Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10)Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezi...
FARMACOLOGIATRASMISSIONE COLINERGICA
Il sistema nervoso autonomo e somatico
Anatomia funzionale dei sistemi colinergiciI neuroni che utilizzano acetilcolina come neurotrasmettitore si trovano       ...
Anatomia funzionale dei sistemi colinergici                                    I sistemi colinergici periferici.Nuclei col...
Sinapsi mediate dall’acetilcolina e fibre colinergiche che rilasciano acetilcolina            L’acetilcolina è rilasciata ...
Sintesi, liberazione e metabolismo dell’acetilcolina                                                                 trasp...
TAPPE DELLA NEUROTRASMISSIONE ECCITATORIA ED INIBITORIA                                        Complesso d’aggancio
SINTESI E RILASCIO DELL’ ACETILCOLINA
SITI D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLE SINAPSI COLINERGICHE
FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA  Inibitori della colina acetiltransferasiCloroacetilcolina, bromochetoneinibisco...
FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICAInibitori del trasportatore della colina                              Emicolinio:...
FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA   Inibitori del trasportatore della acetilcolina  vesamicolo: blocca il trasport...
TOSSINELa tossina botulinica è una proteina prodotta dal bacillo anaerobico Clostridium botulinum              Tale organi...
Tossina tetanica  La tossina tetanica è una esotossina prodotta da Clostridium tetani  Si lega ed entra nei neuroni spinal...
RECETTORI DELL’ACETILCOLINA      Recettori Nicotinici                                  Recettori MuscariniciMediano       ...
RECETTORI NICOTINICII recettori nicotinici sono canali ionici attivati dall’interazione col ligando e la loroattivazione c...
Recettore nicotinico dell’acetilcolina                               La struttura pentamerica è costituita                ...
Recettori nicotinici dell’acetilcolina
Recettore nicotinico dell’acetilcolinaLa distribuzione e la funzionalità dei recettori è importante per la trasmissione si...
Recettore nicotinico dell’acetilcolina             AGONISTI             Nicotina:                     gangli autonomi e SN...
RECETTORI MUSCARINICIAppartengono alla superfamiglia di proteine recettoriali le cui funzioni sono mediate dalleproteine G...
RECETTORI MUSCARINICIRecettori M2, M4                   Subunità α: inibizione adenilato ciclasi                   Subunit...
SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI
ATTIVAZIONE DEL RECETTORE β-ADRENERGICO EMUSCARINICO DI TIPO M2 ED M3 NEL MUSCOLO LISCIO
EFFETTO DELLA NORADRENALINA EDELL’ACETILCOLINA SULLA MIOCELLULA CARDIACA
Principali effetti dell’Acetilcolina Effetti muscariniciGli effetti muscarinici sono quelli parasimpatici post-gangliali a...
ACETILCOLINA COME FARMACO Somministrazione per os o sottocute: scarso assorbimento                                        ...
Farmacologia del recettore nicotinico       Bloccanti neuromuscolari• 2 categorie – non-depolarizzanti  (competitivi) e de...
Trasmissione colinergica nicotinicaBloccanti di placca: miorilassanti(in associazione ad anestetici generali)Curarici o co...
DecamethoniumDepolarizing Blockers                 Succinylcholine                                            VecuroniumCo...
Farmaci non depolarizzanti• D-tubocurarina: estratta dal curaro• Farmaci sintetici: gallamina, pancuronio,  atracurio, etc...
D-tubocurarina• Lega il recettore nicotinico di placca e si comporta da  antagonista competitivo di Ach• Circo il 90% dei ...
20              Action             potential                                                  0                           ...
Effetto della tubocurarina• Paralisi motoria: che comincia dai muscoli oculari e  coinvolge alla fine i muscoli respirator...
Bloccanti neuromuscolari               depolarizzanti• Decametonio e succinilcolina – meccanismo  d’azione più complesso d...
• Questi farmaci non sono rapidamente degradati da  AChE: ciò causa la depolarizzazione prolungata per  permanenza del far...
Usi dei bloccanti depolarizzanti• Rilassamento muscolare durante anestesia  (succinilcolina ha una breve durata d’azione e...
Recettore nicotinico di placcae bloccanti neuromuscolari
BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI
Succinilcolina o Suxametonio• Dopo somministrazione di un bolo le  concentrazioni plasmatiche descrescono  secondo una cin...
PERCHE’ LA USIAMO?o Rapido onseto Breve durata del blocco muscolareQUANDO LA USIAMO?o Intubazione difficile (1 mg/Kg e.v.)...
Come si può superare il blocco di placca di agenti depolarizzanti e non ?• I bloccanti AChE permettono di superare il bloc...
FARMACI CHE INIBISCONO LE COLINOESTERASI
DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASIAcetilcolinaesterasi (colinaesterasi vera)E’ presente come:• Oligomeri omomer...
DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASIL’acetilcolinaesterasi e la butirrilcolinaesterasi appartengonoalla    classe...
Idrolisi dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinaesterasi                                                     I TAPPA ...
I FARMACI CHE INIBISCONO LA COLINOESTERASI si dividono in treprincipali gruppi sulla base del tipo di interazione con il s...
ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione   Anticolinoesterasici a breve duratad’azioneL’edrofonio    (composto       di  ...
ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione                                  Anticolinoesterasici             di        tipo...
FARMACI ANTICOLINOESTERASICI REVERSIBILI                                           CARBAMATI Gli effetti dei farmaci antic...
CARBAMATIUSI TERAPEUTICI ileo paralitico (postoperatorio) e atonia della vescica urinaria                                 ...
Miastenia graveLa miastenia grave è una patologia neuromuscolare caratterizzata da debolezza e daun’elevata affaticabilità...
Malattia di AlzheimerNei pazienti affetti da demenza progressiva di tipo Alzheimer, è stata osservata laperdita di neuroni...
