbrales de alarma. Tumores ováricos virilizantes Constituyen una causa muy poco frecuente de hipe- randrogenismo en la adolescencia, tratándose casi siempre de tumores benignos. El diagnóstico se basa en la elevación considerable de los andrógenos ováricos, con una concentración de testosterona plasmática al menos tres veces por encima del valor normal superior del laboratorio (es decir, generalmente, superior a 1,5 ng ml-1 ). La ecografía mostrará una neoformación parauterina mixta ya que estos tumores tienen tendencia a necro- sarse, haciendo cohabitar zonas líquidas ecogénicas y zonas más densas. La clasificación histológica simplificada de los tumo- res ováricos virilizantes incluye los tumores de células de Sertoli-Leydig, de células del hilio, de células lipídi- cas, de células granulotecales, de estroma funcional y los “ Punto fundamental La intensidad y la velocidad de aparición de los signos clínicos de hiperandrogenismo son primordiales. Permiten diferenciar las etiologías graves de las benignas. 17-OHP (ng ml-1) DHA-S (mmol l-1) > 5 2-5 < 2 Prueba de la ACTH > 12 < 12 Déficit de 21-hidroxilasa Testosterona (ng ml–1) < 20 > 20 Tumor suprarrenal Tumor ovárico < 1,5 > 1,5 ¿Oligoanovulación? Sí No Sí No Ecografía: ¿OP? SOPMQ Idiopática Figura 1. Árbol de decisiones. Orientación diagnóstica. OP: ovario poliquístico; SOPMQ: síndrome de ovarios polimicroquís- ticos. Hiperandrogenismo en la adolescente ¶ E – 802-A-36 3Ginecología-Obstetricia
  4. 4. disgerminomas [5]. Los tumores de células del hilio, de células lipídicas y de estroma funcional no se desarro- llarán en este artículo ya que se trata de tumores de la mujer menopáusica o del embarazo. Tumores de células de Sertoli-Leydig Son los más frecuentes y constituyen el 0,5 % de los tumores ováricos [6]. La edad más frecuente de presenta- ción es entre los 20-40 años. Se trata de tumores cuyo tamaño medio varía entre 5-15 cm, formados por un parénquima lleno, raramente quístico. Tumores de células granulotecales Clásicamente, estos tumores producen sobre todo estrógenos aunque, de modo infrecuente, pueden ser androgénicos [7]. Este fenómeno se debería a la presencia de células estromales en su interior. Disgerminomas Se trata del ginandroblastoma y del gonadoblastoma. Estos tumores asocian elementos del estroma y de las estructuras germinales. Se desarrollan a partir de góna- das disgenéticas pertenecientes a pacientes con cariotipo XY o XO/XY. Son responsables de un síndrome de virilización por lo general poco acentuado en pacientes de fenotipo femenino normal o ambiguo. Se trata de tumores sólidos, más o menos voluminosos, a menudo bilaterales. Presentan frecuentemente numerosas calcifi- caciones intratumorales. Tumores suprarrenales Son muy infrecuentes, a menudo malignos, sospe- chándose ante la presencia de signos clínicos asociados de hipercorticismo y de valores muy elevados de DHEAS. La ecografía abdominal es la exploración que debe practicarse en primera instancia. El escáner abdominal es la exploración de elección, en ocasiones completado con RM y gammagrafía con noryodocolesterol. Hiperandrogenismos funcionales Síndrome de ovarios polimicroquísticos Tanto en la adolescente como en la mujer adulta, es la etiología más frecuente de hiperandrogenismo; sin embargo, su diagnóstico es difícil ya que los síntomas pueden confundirse con los de la androgenización fisiológica del período peripuberal, que constituyen la expresión clínica de un defecto de maduración del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico. Durante el período peri- puberal, las alteraciones del ciclo son frecuentes y se asocian habitualmente a signos clínicos moderados de hiperandrogenismo. Fisiopatología Todavía se conocen mal los factores fisiopatológi- cos que predisponen al SOPMQ. Abbott et al. (2002) han postulado la hipótesis de una «reprogramación in útero», según la cual, el ovario fetal estaría