8.5[1]

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8.5[1]

  1. 1. 第五节 氯霉素类抗生素Chloramphenicol Antibiotics
  2. 2. 简介1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到– 确立分子结构次年即用化学方法合成,并应用于临床 2
  3. 3. 氯霉素  Chloramphenicol O H ClO2N HN H Cl OH H HO 3
  4. 4. 结构和化学名D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺(D-Threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloroacetamine) O H Cl O2 N HN H Cl OH H HO 4
  5. 5. 结构特点 二氯乙酰氨基 对硝基苯基 O H Cl O2 N HN H Cl OH H HO 丙二醇 5
  6. 6. 立体化学 2个手性碳 22个旋光异构 仅1R,2R(-)或D(-)苏阿糖型(Threo)有抗菌活 性,临床使用 NO2 NO2 NO2 NO2 1 1 1 1HO C H H C OH H C OH HO C H 2 2 2 2H C NHCOCHCl2 Cl2CHCOHN C H H C NHCOCHCl2 Cl2CHCOHN C H CH 2OH CH 2OH CH 2OH CH 2OH 1R, 2R (-) 1S, 2S (+) 1S, 2R (+) 1R, 2S (+)D-(-)-Threo      L-(+)-Threo  d-(+)-Erythro         L-(-)-Erythro 6
  7. 7. 合霉素(Syntomycin)外消旋体作用为Chloramphenicol的一半 NO2 NO2 HO C1 H H C1 OH H C2 NHCOCHCl2 Cl2 CHCOHN C2 H CH2 OH CH2 OH 7
  8. 8. 性状白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末,味苦;mp.149~152℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶,水中微溶在无水乙醇中呈 右旋性在醋酸乙酯中呈 左旋性 8
  9. 9. 合成 O2 N O Br2 , C6 H5 Cl O2 N O Br (CH2 )6 N4 , C6 H5 Cl O2 N O Br . (CH2 )6 N4 O2 N O2 N C2 H5 OH, HCl ,H2 O Ac2 O, AcONa O 沈 NH2 . HCl N H O O 家 p-Nitro-α -aminophenylacetone 祥 HCHO, C2 H5 OH O2 N HO H O Al[OCH(CH3 )2 ]3 , HOCH(CH3 )2 O2 N HO H O 路 pH = 2-7.5 N H N H 线 O H OH p-Nitro-α -acetamido-β-hydroxyphenylpropanone ( + ) -threo-1-p-nitrophenyl- 2-acetamidopropane-1,3-diol HO HO O2 N O2 N HCl, H2 O H 15%NaOH H Resolution NH2 .HCl NH2 H H OH OH ( + ) -threo-1-p-nitrophenyl- 2-aminopropane-1,3-diol O O2 N H H NH2 Cl OH O2 N HN Cl2 CHCOOCH3 , CH3 OH H Cl H OH OH D-(-) -threo-1-p-nitrophenyl- H OH 2-aminopropane-1,3-diol 9
  10. 10. 理化性质1,稳定性2,水解性3,鉴别反应 O H Cl O2 N HN H Cl OH H HO 10
  11. 11. 稳定性性质稳定,能耐热– 在干燥状态下可保持抗菌活性5年以上水溶液可冷藏几个月– 煮沸5小时对抗菌活性亦无影响– 在中性、弱酸性(pH 4.5~7.5)较稳定 11
  12. 12. 水解性强碱性(pH 9以上) 氯水解强酸性(pH 2以下) 酰胺水解 O H OH O2 N HN H OH O - OH H OH Cl H O2 N HN OH H Cl OH H OH + O2 N H H NH2 OH H OH 12
  13. 13. 鉴别反应 酸水解后产物与过碘酸作用,氧化生成对硝基 苯甲醛; – 与2,4-硝基苯肼缩合,生成苯腙 H2NHNO2 N  O2 N H NH2 O2 N NO2 O2N NO2 HIO4 OH N O N H H OH NO2 p-nitrophenyl-2- aminopropan-1,3-diol p-nitrobenzaldchyde 13
  14. 14. 鉴别反应硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物在醋酸钠存在下与苯甲酰氯进行苯甲酰化,再在弱酸性溶液中与高铁离子生成紫红色的络合物 O O O H H Cl H Cl N NH Cl O2 N HN H Zn, HCl HO H Cl Cl OH OH H H OH OH 羟胺衍生物 Chloramphenicol Hydroxyamine O O H H Cl Cl N NH N NH H Cl FeCl3 H Fe HO HO Cl O OH O OH H H OH OH 3 14
  15. 15. 作用机理主要作用于细胞核糖体50 S亚基,能特异性地阻止mRNA与核糖体结合– 因Chloramphenicol的结构与5′-磷酸尿嘧啶核苷 相似 可与mRNA分子中的5′-磷酸尿嘧啶核苷竞争核糖体上的作 用部位,使mRNA与核糖体的结合受到抑制– 阻止蛋白质的合成Chloramphenicol还可抑制转肽酶使肽链不能增长– 因转肽酶可催化键合作用 15
  16. 16. 16
  17. 17. 临床应用对G-及G+都有抑制作用– 对G-效力强治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效可损害骨髓的造血功能,引起再生障碍性贫血 17
  18. 18. 前药—成酯 O琥珀氯霉素[典] H Cl O2 N NH H Cl O– 注射液 H O OH OH O棕榈氯霉素[典] 琥珀氯霉素 Chloramphenicol Succinate– 无味氯霉素 O H Cl O 2N NH H Cl O H O OH - C 15 H 31 棕榈氯霉素 Chloramphenicol Palmitate 18
  19. 19. 合成类似物甲砜霉素 (Thiamphenicol)– 抗菌活性增强 O O O H Cl S NH O H H Cl Cl O2 N HN OH H Cl OH H OH HO H 19
  20. 20. 20
  21. 21. 主要学习内容重点药物– 氯霉素氯霉素的立体化学 O H Cl O2 N HN H Cl OH H HO 21
  22. 22. 谢谢! 22

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