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Farmaci anticolinesterasici reversibili di impiego clinico Ammina terziaria  Supera la BEEDeriv.amm.quatern.:  non supera ...
COMPOSTI ORGANOFOSFORICISono composti apolari volatili,a elevata solubilità nei lipidi, e     vengono rapidamente assorbit...
COMPOSTI ORGANOFOSFORICIIntossicazione acuta   Miosi, dolore oculare, congestione congiuntivale, riduzione della vista  Br...
RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASILa rigenerazione idrolitica dell’acetilcolinaesterasi fosforilata può avvenire in presen...
RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASIVi sono due limiti nell’impiego della pralidossima come antidoto nell’avvelenamento daor...
FARMACOLOGIA RECETTORI MUSCARINICI
SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI
AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI                         1. Acetilcolina ed esteri sintetici della colinaAgonisti muscarin...
METACOLINA    Maggiore durata d’azione rispetto all’acetilcolina poiché resistente alle colinesterasinon specifiche    Mag...
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLOAzioni farmacologiche            Bradicardia, riduzione della gittata cardiaca           ...
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLOAzioni farmacologiche             Miosi, riduzione pressione endoculare, aumento secrezio...
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO USI TERAPEUTICIMetacolina cloruro • diagnosi di iperattività bronchiale e condizioni asm...
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLOEffetti collaterali                                             Controindicazioni:       ...
ALCALOIDI COLINOMIMETICIL’arecolina e la pilocarpina sono amine terziarie.La muscarina è un composto di ammonio quaternari...
Innervazione dell’occhio da parte del sistema parasimpatico                   La contrazione del muscolo ciliare in rispos...
PILOCARPINAE’ il principale alcaloide che si ottiene dalle foglie di arbusti sudamericani del genusPilocarpus.Il principal...
ANTAGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI
Siti d’azione degli antagonisti colinergici
ATROPINA E SCOPOLAMINA          L’alcaloide     Atropina      (dl-iosciamina)     si   trova          nell’Atropa belladon...
MECCANISMO D’AZIONEL’atropina    e   i   composti     correlati   sono   antagonisti    competitividell’acetilcolina sui r...
Effetti farmacologici dell’atropina
Effetti farmacologici dell’atropina Sistema cardiovascolare● Bradicardia transitoria        Dovuta a:        -Azione stimo...
Effetti farmacologici dell’atropina   Occhio● Midriasi● Rilassamento del muscolo ciliare         paralisi dell’accomodazio...
Effetti farmacologici dell’atropinaApparato respiratorio ● Rilassamento della muscolatura liscia bronchiale ● Inibizione d...
Effetti farmacologici dell’atropina          SNC● L’atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC...
Effetti farmacologici della scopolaminaPer la sua elevata permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica, lascopolami...
ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE                   DI ATROPINA E SCOPOLAMINA                  Atropina solfato (0.2...
Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolaminaPremedicazione interventi chirurgici  Riduzione secrezione bronchial...
Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina A livello dei bronchi  Trattamento delle affezioni asmatiche bronch...
Omatropina                                             tropinaE’ un derivato semisintetico dell’atropina  Ha una breve dur...
Effetti avversi comunemente osservati con gli antagonisti colinergici
Avvelenamento da AtropinaPuò essere dovuto a:● Ingestione accidentale o volontaria di bacche velenose dell’Atropa belladon...
Resistenza all’atropinaL’atropina, anche in elevati dosaggi, non riesce ad abolire completamente lerisposte conseguenti al...
Altri antagonisti muscarinici ad ammina terziariaBenzatropina mesilato                                   Sono molecole in ...
Antagonisti muscarinici contenenti un ammonio quaternarioIpratropioMetilscopolaminaScopolamina butilbromuroMetilbromuro di...
Ipratropio bromuro Usi terapeutici: Trattamento della malattia polmonare cronica ostruttiva       Vantaggi:       Non infl...
O                               PIRENZEPINA                                           NHLa pirenzepina mostra un’attività ...
AF-DX 116                                                          O                                                  NH  ...
Usi clinici antagonisti muscariniciCardiovascolare: Bradicardia sinusale (atropina)Oftalmico:        Dilatazione pupilla (...
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Trasmissione colinergica

  1. 1. Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10)Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso diFarmacologia e Farmacoterapia.Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usarequesto materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame diFarmacologia e Farmacoterapia.Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusivascelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facilepreparazione della materia.Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è semprereperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programmaanche se non compresi nel CD.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico(presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso lecopisterie.Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
  2. 2. FARMACOLOGIATRASMISSIONE COLINERGICA
  3. 3. Il sistema nervoso autonomo e somatico
  4. 4. Anatomia funzionale dei sistemi colinergiciI neuroni che utilizzano acetilcolina come neurotrasmettitore si trovano nel sistema nervoso periferico e centrale
  5. 5. Anatomia funzionale dei sistemi colinergici I sistemi colinergici periferici.Nuclei colinergici nel SNC.