programado genéticamente para ser espontáneamente hiperandrogé- nico. El hiperandrogenismo sistémico «reprogramaría» el desarrollo y la función posterior del tejido adiposo y del hipotálamo, lo que tendría respectivamente como consecuencias en la pubertad una insulinorresistencia patológica y la hipersecreción de LH [8]. El fenómeno primitivamente responsable de la altera- ción de la función ovulatoria en el SOPMQ parece ser el exceso de síntesis de andrógenos por las células tecales, bajo la influencia de factores extraováricos y, sobre todo, intraováricos [9]. El hiperandrogenismo se encuentra también amplifi- cado por el hiperinsulinismo, que aumenta la fracción libre activa de los andrógenos circulantes disminu- yendo su proteína de transporte (SHBG) y los efectos de la LH sobre la síntesis esteroidea de las células tecales [10]. Dos fenómenos esenciales constituyen las alteraciones del desarrollo folicular: • crecimiento excesivo de los folículos secundarios de los estadios 1-5 (pequeños folículos que miden 2-5 mm) [11] muy probablemente debido al efecto trófico de los andrógenos; • inhibición de la evolución hacia la selección de un folículo dominante que contribuye a la acumulación de los folículos inmaduros. ¿Cómo diagnosticar un auténtico síndrome de ovarios polimicroquísticos en una adolescente? Clásicamente, las tres manifestaciones clínicas cardi- nales del SOPMQ son: • hiperandrogenismo, del modo más frecuente mode- rado, de instalación peripuberal, particularmente con hirsutismo de evolución lenta [12]; • alteraciones ovulatorias del tipo de oligomenorrea o amenorrea primaria o secundaria reversible con progestágenos, por tanto «normoestrogénica» (tipo 2 de la Organización Mundial de la Salud [OMS]); • síndrome metabólico, con obesidad de tipo androide (índice de masa corporal [IMC] inferior a 25 o adipo- sidad abdominal con perímetro superior a 88 cm) y, más raramente, acantosis nigricans, signo de insuli- norresistencia grave [10]. Esta asociación se encuentra con escasa frecuencia en la adolescente, salvo en casos particulares. Además, el diagnóstico es complicado debido a que la pubertad fisiológica puede asimilarse a un mini-SOPMQ, por definición transitorio. La presentación de un auténtico SOPMQ sólo podrá detectarse por la persistencia de las anomalías clínicas, de laboratorio y ecográficas, más allá de un cierto tiempo (2 años para la mayoría de autores). Los exámenes de laboratorio son difíciles de interpretar para un caso particular. La imagen ecográfica de los ovarios resulta igualmente de interpretación delicada en esta edad (Fig. 2). Argumentos clínicos Para distinguir un auténtico SOPMQ de un mini- SOPMQ fisiológico en una adolescente, algunos elemen- tos de la anamnesis y de la exploración física pueden ayudar, siendo fácil el diagnóstico en algunos casos: • persistencia de la alteración de las menstruaciones dos años después de la menarquia; • hiperandrogenismo asociado (hirsutismo, acné grave); • contexto familiar de SOPMQ; • antecedentes personales: C adrenarquia prematura (en algunas poblaciones) [1]; C peso insuficiente al nacer, ¡o excesivo!; • situación metabólica: C obesidad; C adiposidad central, que traduce un hiperinsuli- nismo; C acantosis nigricans, de modo más infrecuente. Atención, sin embargo, a los diagnósticos «demasiado fáciles» ya que algunas etiologías de hiperandrogenismo pueden llevar a engaño (cf. infra). Figura 2. Aspecto de ovarios polimicroquísticos mediante eco- grafía suprapúbica en una adolescente. E – 802-A-36 ¶ Hiperandrogenismo en la adolescente 4 Ginecología-Obstetricia
