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Dr. S. Martinod FranceVet

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L’inflammation comme vous ne l’avez jamais vue : conséquences pratiques pour le traitement de nombreuses maladies

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Dr. S. Martinod FranceVet

  1. 1. L’inflammation comme vous ne l’avez jamais vue : conséquences pratiques pour le traitement de nombreuses maladies Serge Martinod
  2. 2. 1. L’inflammation est un phénomène immunologique d’importance vitale. • C’est la première ligne de défense de l’animal contre une agression externe ou un stimulus interne • Elle est définie comme une réponse protectrice localisée d’un tissu vascularisé à une lésion de type mécanique (trauma ou altération du cartilage), biologique (infection) ou chimique • Elle se déroule classiquement en 3 phases : induction-expression-résolution 2. Elle est caractérisée par les signes cliniques suivants • Rougeur : augmentation du flot sanguin • Enflure : exsudation, œdème des tissus • Chaleur : augmentation du flot sanguin • Douleur : médiateur chimiques et compression de terminaisons nerveuses • Perte de fonction : œdème, douleur ou dommage tissulaire
  3. 3. Induction Expression Résolution S mulus Cellules sen nelles: Mastocytes, macrophages, cellules dendri ques Cellules endothéliales, synoviocytes Médiateurs vaso-ac fs Histamine, sérotonine Prostaglandines, leukotriènes Cytokines TNF-α, IL1-β, IL 6 Réponse vasculaire Exuda on Phase cellulaire: Neutrophiles……. Réponse systémique Réponse systémique S mula on de cellules Exogène: trauma, pathogènes, corps étranger… Endogène: tumeur, réac on d’hypersensibilité Lep ne, fragments de car lage Inflamma on chronique Destruc on de ssus Fibrose Libéra on d’enzymes ly ques et radicaux oxygénés
  4. 4. Conséquences • Le traitement de l’inflammation en 2017 ne peut pas se résumer à une seule thérapie mais doit être multimodal et prendre en compte, entre autres, la physiopathologie de la maladie et le stade d’évolution • Médecine supportée par des preuves – Justification physiopathologique – Pharmacologie – In vitro – Modèles animaux – Clinique
  5. 5. Exemple 1 : l’ostéoarthrite
  6. 6. Car lage normal Fibrilla on / Fissura on du car lage Erosion du car lage Comprendre l’ostéoarthrite pour mieux la traiter
  7. 7. Perte de structure et fonction Inflammation Stress Articulaire Chondrocyte endommagé Cytokines Prostaglandines Leukotriènes Dégradation Métalloprotéinase Aggrécanase Dégâts matrice Perte de Cartilage Os sous-chondral
  8. 8. Phase initiale ou d’induction • Le focus n’est pas sur l’utilisation des antiinflammatoires • Focus sur la maitrise des causes – Facteurs mécaniques – Contrôle du poids • Utilisation des chondroprotecteurs : molécules capable d’influencer l’activité métabolique du cartilage
  9. 9. Contrôle des facteurs mécaniques • Fractures, traumatismes, chirurgies • Rupture des ligaments croisés, luxation • Facteurs génétiques ou liés à la race – Ostéochondrite disséquante de l’épaule – Dysplasie de la hanche et du coude – Luxation de la rotule (chiens de petite taille) • Activité physique, microtraumatismes répétés : épreuves d’agilité, chasse • Age : laxité articulaire, sarcopénie … • Solution : chirurgie, physiothérapie, hygiène de vie ...