  6. 6. Sinapsi mediate dall’acetilcolina e fibre colinergiche che rilasciano acetilcolina L’acetilcolina è rilasciata a livello delle: • giunzioni neuromuscolari • fibre pregangliari di tutti i gangli del SNV (simpatico e parasimpatico) • fibre parasimpatiche postgangliari Come mediatore alle suddette sinapsi, l’acetilcolina controlla gli impulsi che i centri inviano agli organi periferici
  7. 7. Sintesi, liberazione e metabolismo dell’acetilcolina trasportatore ad alta affinità (presente Trasportatore esclusivamente nei neuroni colinergici) della colina trasportatore a bassa affinitàColina acetiltransferasi: Trasportatore della acetilcolina:è sintetizzata nel corpo appartiene alla famiglia deicellulare e viene poi trasportatori delle amine; permettetrasportata lungo l’assone l’accumulo attivo di acetilcolinafino ai terminali. nelle vescicole colinergiche. Sinaptotassine e Sinaptobrevine: proteine associate alla membrana plasmatica o alle vescicole, fondamentali per la regolazione del traffico vescicolare e per l’aggancio delle vescicole alla membrana colina La tappa limitante della sintesi della acetilcolina è il trasporto della colina, la cui attività viene regolata in funzione della quantità di acetilcolina liberata
  8. 8. TAPPE DELLA NEUROTRASMISSIONE ECCITATORIA ED INIBITORIA Complesso d’aggancio
  9. 9. SINTESI E RILASCIO DELL’ ACETILCOLINA
  10. 10. SITI D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLE SINAPSI COLINERGICHE
  11. 11. FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA Inibitori della colina acetiltransferasiCloroacetilcolina, bromochetoneinibiscono la formazione dell’acetilcolina impedendo la acetilazione della colina Il CoA contiene acido pantotenico Diete carenti di acido pantotenico Atonie intestinali (stipsi dei vecchi)La somministrazione di 50mg di acido pantotenico provoca rapidi miglioramenti!
  12. 12. FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICAInibitori del trasportatore della colina Emicolinio: inibitore competitivo della captazione della colina, ma non viene captato dai terminali neuronali in modo apprezzabile Trietilcolina: oltre ad inibire la captazione di colina, è trasportata ed acetilata all’interno della terminazione acetiltrietilcolina (falso neurotrasmettitore)
  13. 13. FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA Inibitori del trasportatore della acetilcolina vesamicolo: blocca il trasporto dell’acetilcolina dal citosol alle vescicole sinaptiche Inibitori dell’emissione di acetilcolinatetrodotossina, procaina, cocaina:impediscono l’arrivo degli impulsialle terminazioni nervose Inibitori della acetilcolinaesterasi Neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, etc
  14. 14. TOSSINELa tossina botulinica è una proteina prodotta dal bacillo anaerobico Clostridium botulinum Tale organismo può riprodursi nei cibi conservati causando il botulismo, una forma grave di avvelenamento alimentare La tossina botulinica è un La subunità maggiore si lega al recettore di membrana e permette l’ingresso eterodimero della tossina all’interno della terminazione nervosa colinergica e quindi l’azione della subunità minore. subunità responsabile della specificità (nervi motori) La subunità minore è una peptidasi capace di inattivare proteine specifiche coinvolte nella esocitosi (sinaptobrevina, sintassine, etc). subunità responsabile dell’ inibizione del rilascio di acetilcolina Avvelenamento indotto dalla tossina botulinica Secchezza delle fauci, offuscamento della visione e Progressiva paralisi del sistema parasimpatico e difficoltà nella deglutizione, del sistema motorio (paralisi flaccida) progressiva paralisi respiratoria Il trattamento con antitossina è efficace soltanto se viene effettuato prima che i sintomi compaiano, poiché una volta che la tossina è legata, la sua azione è irreversibile
  15. 15. Tossina tetanica La tossina tetanica è una esotossina prodotta da Clostridium tetani Si lega ed entra nei neuroni spinali Blocco del rilascio di glicina Paralisi spastica Tossine contenute nel veleno di serpenteα-neurotossine: bloccano i recettori colinergici postsinaptici interagendo con il sito dilegame dell’agonista sul recettore nicotinico α-bungarotossina: è selettiva per il recettore muscolare e neuronale con subunità α7 β-bungarotossina: inibisce i recettori neuronalifasciculine: inibiscono l’acetilcolinaesterasitossine muscariniche: sono agonisti muscarinici
  16. 16. RECETTORI DELL’ACETILCOLINA Recettori Nicotinici Recettori MuscariniciMediano la trasmissione sinaptica Mediano gli effetti dell’acetilcolina a livello delleveloce a livello della giunzione sinapsi parasimaptiche postgangliari (cuore,neuromuscolare, dei gangli autonomi e muscolatura liscia, ghiandole) e contribuisconodi vari siti nel SNC all’eccitazione gangliare L’acetilcolina è una molecola flessibile che si trova in due stati conformazionali differenti a seconda del recettore cui è legata