  5. 5. A la inversa, el diagnóstico puede ser más difícil en las situaciones menos claras como, por ejemplo, un banal acné asociado a alteraciones del ciclo, pudiendo considerarse ambos como normales en esta edad. Por estas dos razones, siempre es necesario un estudio complementario que debe ser razonable y razonado. Pruebas complementarias Laboratorio. En las situaciones clínicas (demasiado) evidentes, el papel del laboratorio consiste en evitar que se ignoren las causas graves de hiperandrogenismo, que pueden a veces constituir trampas diagnósticas. Resulta pues obligatorio, en todos los casos, determinar la T total, la 17-OHP y, en algunos casos, el DHEAS, siguiendo el algoritmo propuesto en la Figura 1. No hay que olvidar la verificación del CLU ante la menor sospecha clínica de hipercorticismo, así como la de la prolactina si el hiperandrogenismo se acompaña de alteración impor- tante del ciclo y/o de galactorrea, infrecuente sin embargo a esta edad. Es necesario, no obstante, tener en cuenta que una hiperprolactinemia funcional, moderada y fluctuante acompaña a un SOPMQ en el 15-30% de los casos [13]. En situaciones menos claras, el laboratorio resulta poco rentable para el diagnóstico positivo del SOPMQ y la reciente conferencia de consenso de Rotterdam [14] propone de simplificar las costumbres. Resulta poco útil buscar una elevación de la LH plasmática basal y aún menos después de la prueba de GnRH, así como una elevación de la relación LH/FSH. La búsqueda de un hiperandrogenismo en el labora- torio se basa en la determinación de la T total, a veces completada con la de la SHBG, permitiendo el cálculo del índice de T libre (ITL). Es inútil determinar algunos andrógenos (androstenodiona, deshidrotestosterona [DHT], etc.) diferentes de los que se incluyen en el estudio sistemático (cf. supra). Resulta inútil buscar marcadores sofisticados del hiperinsulinismo y/o de la insulinorresistencia (IR), salvo en un contexto familiar de IR genética. En cam- bio, es conveniente buscar en todos los casos una posible diabetes, excepcional no obstante a esta edad, y sobre todo anomalías lipídicas, que están lejos de ser infrecuentes en la adolescente (elevación de los triglicé- ridos, disminución del colesterol-lipoproteínas de alta densidad [HDL]). Cuando están presentes, estas anoma- lías se integran en el síndrome metabólico asociado al SOPMQ, que se constituye muy a menudo desde la adolescencia. Diagnóstico por imagen. La ecografía es el examen de referencia. Sin embargo, en la adolescente, lo más frecuente es que sólo sea posible la vía suprapúbica, lo que hace más difícil la obtención de los criterios diag- nósticos oficiales del SOPMQ, definidos para la vía endovaginal [15]. Estos criterios, denominados «de Rotterdam», son: • aumento del volumen ovárico (volumen por ovario superior a 10 cm3 ); • ecoestructura que contenga más de 12 imágenes anecoicas (folículos) de 2-9 mm por ovario. Este último criterio es muy difícil de obtener por vía suprapúbica: en caso de una adolescente, es preciso por tanto dar preferencia al primero: un volumen por ovario superior a 10 cm3 . Es posible también ayudarse de criterios secundarios como la hipertrofia estromal hiperecogénica, la forma globulosa de los ovarios (relación longitud/anchura superior a 0,7) o una relación fondo uterino/eje ovárico mayor (U/O) infe- rior a 1; sin embargo, estos criterios tienen una sensi- bilidad y/o especificidad mediocres [15] (véase fotografía). Déficit de 21-hidroxilasa en su forma de manifestación tardía («no clásica») El déficit de 21-hidroxilasa constituye el 95% de las enzimopatías suprarrenales responsables de hiperandro- genismo en la adolescencia. El déficit de 11-b- hidroxilasa es muy infrecuente, y la autenticidad del déficit de 3-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa nunca se ha demostrado. Se trata de una enfermedad genética que se transmite de modo autosómico recesivo y que se caracteriza por un gran polimorfismo. Su frecuencia se estima en 1/1.000 nacimientos. Según las poblaciones que se consideren, constituye el 3-10% de las causas de hiperandrogenismo. Fisiopatología La hiperplasia congénita de las suprarrenales por déficit de 21-hidroxilasa se debe a la afectación