  10. 10. Conséquences de l’obésité Perturbations mécaniques locales liées à une surcharge pondérale : pression mécanique Désordres biochimiques systémiques et locaux Obésité = état inflammatoire chronique Tissu adipeux = véritable glande endocrine avec production par les adipocytes de médiateurs, les adipokines comme la leptine Gain de poids Surcharge Tissu adipeux Ar cula on saine Ostéoarthrite Destruc on du car lage LEPTINE 1 2
  11. 11. Influence du poids • 48 labradors, 50% nourris à volonté, 50 % restriction calorique (75% des contrôles) Smith et al 2006 JAVMA 229:690-693. Nourris à volonté Restriction calorique Echelle de score corporel 6.7 4.6 Espérance de vie 11.2 ans 13 ans Age début traitement continu OA 13.3 ans 10.3 ans % avec ostéoarthrite radio à 5 ans 39% 13% % avec ostéoarthrite radio à 12 ans 83% 50%
  12. 12. Inhibition de la leptine • 40 patients obèses avec OA du genou. Nelson et al 2015 Rheumatol. Int. 35: 43-52. – 20 traités 3 mois avec Oralvisc® (acide hyaluronique + sulfate de dermatan + vitamine C, Bioiberica) 80 mg par jour, 20 avec un placebo • Résultats – Amélioration significative des signes cliniques – Réduction significative des taux de IL-1, IL-6, TNF et bradykinine circulants et au niveau de l’articulation – Réduction significative du taux de leptine dans le sérum et le liquide synovial Réduction du taux de leptine Réduction de l’inflammation Réduction de la douleur Amélioration de la mobilité
  13. 13. Réduction du taux de leptine Réduction de l’inflammation Diminution de la douleur Amélioration de la flexibilité Preuves scientifiques
  14. 14. Eau Cartilage : non vascularisé, en hypoxie non innervé
  15. 15. Chondroprotecteurs • Principaux chondroprotecteurs – Injectables : polysulfate de pentosane et glycosaminoglycane polysulfaté – Injectable intra-articulaire : acide hyaluronique – Aliments complémentaires : glucosamine, sulfate de chondroitine, insaponifiables d’avocat et de soja (ASU), methyl-sulfonyl-méthane (MSM) • Critères de sélection d’un chondroprotecteur : en l’absence d’AMM le choix dépend du vétérinaire traitant = médecine fondée sur les preuves ou médecine factuelle
  16. 16. ASU • Fraction insaponifiable d’huile d’avocat et de soja • Fraction de l’huile qui, après hydrolyse, ne fabrique pas de savon • Médicament connu en médecine humaine sous le nom de Piasclédine® • Dasuquin ®en médecine vétérinaire • Non toxique : fabriquée à partir de la portion interne de l’avocat
  17. 17. 3 actions complémentaires Apport de substrats, précurseurs des constituants du cartilage Augmentation de l’activité anabolique des chondrocytes Inhibition des facteurs de dégradation  Réduction possible de la quantité de débris issus de la dégradation du cartilage  Effets sur les médiateurs inflammatoires : inhibition de leur synthèse ou activité Action sur le processus inflammatoire
  18. 18. Apport de substrats, précurseurs des constituants du cartilage • Résection des ligaments croisés sur 24 lapins • 16 semaines de traitement (Cosequin®= sulfate de chondroitine et glucosamine ou placebo), début 3 jours après chirurgie • Traitement avec Cosequin réduit l’étendue et la sévérité des lésions du cartilage. Lippiello et al 2000. Clin. Orthop. Relat. Res. 381: 229-240
  19. 19. Chondrocyte Anabolisme Synthèse des composants de la matrice IGF-1 TGF-β BMPs Catabolisme Protéinases et médiateurs de l’inflamma on Cytokines (IL-1, TNF-β MMPs Aggrécanases Radicaux libres)
  20. 20. Effet de l’ostéoarthrite sur l’équilibre anabolisme/catabolisme du cartilage Effet du traitement par l’ASU sur l’équilibre anabolisme/catabolisme du cartilage Goetz, P. 2005 Phytothérapie 5: 208-210
  21. 21. Augmentation de l’activité anabolique des chondrocytes 0 10 20 30 40 50 60 70 0 1 2 3 TGFβdansleliquidesynovial Mois Control ASU 10 mg/kg L’administration d’ASU stimule la production du facteur de croissance TGF-β dans les articulations de chiens. Altinel et al 20007 Tohoku J. Exp. Med. 211: 181-186 Effet de l’ ASU sur la concentration de TGFβ-1 dans les chondrocytes articulaires en culture. Boumediene et al 1999 Arthritis and Rheum. 42:148-156