  17. 17. RECETTORI NICOTINICII recettori nicotinici sono canali ionici attivati dall’interazione col ligando e la loroattivazione causa un rapido aumento della permeabilità cellulare al Na+ e al K+, seguita dadepolarizzazione ed eccitazione. Topologia subunità αSono note 5 tipi di subunità (α,β,γ,δ,ε) con elevata COOH NH2omologia di sequenza ed organizzate in pentamero performare un canale funzionante. M1 M2 M3 M4Il rivestimento interno del poro è formato da segmenti M2 di ognisubunità contenenti aa negativi (selettività del canale per cationi) La subunità α è presente sempre in due copie. I due siti di legame per l’acetilcolina sono formati dall’interfaccia di ciascuna subunità a con la subunità adiacente. Quando l’Ach si lega dall’esterno le α-eliche si raddrizzano permettendo l’apertura del canale
  18. 18. Recettore nicotinico dell’acetilcolina La struttura pentamerica è costituita da quattro diverse subunità: α2βδε: nel muscolo innervato dell’adulto α2βδγ: nel muscolo embrionale o denervato La struttura pentamerica è costituità da due differenti subunità. Subunità α: sono noti otto sottotipi (α2-α9) Subunità β: sono noti quattro sottotipi (β2-β5)
  19. 19. Recettori nicotinici dell’acetilcolina
  20. 20. Recettore nicotinico dell’acetilcolinaLa distribuzione e la funzionalità dei recettori è importante per la trasmissione sinaptica.MIASTENIA GRAVE (malattia autoimmune ) anticorpi contro AChR alterazione della contrazione
  21. 21. Recettore nicotinico dell’acetilcolina AGONISTI Nicotina: gangli autonomi e SNC stimolazione Lobelina: gangli autonomi terminazioni nervose sensoriali stimolazione Sussametonio: giunzione neuromuscolare prolungata stimolazione e blocco da depolarizzazione (desensitizzazione) rilassante muscolare Decametonio blocco da depolarizzazione (nicotina, lobelina e decametonio non hanno usi terapeutici per effetti collaterali) ANTAGONISTI Esametonio: gangli autonomi blocco della trasmissione Trimetafano: gangli autonomi blocco della trasmissione abbassamento pressione arteriosa durante interventi chirurgici Tubocurarina: giunzione neuromuscolare bloccante non depolarizzante rilassante muscolare in anestesia
  22. 22. RECETTORI MUSCARINICIAppartengono alla superfamiglia di proteine recettoriali le cui funzioni sono mediate dalleproteine G. La clonazione genica ha consentito di rilevare l’esistenza di cinque tipi distinti(M1, M2, M3, M4, M5) di recettori muscarinici che si differenziano per localizzazioneanatomica, meccanismi di trasduzione e specificità farmacologica. Recettori M1, M3, M5
  23. 23. RECETTORI MUSCARINICIRecettori M2, M4 Subunità α: inibizione adenilato ciclasi Subunita β: attivazione dei canali al K+
  24. 24. SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI
  25. 25. ATTIVAZIONE DEL RECETTORE β-ADRENERGICO EMUSCARINICO DI TIPO M2 ED M3 NEL MUSCOLO LISCIO
  26. 26. EFFETTO DELLA NORADRENALINA EDELL’ACETILCOLINA SULLA MIOCELLULA CARDIACA
  27. 27. Principali effetti dell’Acetilcolina Effetti muscariniciGli effetti muscarinici sono quelli parasimpatici post-gangliali a livello delle ghiandoleesocrine e della muscolatura liscia: Stimolazione di ghiandole esocrine quali le ghiandole sudorifere, salivari, mucose e le ghiandole lacrimali. Anche le secrezioni gastriche, intestinali e pancreatiche vengono stimolate, sebbene dipendano solo in parte dall’innervazione parasimpatica. Stimolazione della muscolatura liscia dei bronchi, del tratto gastrointestinale, della colecisti, del dotto biliare, della vescica e degli ureteri. Stimolazione dei muscoli circolari dell’iride e dei muscoli dell’accomodamento così da mantenere la pupilla contratta e il cristallino dell’occhio accomodato per la visione vicina. Rilassamento degli sfinteri nel tratto gastrointestinale, biliare e urinario. Rallentamento del cuore.Effetti nicotinici Stimolazione dei gangli simpatici e parasimpatici, cioè stimolazione di strutture postsinaptiche all’internodei gangli con conseguente liberazione da parte delle fibre postgangliali del loro neurotrasmettitore alla loroterminazione periferica. stimolazione della midollare del surrene con conseguente liberazione di adrenalina e noradrenalina contrazione dei muscoli scheletrici
  28. 28. ACETILCOLINA COME FARMACO Somministrazione per os o sottocute: scarso assorbimento L’acetilcolina non ha Somministrazione per via endovenosa: rapida idrolisi applicazione terapeutica! da parte delle colinesterasi plasmatiche Effetti farmacologici: Calo transitorio pressione sanguigna Bradicardia Blocco parziale o arresto cardiaco Tutti effetti muscarinici Vampate, sudorazione Salivazione, lacrimazione Nausea, tosse, dispenaGli effetti nicotinici sul muscolo scheletrico sono visibili solo dopo somministrazione intrarteriosa. Essendo un composto ammonico quaternario, l’acetilcolina se somministrata esogenamente non supera la barriera ematoencefalica.
  29. 29. Farmacologia del recettore nicotinico Bloccanti neuromuscolari• 2 categorie – non-depolarizzanti (competitivi) e depolarizzanti• Differenti meccanismi per ottenere lo stesso effetto: rilassamento muscoli scheletrici
  30. 30. Trasmissione colinergica nicotinicaBloccanti di placca: miorilassanti(in associazione ad anestetici generali)Curarici o competitivi: antagonistidella Ach sul recettore nicotinico.La loro azione può essere rimossaaumentando la [Ach] con gli inibitoridella AchE.Depolarizzanti: attivazione delrecettore nicotinico. Effetto prolungatoresistenza ad azione idrolitica diAchE.Blocco di placca per depolarizzazionee successiva desensitizzazione delrecettore nicotinico.