del gen que codifica para el citocromo P450 C21. En las formas no clásicas, lo más frecuente es que se trate de la mutación puntual V281L, frente a la cual los pacientes pueden ser homocigotos o heterocigo- tos [16]. En este último caso, el otro alelo puede ser portador de una mutación más invalidante (estado de doble heterocigosis) pero que no se expresa, ya que está parcialmente compensada por la mutación V281L. Estas mutaciones genéticas provocan una reduc- ción del 20-50% de la actividad enzimática de la 21-hidroxilasa. Esta alteración de la cinética enzimática es responsa- ble de la acumulación de precursores, principalmente de la progesterona (P) y de la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) [17]. El exceso de precursores se convierte en parte en andrógenos responsables del hiperandrogenismo supra- rrenal sin anomalía gluco o mineralcorticoide. Esta enfermedad se expresa durante o después de la pubertad ya que en este período se operan cambios en la esteroidogénesis que favorecen su expresión. Clínica y laboratorio El bloqueo de 21-hidroxilasa de manifestación tardía se caracteriza por una gran diversidad de fenotipos clínicos. Los signos clínicos, cuando existen, se mani- fiestan en el período peripuberal y no poseen un carác- ter específico. El diagnóstico de laboratorio se establece a partir de valores basales de 17-OHP superiores a 5 ng ml-1 y, en “ Conducta que debe seguirse Para el diagnóstico de un SOPMQ en la adolescente, es conveniente utilizar los criterios de Rotterdam: • la oligoovulación o la anovulación se traducen del modo más frecuente en espanomenorrea; • el hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico se define mediante hirsutismo y/o acné grave y/o elevación de la T total, a condición de considerar para esta última un límite superior a la normalidad adaptado a la adolescente, esto es, 0,5 ng ml-1 ; • el aspecto de ovarios polimicroquísticos en la ecografía, bastando en este caso con un volumen ovárico >10 cm3 . De los tres, son suficientes dos criterios [14]. Hiperandrogenismo en la adolescente ¶ E – 802-A-36 5Ginecología-Obstetricia
  6. 6. la prueba de la ACTH, superiores a 12 ng ml-1 (prueba que se realiza si la 17-OHP basal está comprendida entre 2-5 ng ml-1 ) (Fig. 1). El aumento de la T, de la delta-4 androstenodiona (A) y del DHEAS es moderado, sin llegar a los valores tumorales, similar al que se observa en el SOPMQ. Diagnóstico por imagen La hiperplasia suprarrenal, aunque incons- tante, merece investigarse de forma sistemática en el estudio inicial, mediante la realización de una tomogra- fía computarizada abdominal [17]. Esta exploración debe repetirse cada 5 años, sobre todo si no se juzga útil instaurar un tratamiento con dexametasona (cf. infra). Hirsutismo idiopático Corresponde al 5-15% de las causas de hiperandroge- nismo [18]. Su definición debe ser rigurosa: persistencia de ciclos menstruales regulares y ovulatorios, ausencia de hiperandrogenismo bioquímico y de estigma ecográ- fico de SOPMQ. En estas condiciones, el hirsutismo idiopático es relativamente infrecuente, excepto en determinadas etnias (cuenca mediterránea). En esta situación, los andrógenos se secretan en cantidad normal pero la actividad del receptor de los andrógenos se encuentra aumentada debido a un mayor número de tripletes CAG (cf. supra). Hiperandrogenismos iatrogénicos Las clases terapéuticas responsables de este tipo de efectos secundarios están representadas por los esteroi- des anabolizantes, los progestágenos de síntesis deriva- dos de la nortestosterona, los anticomiciales, los análogos de la adrenocorticotropina (ACTH) y la meto- pirona [19]. Estos tratamientos conciernen poco a la adolescente, exceptuando el valproato sódico. Este último, según Nelson et al. [20], sería capaz de reproducir las anomalías funcionales de la teca halladas en el SOPMQ natural (cf. supra), por su interferencia con los