  22. 22. Diminution du catabolisme %dechondrocytesposifsMMP-13 Réduc on de la produc on d’enzyme MMP-13 ASU$10$mg/kg$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$Placebo$$ $$$$$$$$$$$$$$Car4lage$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$Réduc4on$de$la$perte$$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$d’os$sous$chondral$ L’administration d’ASU (10 mg /kg) pendant huit semaines à des chiens après résection des ligaments croisés antérieurs a permis une réduction significative du taux de métalloprotéinases au niveau du cartilage (Boileau et al 2009 Arthritis Res. Therap. 11 : R41)
  23. 23. Diminution du catabolisme Expression de TNF-α, IL-1β and IL-6 dans des chondrocytes équins activés avec IL-1β et TNF-α. La combinaison ASU + polyphénols de thé vert a diminué significativement cette expression. Owenby et al 2014. J. of Inflammation 11: 8-
  24. 24. La combinaison ASU+ polyphénol de thé vert inhibe l’activation du facteur nucléaire –kappaB qui est un important facteur régulant la réponse inflammatoire NF-κB est un régulateurs de plusieurs gènes codant pour des protéines de l’inflamma on Chondrocytes normaux Chondrocytes ac vés ASU+ EGCG Chondrocytes ac vés Détec on de produc on de NF-κB au niveau du noyau des chondrocytes: faible colora on, NF-κB ne produit pas de médiateurs de l’inflamma on Intense colora on au niveau du noyau: la cascade inflammatoire a été ini ée par NF-κB Faible colora on au niveau du noyau; inhibi on de la cascade inflammatoire à la source
  25. 25. Phase d’expression : les anti-inflammatoires
  26. 26. Inhibition des prostaglandines Carprofène Firocoxib Mavacoxib Meloxicam Robenacoxib Cimicoxib Anti-inflammatoires non stéroidiens
  27. 27. Autres anti-prostaglandines Production de PGE2 dans des chondrocytes félins activés par des lipoplysaccharide (LPS) La combinaison ASU + glucosamine + sulfate de chondroitine ( Dasuquin®) diminue la production de PGE2 d’environ 60% par rapport aux contrôles activés. Punke et al 2007 Vet Surg. 36: E1-E29.
  28. 28. Efficacité Force&ver( cale&maximale&des&chiens& traités&pour&arthrose&fémoro7( biale& • 8 chiens avec ostéoarthrite induite • Traités pendant 14 jours avec soit un aliment complementaire ASU + glucosamine + sulfate de chondroitine + extrait de thé vert Dasuquin®, soit un placebo • Evaluation des résultats par la mesure des forces de réaction au sol (analyse sur plate- forme de force) • L’administration de Dasuquin® a entraîné une augmentation de la force verticale maximale semblable à celle obtenue avec les AINS
  29. 29. Anti-inflammatoires : Au dela des prostaglandines • Les inhibiteurs des cytokines pro-inflammatoires • Ils sont directement issus des progrès des connaissances quant au rôle de différentes cytokines dites pro-inflammatoires, en particulier du TNFα et de l’IL-1. Les molécules utiles au blocage de ces cytokines sont essentiellement représentées par des anticorps monoclonaux (par exemple anti-TNF ou infliximab) ou des protéines recombinantes (récepteur soluble au TNF Etanercept ou antagoniste du récepteur IL-1). Ces produits sont disponibles seulement en médecine humaine mais des produits similaires devraient arriver sur le marché vétérinaire dans le futur • Il existe toutefois un produit à effets démontrés chez les animaux domestiques : les extraits de la fraction insaponifiable avocat / soja (ASU) agissent en bloquant des médiateurs de l’inflammation comme les cytokines IL-1β et TNF-α., la cyclooxygénase-2 (COX-2), la prostaglandine E-2 (PGE2) et l’oxyde nitrique (NO)
  30. 30. Au dela des prostaglandines : ASU %témoinsacvés La fraction insaponifiable avocat/ soja (ASU) permet une réduction significative de la production de Cytokines pro-inflammatoires, de COX-2 et d’oxyde nitrique (NO) par des chondrocytes stimulés par LPS (Au RY et al 2007 Osteoarthritis and Cartilage 15 : 1249-1255)