  31. 31. DecamethoniumDepolarizing Blockers Succinylcholine VecuroniumCompetitive Blockers D-tubocurarine pancuronium
  32. 32. Farmaci non depolarizzanti• D-tubocurarina: estratta dal curaro• Farmaci sintetici: gallamina, pancuronio, atracurio, etc. Tutti hanno un gruppo di ammonio quaternario. CH3 N+ CH3 CH3
  33. 33. D-tubocurarina• Lega il recettore nicotinico di placca e si comporta da antagonista competitivo di Ach• Circo il 90% dei recettori deve essere occupato dalla tubocurarina per osservare un effetto.• Il blocco dei recettori causa la riduzione del potenziale di placca e quindi riduce la contrazione muscolare
  34. 34. 20 Action potential 0 -20 Stimulus artefact -40 -60 CONTROL -80 Endplate -40 potential -60TUBOCURARINE -80 Motor axon endplate
  35. 35. Effetto della tubocurarina• Paralisi motoria: che comincia dai muscoli oculari e coinvolge alla fine i muscoli respiratori• Riduce la pressione sanguigna per effetto sui gangli e per il rilascio di istamina (effetti minori con i bloccanti sintetici)• Usato come rilassante durante gli interventi chirurgici
  36. 36. Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti• Decametonio e succinilcolina – meccanismo d’azione più complesso dei bloccanti competitivi• Legano ed attivano il recettore nicotinico: si osservano quindi fascicolazioni iniziali, seguite da paralisi flaccida• La paralisi è dovuta all’inattivazione dei canali al sodio voltaggio dipendenti a causa della depolarizzazione sostenuta
  37. 37. • Questi farmaci non sono rapidamente degradati da AChE: ciò causa la depolarizzazione prolungata per permanenza del farmaco nello spazio sinaptico• Blocco di Fase I: causato dalla depolarizzazione di membrana• Blocco di Fase II: si osserva dopo qualche minuto ed è dovuto alla desensitizzazione del recettore nicotinico• Fascicolazioni seguite da paralisi flaccida• Controindicati nei pazienti affetti da ipertermia maligna e altre malattie muscolari genetiche (distrofia muscolare)
  38. 38. Usi dei bloccanti depolarizzanti• Rilassamento muscolare durante anestesia (succinilcolina ha una breve durata d’azione e quindi è più utilizzata)• Inefficaci nei pazienti con Miastenia Grave (malattia autoimmune causata da riduzione del numero di recettori nicotinici)• Questi pazienti sono iper-sensibili all’azione dei bloccanti competitivi poichè una minima quantità di antagonista riesce a bloccare efficacemente i pochi recettori residui
  39. 39. Recettore nicotinico di placcae bloccanti neuromuscolari
  40. 40. BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI
  41. 41. Succinilcolina o Suxametonio• Dopo somministrazione di un bolo le concentrazioni plasmatiche descrescono secondo una cinetica di I ordine• Emivita 4 minuti• Idrolisi da parte delle pseudocolinesterasi a colina e succinilmonocolina, eliminate per filtrazione glomerulare
  42. 42. PERCHE’ LA USIAMO?o Rapido onseto Breve durata del blocco muscolareQUANDO LA USIAMO?o Intubazione difficile (1 mg/Kg e.v.)Effetti collateralio Bradicardiao Fascicolazionio Aumento della pressione intragastrica, intraoculare ed endocranicao Ipercaliemiao Ipertermia malignao Reazioni allergiche
  43. 43. Come si può superare il blocco di placca di agenti depolarizzanti e non ?• I bloccanti AChE permettono di superare il blocco degli agenti competitivi, ma possono addirittura peggiorare il blocco operato dagli agenti depolarizzanti• Il blocco da succinilcolina può essere antagonizzato dalla tubocurarina
  44. 44. FARMACI CHE INIBISCONO LE COLINOESTERASI
  45. 45. DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASIAcetilcolinaesterasi (colinaesterasi vera)E’ presente come:• Oligomeri omomerici di subunità catalitiche (monomeri, dimeri, tetrametri) Localizzazione: terminazioni nervose colinergiche• Associazioni eteromeriche costituite da subunità catalitiche e subunità strutturali ( lipidi o collagene) Localizzazione: giunzione neuromusolare, eritrociti L’acetilcolinaestersi è specifica per l’acetilcolina ed è responsabile dell’idrolisi rapida dell’acetilcolina che si verifica nelle sinapsi colinergiche. 1 molecola di enzima idrolizza 6x105 molecole di Ach turnover di 150 microsecondi!Butirrilcolinesterasi (pseudocolinaesterasi) E’ codificata da un gene diverso da quello dell’acetilcolinaesterasi. E’ sintetizzata nel fegato ed è principalmente localizzata nel plasma
  46. 46. DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASIL’acetilcolinaesterasi e la butirrilcolinaesterasi appartengonoalla classe delle serina-idrolasi. Il sito attivodell’acetilcolinaesterasi è costituito da due distinte regioni:
  47. 47. Idrolisi dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinaesterasi I TAPPA Gruppo idrossilico serina cede elettroni a C elettrofilo del gruppo carbossilico Ach, l’atomo di H+ del gruppo idrossilico è accettato temporaneamente dal gruppo imidazolico dell’istidina.II TAPPALa colina si liberalasciando l’enzimaacetilato III TAPPA: l’enzima acetilato reagisce con l’H2O formando Acido Acetico + Enzima Rigenerato. L’anello imidazolico dell’istidina agisce come accettore di protoni facilitando il trasferimento del gruppo acetilico dalla serina all’H2O
  48. 48. I FARMACI CHE INIBISCONO LA COLINOESTERASI si dividono in treprincipali gruppi sulla base del tipo di interazione con il sito attivo, che ne determina la durata d’azione Esteri carbamilici La maggior parte dei farmaci clinicamente importanti è in grado di inibire sia l’acetilcolinaesterasi che la butirrilcolinaesterasi. Derivati del fosforo pentavalente
  49. 49. ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione Anticolinoesterasici a breve duratad’azioneL’edrofonio (composto di ammonioquaternario) si lega solo al sito anionicodell’enzima. Il legame ionico che si forma èreversibile e l’azione del farmaco è moltobreve. Si utilizza solo a scopo diagnostico. Anticolinoesterasici a media durata d’azione (Fisostigmina, Neostigmina..) Il trasferimento del gruppo carbamilico al gruppo –OH serinico del sito esterasico avviene come per l’acetilcolina, ma il processo idrolitico dell’enzima carbamilato è molto lento. Il lento recupero dell’enzima carbamilato sta ad indicare che l’azione di questi farmaci è piuttosto duratura.