fenómenos posgenómicos. Hiperandrogenismo y otras endocrinopatías Síndrome de Cushing Ante la presencia de hirsutismo, incluso moderado, y oligoespanomenorrea, es siempre preciso buscar signos que orienten hacia un síndrome de Cushing: discreta eritrosis facial, distribución faciotroncular de la grasa, presencia de algunas estrías horizontales en el abdomen, equimosis fáciles [21]. La sospecha clínica se confirma mediante la elevación del cortisol libre urinario, que constituye un criterio diagnóstico muy bueno. Una concentración superior a 300 µg día-1 es casi patognomónica. Entre 60-300 µg día-1 , la prueba de frenado rápido (determinación del cortisol plasmático a las 8 h de la mañana, habiendo ingerido la paciente 1 mg de dexametasona la víspera a medianoche) es indispensable. Una concentración que se mantenga por encima de 3 µg 100 ml-1 debe llevar a investigaciones en medio especializado (ciclo nictameral del cortisol y de la ACTH, prueba de frenado «fuerte» con dexametasona, prueba de la metopirona, prueba de la hormona liberadora de corticotropina [CRF], catete- rismo de los senos petrosos inferiores), que permitan orientar las exploraciones morfológicas (tomografía computarizada o resonancia magnética [RM] suprarrenal y/o hipofisaria). Las causas pueden ser ACTH-dependientes (enferme- dad de Cushing, secreción ectópica de ACTH) o ACTH- independientes (tumor o hiperplasia autónoma, primitivamente suprarrenal) [21]. Hiperprolactinemia El exceso crónico de prolactina, independientemente de su etiología, puede provocar la estimulación de la secreción de andrógenos suprarrenales, en particular del DHEAS, y por tanto un hiperandrogenismo que, por regla general, es moderado. En la práctica se observa principalmente en las pacientes que presentan un prolactinoma [15]. Lo más frecuente es sin embargo que la existencia de una hiperprolactinemia en una adolescente hiperandro- génica corresponda a un SOPMQ (cf. supra). No obs- tante, si la hiperprolactinemia persiste de forma estable de un control a otro, es conveniente sospechar una asociación SOPMQ-prolactinoma, que no es ni mucho menos infrecuente aunque sea, sin duda, casual. Acromegalia A menudo se cita el hirsutismo entre las manifesta- ciones cutáneas de la acromegalia [22], aunque raramente constituye el motivo inicial de consulta. Ningún estudio ha demostrado una relación causal entre ambas enfer- medades. El exceso de GH y/o de IGF1 y el hiperinsuli- nismo debidos a la acromegalia podrían constituir en teoría causas favorecedoras de la génesis de hirsutismo y de SOPMQ. Es preciso tener presente esta posible situación ya que los síntomas de acromegalia son a menudo poco claros en la adolescente. ■ Tratamientos Tratamientos etiológicos específicos Tratamiento de los tumores ováricos o suprarrenales El tratamiento será siempre quirúrgico mediante laparoscopia o laparotomía. En función de los criterios de malignidad peroperatorios y anatomopatológicos, se impone muy a menudo un tratamiento complementario del tratamiento quirúrgico de los tumores suprarrenales, a base de mitotano o 2-4’-diclorodifenildicloroetano (Op’DDD). Tratamiento del déficit de 21-hidroxilasa El recurso sistemático a la corticoterapia a largo plazo se discute actualmente [23].Para algunos autores [23], sólo es necesaria en caso de hiperplasia suprarrenal consta- tada en la tomografía computarizada y/o si se desea un embarazo. En este caso, se prescriben pequeñas dosis de dexametasona en toma vespertina (del modo más frecuente, 0,25 mg día-1 ). Las consecuencias clínicas del hiperandrogenismo se tratan más rápida y eficazmente mediante acetato de ciproterona, utilizado de acuerdo con el esquema habitual (cf. infra) [24]. No se considerará aquí el tratamiento antes y durante el embarazo de las pacientes que presentan un déficit de 21-hidroxilasa, pero es conveniente insistir acerca de la necesidad de determinar precozmente el genotipo, a partir de la adolescencia, con el fin de informar y aconsejar a la paciente sobre las medidas que hay que adoptar en función de su genotipo [16]. Antiandrógenos Acetato de ciproterona Se trata de un progestágeno dotado de efectos antigo- nadótropo y antiandrogénico. A la dosis de 1 mg día-1 , solamente se expresa el efecto progestágeno y, por encima de ella, el efecto antiandrogénico depende de la dosis. E – 802-A-36 ¶ Hiperandrogenismo en la adolescente 6 Ginecología-Obstetricia