  31. 31. Synergie ASU+glucosamine+sulfate de chondroitine 0" 20" 40" 60" 80" 100" 120" Produc on de TNF-α Synergie Expression de TNF-α dans des cellules THP-1 activées par LPS La combinaison ASU + Glucosamine + sulfate de chondroitine (ASU+Glu+CS) a diminué l’expression à un niveau comparable aux témoins non activés et était d’environ 50% supérieure à celle de la glucosamine et du sulfate de chondroitine seuls (Glu + CS) Au RY et al 2007 FASEB J. 21: A736
  32. 32. Efficacité en clinique • Essai clinique randomisé en double aveugle avec placebo 44 chiens, 500 mg de sulfate de chondroïtine de grade pharmaceutique / 25 kg / jour, 60 jours de traitement
  33. 33. Et en médecine humaine ? Sulfate de chondroïtine de grade pharmaceutique • Etude clinique MOVES 2015 chez l’homme – Hochberg et al Ann. Rheum. Dis. 2015 0:1-8 – Etude en double aveugle, randomisée ostéoarthrite du genou. 606 patients dans 4 pays (France, Espagne, Allemagne, Pologne), 42 centres de traitement – 400mg CS + 500mgGH (Droglican® Bioiberica) 3 x jour vs. 200mg celecoxib / jour – Conclusions : L’efficacité de CS+GH est comparable à celle du celecoxib pour la réduction de la douleur, raideur de l’articulation, tuméfaction et gène fonctionnelle • Etude clinique Canada 2016 : 138 patients ostéoarthrite du genou ; 2 ans ; en double aveugle – Pelletier et al. Arthritis Research & Therapy (2016) 18:256 – Chondroïtine sulfate (1200 mg / jour Bioiberica) supérieure à Celebrex pour la réduction de la perte en cartilage (IRM) et amélioration des signes cliniques
  34. 34. Fragments de car lage Instabilité (rupture ligaments croisés, age…) Surmenage ar culaire Dysplasie Surcharge pondérale Macrophage INFLAMMATION Modifié de Gabay, O. et al Joint Bone Spine 2008 75: 675-679
  35. 35. Résolution de l’inflammation • Retour à l’homéostasie, seule solution acceptable • Phénomène actif, aussi appelé catabase • Différentes conditions – Destruction de la cause de l’inflammation – Neutralisation, destruction des médiateurs chimiques – Retour au flot sanguin et à la perméabilite capillaire normale – Cessation de la migration des leucocytes – Apoptose, mort cellulaire des neutrophiles – Disposition de l’exsudat, de la fibrine par phagocytose par les macrophages et drainage par le système lymphatique – Regénération des tissus • Evènements coordonnés par des médiateurs pro-résolution
  36. 36. Résolution de l’inflammation • L’inflammation est un phénomène dynamique Initiation Expression Résolution Temps Prostaglandines et leucotriénes Lipoxines Résolvines Protectines and Marésines Changement de classe Utilisation d’Oméga-6 : acide arachidonique Utilisation d’Oméga-3 : EPA et DHA
  37. 37. Origine des médiateurs lipidiques de l’inflammation et de la résolution Anti infl. Infl. Infl. Anti-infl. Protectines Marésines Oméga 6 Oméga 3 Acide arachidonique dans les phospholipides de membranes Acide arachidonique Séries-2 Prostaglandines Series -4 Leukotriènes Lipoxines EPA estérifié dans les membranes DHA estérifié dans les membranes Acide eicosapentaénoique Acide docosahexaénoique PLA2 PLA2 PLA2 Cox 5-Lox 5 et 12- Lox Séries-3 PG Séries-5 LT Séries E résolvines Séries D résolvines Moins Infl. Moins Infl. Anti-infl. Anti-infl. Anti-Infl Anti-infl.. Cox 5-Lox C P450 5-Lox 5-Lox 5-Lox 12/15 Lox Stéroides AINS Tépoxaline
  38. 38. Rôle des médiateurs lipidiques de la résolution • Rôle démontré dans plusieurs modèles animaux et en clinique humaine : péritonite, colite, périodontite, néphrite, dermatite ... • Rôles – Bloquent la migration des neutrophiles – Stimulent la phagocytose des neutrophiles par les macrophages – Inhibent le TNF-α et l’IL-12 – Facilitent l’élimination des chémokines – Freinent la formation de tissus fibreux – Inhibent la formation d’anions superoxydes