  50. 50. ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione Anticolinoesterasici di tipo isofluoropato irreversibile (Isofluoropato, Parathion..) L’inibitore rimane attaccato covalentemente, tramite l’atomo di fosforo, al gruppo –OH serinico dell’enzima. L’enzima fosforilato inattivo è solitamente molto stabile. Il recupero dell’attività enzimatica dipende dalla sintesi di nuove molecole di enzima
  51. 51. FARMACI ANTICOLINOESTERASICI REVERSIBILI CARBAMATI Gli effetti dei farmaci anticolinoesterasici sono principalmente dovuti all’aumento della trasmissione colinergica a livello delle:• Sinapsi colinergiche autonome Aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale; Aumentata attività peristaltica; Broncocostrizione; Bradicardia e ipotensione; Costrizione pupillare; riduzione della pressione intraoculare• Giunzione neuromuscolare Fascicolazioni, aumento della forza di contrazione; Paralisi dovuta a un blocco da depolarizzazione Le amine terziarie (fisiostigmina) attraversano la barriera ematoencefalica provocando effetti anche sul sistema nervoso centrale Eccitazione iniziale (convulsioni) seguita da una fase di depressione che può essere accompagnata da incoscienza e inibizione della respirazione
  52. 52. CARBAMATIUSI TERAPEUTICI ileo paralitico (postoperatorio) e atonia della vescica urinaria Aumento della pressioneglaucoma intraoculare che può causare danni del disco ottico presso la giunzione tra nervo ottico e retina con conseguente cecità irreversibile angolo chiuso farmaci primario angolo aperto glaucoma secondario farmaci congenito chirurgia Miastenia grave
  53. 53. Miastenia graveLa miastenia grave è una patologia neuromuscolare caratterizzata da debolezza e daun’elevata affaticabilità muscolare. E’ causata da una risposta autoimmune direttaprincipalmente contro i recettori dell’Ach a livello della placca motrice. Gli anticorpi, che sonoanche presenti nel sangue, provocano una riduzione del numero di recettori. Tests diagnostici · Edrofonio · d-Tubocurarina · Identificazione anticorpi antirecettore in biopsie muscolari o nel plasma Trattamento · Anticolinesterasici · Corticosteroidi · Timectomia · PlasmaferesiUna patologia correlata alla miastenia grave e che implica una trasmissione neuromuscolarecompromessa è la sindrome di Lambert-Eaton. In questo caso, gli anticorpi sono diretti contro icanali del Ca2+ necessario per il rilascio presinaptico di Ach.
  54. 54. Malattia di AlzheimerNei pazienti affetti da demenza progressiva di tipo Alzheimer, è stata osservata laperdita di neuroni colinergici, soprattutto di quelli localizzati in aree sottocorticali,come il nucleo basale di Maynert. Attualmente si propone una terapia volta adaumentare le concentrazioni di neurotrasmettitori colinergici nel SNC.Farmaci anticolinesterasici approvati per l’utilizzo clinico: Tacrina Un trattamento di 2-12 mesi determina un miglioramento dello stato cognitivo e funzionale. Limite: elevata incidenza di epatotossicità Donezepil Vantaggi Rivastigmina Elevato rapporto fra inibizione Galantamina delle colinesterasi a livello centrale e a livello periferico
  55. 55. Altri usi dei farmaci anticolinesterasici Trattamento intossicazione da farmaci anticolinergici La fisostigmina contrasta la Atropina e altri agenti muscarinici sindrome anticolinergica a carico del SNC causata da un sovradosaggio o da una Fenotiazine, antismatici, antidepressivi triciclici, reazione inaspettata a questi farmaci Profilassi nell’avvelenamento da inibitori irreversibili delle colinesterasi
  56. 56. Farmaci anticolinesterasici reversibili di impiego clinico Ammina terziaria Supera la BEEDeriv.amm.quatern.: non supera BEE
  57. 57. COMPOSTI ORGANOFOSFORICISono composti apolari volatili,a elevata solubilità nei lipidi, e vengono rapidamente assorbiti attraverso la pelle intatta e la cuticola degli insetti Usati come gas bellici e insetticidi
  58. 58. COMPOSTI ORGANOFOSFORICIIntossicazione acuta Miosi, dolore oculare, congestione congiuntivale, riduzione della vista Broncocostrizione, aumento della secrezione bronchiale Nausea, vomito, crampi addominali, diarrea Estrema salivazione, emissione involontaria di feci e urine, sudorazione,lacrimazione, bradicardia, ipotensione Affaticabilità del muscolo, contrazioni involontarie, fascicolazioni sparse,debolezza e paralisi Il collasso respiratorio è la principale causa di morte Neurotossicità cronica Molti organofosforici possono causare una grave demielinizzazione di nervi periferici (probabilmente inibendo una esterasi specifica della mielina) Grave polineuropatia (disturbi sensori, atassia, debolezza e affaticamento delle gambe, riduzione dei riflessi tendinei,
  59. 59. RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASILa rigenerazione idrolitica dell’acetilcolinaesterasi fosforilata può avvenire in presenza dipralidossima Gruppo ossimico fortemente nucleofilo Azoto quaternario capace di legarsi al sito anionico dell’enzima La pralidossima agisce avvicinando al gruppo esterasico fosforilato un gruppo ossimico in modo tale che il legame covalente possa essere trasferito ad esso dal gruppo serinico dell’enzima O
  60. 60. RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASIVi sono due limiti nell’impiego della pralidossima come antidoto nell’avvelenamento daorganofosforici: 1. l’enzima fosforilato cambia struttura (invecchiamento) e diventa insensibile alla riattivazione somministrare la pralidossima precocemente 2. la pralidossima non attraversa la barriera ematoencefalica non può antagonizzare gli effetti da organofosforici nel SNC
  61. 61. FARMACOLOGIA RECETTORI MUSCARINICI
  62. 62. SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI
  63. 63. AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI 1. Acetilcolina ed esteri sintetici della colinaAgonisti muscarinici 2. Alcaloidi colinomimetici naturali 1. 2.