  7. 7. Mecanismo de acción Posee un efecto central de frenado de la secreción hipofisaria de LH y FSH, lo que provoca la inhibición completa de la función ovárica. Su efecto periférico es doble: por una parte, inhibi- ción de la unión de la dihidrotestosterona (DHT) a su receptor y, por otra parte, frenado de la acción de enzimas suprarrenales implicados en la esteroidogénesis Posología El esquema clásico consiste en la asociación de la ciproterona acetato (CPA) (50 mg día-1 ) a un estrógeno natural (17-b-estradiol) en comprimido, gel o parche (de 1 a 2 mg d-1 ) durante 20 o 21 días al mes. Según determinadas especificaciones, esta asociación sólo es contraceptiva a partir del 3.er ciclo de utilización. El efecto antigonadótropo está presente desde el primer ciclo de utilización. Espironolactona Su estructura es parecida a la de la progesterona. Se une a los receptores mineralcorticoides, pero también a los receptores de la progesterona y de los andrógenos. No posee efecto antigonadótropo. Mecanismo de acción Su acción antiandrogénica proviene, por una parte, de la disminución de la biosíntesis de testosterona por inhibición del citocromo P450 y, por otra parte, de la inhibición de la unión de la DHT a los receptores de los andrógenos. Posología Su efecto a dosis de 200 mg día-1 de modo conti- nuado es claro a partir del 3.er mes de utilización. Es preferible utilizarla en asociación con un progestágeno o un estroprogestágeno ya que, sola, es responsable de alteraciones del ciclo y no tiene efecto contraceptivo. Flutamida Algunos autores [25] la proponen en las adolescentes, a dosis de 250 mg día-1 , en asociación con un estropro- gestágeno de 3.a o 4.a generación (drospirenona), ya que no posee efecto contraceptivo. Es necesario un período de observación más largo antes de poder aconsejar su utilización amplia. Tratamientos cosméticos Resulta muy evidente que el tratamiento farmacoló- gico del hiperandrogenismo, independientemente de su causa, debe acompañarse de un tratamiento cosmético, mediante técnicas de decoloración o mediante técnicas de depilación por métodos de arrancamiento físico o químico. La depilación eléctrica o con láser, en manos expertas, permite eliminar de modo definitivo el folí- culo pilosebáceo. Debe reservarse para las zonas más inconvenientes desde el punto de vista estético (cara, pezón, línea puboumbilical). Existe un nuevo producto, la eflornitina, que consti- tuye el primer producto tópico que retarda el creci- miento del pelo. Algunas proteínas denominadas poliaminas son necesarias para el crecimiento y la diferenciación de las células del folículo piloso. La producción de estas poliaminas depende de la actividad de un enzima, la ornitina descarboxilasa. La eflornitina actuaría bloqueando esta enzima. Tratamiento del acné aislado El acetato de ciproterona no es más que una solución terapéutica entre otras. Según la importancia y la extensión del acné: • tratamiento local ante un acné de la cara moderada- mente inflamatorio (peróxido de benzoílo, antibióti- cos en gel, etc.); • antibioticoterapia sistémica (ciclinas) y/o un estropro- gestágeno que contenga acetato de ciproterona (2 mg día-1 ), ante un acné inflamatorio de la cara o que se extienda de la cara al tronco; • isotretinoína ante un acné macroquístico grave y/o resistente a un tratamiento bien llevado a cabo. Caso particular del síndrome de ovarios polimicroquísticos Normas