  64. 64. METACOLINA Maggiore durata d’azione rispetto all’acetilcolina poiché resistente alle colinesterasinon specifiche Maggiore selettività per i recettori muscarinici rispetto ai nicotinici per la presenza delgruppo metilico in posizione βBETANECOLO E CARBACOLO Ibrido di metacolina e carbacolo Stabile all’idrolisi e selettivo per i recettori muscarinici
  65. 65. METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLOAzioni farmacologiche Bradicardia, riduzione della gittata cardiaca L’ipotensione può Ipotensione provocare tachicardia riflessa! Vasodilatazione Meccanismo 1 2 Inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose adrenergiche
  66. 66. METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLOAzioni farmacologiche Miosi, riduzione pressione endoculare, aumento secrezione lacrimale Broncospasmo, aumento secrezione bronchiale Aumento del tono e dell’attività peristaltica dello stomaco e dell’intestino; aumento dell’attività secretriceContrazione del muscolo detrursore della vescica minzione Aumento secrezione delle ghiandole sudoripare
  67. 67. METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO USI TERAPEUTICIMetacolina cloruro • diagnosi di iperattività bronchiale e condizioni asmatiche L’imprevedibilità dell’intensità della risposta ha virtualmente eliminato l’uso della metacolina come vasodilatatore e come farmaco ad attività vagomimetica cardiacaCarbacoloNon viene utilizzato in terapia a causa del suo elevato effetto nicotinico a livello dei gangliautonomiBetanecolo cloruroE’ disponibile in compresse e preparazioni iniettabili (5-20mg) e viene utilizzato come stimolantedella muscolatura liscia gastrointestinale e della vescica: Disturbi gastroenterici (ileo paralitico, atonia gastrica) Disturbi urinari (ritenzione urinaria postoperatoria o postpartum, vescica ipotonica cronica)
  68. 68. METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLOEffetti collaterali Controindicazioni: Asma, ipertiroidismo, insufficienza coronaria, ulcera peptica Se si verificano seri effetti tossici in seguito all’uso di tali farmaci, deve essere somministrato solfato di atropina per via sottocutanea o endovenosa (0.5-1mg)
  69. 69. ALCALOIDI COLINOMIMETICIL’arecolina e la pilocarpina sono amine terziarie.La muscarina è un composto di ammonio quaternario e presenta un livello diassorbimento ridotto.
  70. 70. Innervazione dell’occhio da parte del sistema parasimpatico La contrazione del muscolo ciliare in risposta all’attivazione dei recettori muscarinici permette alla lente di rigonfiarsi assumendo una forma più sferica e di accorciare la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto necessario per l’accomodazione dell’occhio per la visione da vicino.La stimolazione del muscolo costrittore dell’iride da parte di agonisti muscarinici inindividui con glaucoma provoca un abbassamento della pressione endoculare
  71. 71. PILOCARPINAE’ il principale alcaloide che si ottiene dalle foglie di arbusti sudamericani del genusPilocarpus.Il principale impiego clinico della pilocarpina è nel trattamento del glaucoma conapplicazione locale sotto forma di gocce oftalmiche.La pilocarpina è il più efficace agonista muscarinico utilizzato, in quanto, essendoun’ammina terziaria, può attraversare la membrana congiuntivale. Applicata localmente la pilocarpina provoca costrizione pupillare, spasmo dell’accomodazione e aumento transitorio della pressione intraoculare seguito da una caduta di pressione più duratura
  72. 72. ANTAGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI
  73. 73. Siti d’azione degli antagonisti colinergici
  74. 74. ATROPINA E SCOPOLAMINA L’alcaloide Atropina (dl-iosciamina) si trova nell’Atropa belladonna e nella Datura stramonium L’alcaloide Scopolamina (l-ioscina) si trova principalmente negli arbusti di Hyoscyamus nigerEntrambi gli alcaloidi sono esteri organici tropina scopina Acido tropico
  75. 75. MECCANISMO D’AZIONEL’atropina e i composti correlati sono antagonisti competitividell’acetilcolina sui recettori muscarinici Asp necessario per il legame dell’antagonista al recettore Tutti i recettori muscarinici sono bloccati dall’atropina, a partire da quelli presenti nelle ghiandole esocrine, nei muscoli cardiaco e liscio, fino ai neuroni intramurali
  76. 76. Effetti farmacologici dell’atropina
  77. 77. Effetti farmacologici dell’atropina Sistema cardiovascolare● Bradicardia transitoria Dovuta a: -Azione stimolante centrale sui centri vagali bulbari -Stimolazione iniziale (e non blocco) dei recettori muscarinici cardiaci● Progressivo aumento della tachicardia dovuto al blocco dei recettori M2 cardiaci● Vasodilatazione cutaneaGhiandole sudoripare e temperatura corporeaInibizione dell’attività delle ghiandole sudoripare la pelle diventa calda e secca
  78. 78. Effetti farmacologici dell’atropina Occhio● Midriasi● Rilassamento del muscolo ciliare paralisi dell’accomodazione (cicloplegia) La pressione intraoculare può aumentare e per quanto possa essere scarsamente importante sull’individuo normale, può rappresentare un rischio in pazienti che soffrono di glaucoma
  79. 79. Effetti farmacologici dell’atropinaApparato respiratorio ● Rilassamento della muscolatura liscia bronchiale ● Inibizione delle secrezioni a livello di naso, bocca, faringe e bronchi Secchezza delle fauci e delle membrane mucose delle vie respiratorieTratto gastrointestinale ● Riduzione del tono e dell’ampiezza e frequenza delle contrazioni peristaltiche Inibizione dell’attività motoria dello stomaco, del duodeno, del digiuno, dell’ileo e del colon
  80. 80. Effetti farmacologici dell’atropina SNC● L’atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC A dosi terapeutiche (0.5-1mg) Lieve eccitazione A dosi più elevate Irritabilità, irrequietezza, disorientamento e allucinazioni o deliri A dosi tossiche La stimolazione è seguita da depressione con conseguente collasso circolatorio e insufficenza respiratoria● Depressione di alcuni nuclei del sistema piramidale riduce la rigidità nel parkinsonismo● Prevenzione sindrome da movimento
  81. 81. Effetti farmacologici della scopolaminaPer la sua elevata permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica, lascopolamina a basse dosi terapeutiche ha attività prevalente a livello centrale.Azioni perifericheSono simili a quelle dell’atropina SNCDepressione del SNCA dosi terapeutiche, la scopolamina è efficace nell’antagonizzare la cinetosi Grazie ad un’ azione centrale a livello della corteccia o a un’azione periferica sull’apparato vestibolare
  82. 82. ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE DI ATROPINA E SCOPOLAMINA Atropina solfato (0.2-2mg) Scopolamina bromoidrato (0.3-0.6mg)Rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale Metabolismo epatico Eliminazione senza modificazioni nelle urine
  83. 83. Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolaminaPremedicazione interventi chirurgici Riduzione secrezione bronchiale Protezione cuore inibizione vagale Sedazione (Scopolamina)In oftalmologia Effetti midriaticiA livello neurologicoPrevenzione della cinetosi (ioscina orale o transdermica)
  84. 84. Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina A livello dei bronchi Trattamento delle affezioni asmatiche bronchiali Si verifica una concomitante riduzione del volume di secreto bronchiale Ostruzione del flusso respiratorio e predisposizione ad infezioniA livello gastrointestinale Trattamento coliche spastiche dell’intestino (spasmolitici) Trattamento ulcera pepticaA livello cardiovascolareTrattamento della bradicardia del nodo del seno che si può verificare dopoinfarto del miocardio L’atropina è inoltre utilizzata come antidoto in caso di avvelenamento da esteri della colina o da anticolinoesterasici
  85. 85. Omatropina tropinaE’ un derivato semisintetico dell’atropina Ha una breve durata d’azione OH Acido mandelico Usi terapeutici ● Trattamento degli spasmi gastrointestinali ● In oftalmologia
  86. 86. Effetti avversi comunemente osservati con gli antagonisti colinergici
  87. 87. Avvelenamento da AtropinaPuò essere dovuto a:● Ingestione accidentale o volontaria di bacche velenose dell’Atropa belladonna● Trattamento con antagonisti dei recettori istaminergici H1, fenotiazine,antidepressivi triciclici Sintomi: Secchezza delle fauci, sete, dilatazione pupille, paralisi accomodazione, fotofobia, secchezza cute, ritenzione urinaria, tachicardia, respiro frequente, irrequietezza, confusione, allucinazioni, delirio. Morte per depressione encefalo. Antidoto: fisostigmina
  88. 88. Resistenza all’atropinaL’atropina, anche in elevati dosaggi, non riesce ad abolire completamente lerisposte conseguenti alla stimolazione dei nervi parasimpatici in vari distretti. Ipotesi ● i nervi parasimpatici potrebbero rilasciare un altro trasmettitore diverso dall’Ach, o potrebbero rilasciare una sostanza mediatrice addizionale (bradichinina) ● La concentrazione dell’Ach rilasciata dall’impulso nervoso nella giunzione neuroeffettrice sia elevata e quindi capace di ovviare con un meccanismo di antagonismo competitivo l’azione dell’atropina.
  89. 89. Altri antagonisti muscarinici ad ammina terziariaBenzatropina mesilato Sono molecole in grado di penetrare nel SNCTriexifenidil cloridratoUsi terapeutici: Trattamento del parkinsonismo e degli effetti extrapiramidali causati da farmaci antipsicoticiTropicamideUsi terapeutici: in oftalmologiaDiciclomina cloridratoOxifenciclimina cloridratoUsi terapeutici: antispastici
  90. 90. Antagonisti muscarinici contenenti un ammonio quaternarioIpratropioMetilscopolaminaScopolamina butilbromuroMetilbromuro di omatropinaMetantelina, propantelinaBromuro di clidinioIoduro di isopropamide ►Scarsamente assorbiti dopo somministrazione orale ► Penetrano difficilmente la congiuntiva ► Non passano facilmente la barriera ematoencefalica
  91. 91. Ipratropio bromuro Usi terapeutici: Trattamento della malattia polmonare cronica ostruttiva Vantaggi: Non influenza la funzionalità dell’epitelio ciliato bronchiale Evita l’accumulo di secrezioni nelle vie aeree inferioriMetilscopolamina, Metilbromuro di omatropina Usi terapeutici: Trattamento degli spasmi gastrointestinali
  92. 92. O PIRENZEPINA NHLa pirenzepina mostra un’attività selettiva nei confronti dei recettori Nmuscarinici M1 rispetto ai recettori M2 ed M3. N OInibisce la secrezione gastrica a dosi che hanno solo un limitato Neffetto sulla frequenza cardiaca e sulla salivazione N CH3 Poiché i recettori muscarinici delle cellule parietali dello M1 stomaco non hanno elevata affinità per la pirenzepina, i recettori M1 responsabili dell’alterata secrezione acida dello stomaco potrebbero essere localizzati anche in gangli intramurali Usi terapeutici: Trattamento dell’ulcera peptica
  93. 93. AF-DX 116 O NH Analogo della pirenzepina ma N N con proprietà farmacologiche differenti O NEt2 NPresenta una elevata affinità per i recettori muscarinici M2 cardiacisi propone l’uso di AF-DX 116 nel trattamento di aritmie bradicardiche
  94. 94. Usi clinici antagonisti muscariniciCardiovascolare: Bradicardia sinusale (atropina)Oftalmico: Dilatazione pupilla (tropicamide, ciclopentolato)Neurologico: Chinetosi (scopolamina) Parkinsonismo e distrurbi motori da antipsicotici (benzatropina)Respiratorio: Asma (ipratropio per via inalatoria)Pre-anestesia: Riduzione secrezioni (atropina, scopolamina)Gastrointestinale: Rilasciamento muscolatura gastrointestinale durante indagini diagnostiche (scopolamina) Spasmolitici nel colon irritabile o nella diverticolite (diciclomina) Ulcera peptica (pirenzepina)

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