higienicodietéticas El principal interés del diagnóstico precoz del SOPMQ desde la adolescencia consiste en sensibilizar a las jóvenes pacientes respecto a sus complicaciones meta- bólicas y proporcionarles educación sanitaria en relación con el respeto a las normas higienicodietéticas. Ello comporta un abordaje global dirigido a corregir los demás factores de riesgo cardiovascular (tabaco), acon- sejar una actividad física regular, alcanzar y mantener un peso lo más fisiológico posible gracias a una dieta equilibrada. Es preciso investigar sistemáticamente posibles trastornos de la conducta alimentaria (bulimia), ya que requieren un tratamiento especializado. Tratamiento insulinosensibilizante Diversos estudios han mostrado la eficacia de la metformina sobre la tolerancia glucídica y, también, sobre el hiperandrogenismo. Su utilización podría constituir un buen complemento cuando el síndrome metabólico está en primer plano y es resistente a las medidas higienicodietéticas. Su utilización a largo plazo desde la adolescencia, propuesta por algunos autores [25], no deja de plantear problemas éticos y económicos. Anticoncepción estroprogestágena Si no existe indicación de un tratamiento antiandro- génico, se puede utilizar un estroprogestágeno, obliga- toriamente de 3.a o 4.a generación, no androgénico, para corregir las alteraciones del ciclo y/o las manifesta- ciones menores de hiperandrogenismo. Actúa aumen- tando la SHBG y disminuyendo la concentración sérica de gonadotrofinas, lo que colabora a la disminución de los andrógenos. Desde el punto de vista metabólico, provoca un discreto aumento de la insulinorresistencia aunque nada prueba que su efecto sea nocivo a largo plazo [26]. ■ Conclusión El diagnóstico de hiperandrogenismo en la adoles- cencia se basa en un buen análisis clínico, completado con algunos exámenes bioquímicos y morfológicos, según una estrategia actualmente bien establecida. Aunque el SOPMQ es, con mucho, la etiología más frecuente, continúa siendo un diagnóstico de elimina- ción. Una vez establecido, es preciso analizar la repercu- sión metabólica actual y futura, con el fin de informar “ Punto fundamental El tratamiento del SOPMQ en la adolescencia asocia un tratamiento antiandrogénico a la educación higienicodietética para prevenir o tratar posibles alteraciones metabólicas. Hiperandrogenismo en la adolescente ¶ E – 802-A-36 7Ginecología-Obstetricia
  8. 8. y educar a la adolescente sobre su impacto sobre la fertilidad y su riesgo cardiovascular. La existencia de un síndrome metabólico no debe llevar a la abstención terapéutica frente al hiperandrogenismo, del que no debe subestimarse el impacto psicosocial. Finalmente, este diagnóstico debe llevar también a un estudio familiar, que permite diagnosticar un SOPMQ en el 50% de las hermanas de la paciente. ■ Bibliografìa [1] Ibanez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P. Premature adrenarche: normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev 2000;21:671-96. [2] Apter D, Bützow TL, Laughlin GA, Yen SS. Gonadotropin- releasing hormone pulse generator activity during pubertal transition in girls: pulsatile and diurnal patterns of circulating gonadotropins. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:940-9. [3] Ibanez L, Potau N, Carrascosa A. Possible genesis of polycystic ovary syndrom in the periadolescent girl. Curr Opin Endocrinol Diab 1998;5:19-25. 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EMC (Elsevier SAS, Paris), Gynécologie, 802-A-36, 2006. Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés) Título del artículo: Hyperandrogénie chez l’adolescente Algoritmos Ilustraciones complementarias Vídeos / Animaciones Aspectos legales Información al paciente Informaciones complementarias Autoevaluación . E – 802-A-36 ¶ Hiperandrogenismo en la adolescente 8 Ginecología-Obstetricia

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