  39. 39. Oméga-3 : nécéssité des aliments complémentaires Α-Linolénique ALA EPA DHA Conversion inefficace (seulement 0.04 – 2.84 %) Résolvines Protectines Source : certaines huiles végétales, noix… Sources : produits de la mer - Poissons et huiles de poisson - Krill - Algues du phytoplancton Pas de source
  40. 40. Oméga-3 DHA • Les carnivores domestiques ne produisent peu ou pas d’Oméga 3 DHA et EPA. Pour une bonne résolution de l’inflammation if faut donc leur en fournir chaque jour par voie orale • En raison des doses importantes nécessaires (supérieures à 15 mg/kg/jour) et de la fragilité de ces molécules (oxydation) il n’est pas possible d’en apporter suffisamment dans la nourriture ; il faut donc utiliser des compléments alimentaires. Le DHA ne se trouve en quantité que dans les produits de la mer comme les poissons, le krill ou les algues unicellulaires du phytoplancton • Du DHA très pur extrait du phytoplancton cultivé en bassin est maintenant disponible (Résolution 3®) • Le DHA est fragile et sensible à l’air, la lumière et la température. Il ne faut donc utiliser que des compléments alimentaires qui protègent le DHA sous forme de gélules ou de pompes airless conservées au réfrigérateur et à l’abri de la lumière
  41. 41. La cystite idiopathique du chat Inflammation neurogène
  42. 42. Physiopathologie de CIF est multifactorielle Urine Vessie Stress Système nerveux sympathique Douleur Fibres C La cystite idiopathique féline inclus de multiples anomalies complexes de la vessie, du système nerveux et de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
  43. 43. Lymphocyte Couche GAG Cellules superfici e lles Cellules intermédiaires Cellules basales Lame basale Chorion Capillaires Neurones ( sensoriels, sympathiques et parasympathiques Mastocyte Musculeuse Muqueuse Couche GAG Nerf sensoriel La couche GAG protège la muqueuse des composants urinaires Sous la couche GAG, la muqueuse se compose d’un uroépithélium pluristratifié, d’une sous muqueuse avec des neurones, capillaires sanguins et cellules diverses La paroi vésicale
  44. 44. Altéra on de la perméabilité urothéliale Musculeuse Muqueuse Couche GAG Nerf sensoriel Mastocyte • Altéra on qualita ve ou quan ta ve de la couche GAG par exemple à cause de la concentra on de l’urine Exposi on de la couche épithéliale aux cons tuants urinaires comme les ions K+
  45. 45. Inflamma on neurogène S mula on des neurones sensoriels (Fibres C) la douleur ou par des composants urinaires, le NO ou des médiateurs de l’inflamma on libérés par les mastocytes (histamine) Libéra on de neurotransme eur comme la substance P, pep de à chaine courte • Augmenta on de la douleur • Vasodilata on des vaisseaux de la sous-muqueuse • Augmenta on de la perméabilité des capillaires • Oedème de la sous –muqueuse • Contrac on des muscles de la vessie et de l’urètre • Dégranula on des mastocytes è Inflamma on neurogène
  46. 46. Conséquence pour le traitement • Le traitement fera surtout appel au contrôle de la phase d’induction – gestion du stress – augmentation de la quantité d’eau bue – remplacement de la couche GAG – Contrôle de la douleur et des spasmes pendant la phase d’expression • Les AINS n’ont pas un rôle majeur dans le traitement de la cystite idiopathique féline. Les anti histamines pourrait avoir un rôle en théorie mais les preuves cliniques sont absentes • Anti substance P dans le futur
  47. 47. Urothélium Couche GAG Constuants urinaires Urothélium sain Urothélium endommagé Répara on de la couche GAG La couche GAG protège l’urothélium Les cons tuants irritants urinaires endommagent l’urothélium Renouvellement de couche GAG: En premier des GAG à courtes chaines puis à longues chaines Répara on de la couche GAG • Le processus de répara on de la couche GAG est lent, nécessitant un traitement à long terme
  48. 48. Conclusions • La réponse inflammatoire est complexe mais indispensable à la survie des animaux • Il faut gérer l’inflammation et pour cela une bonne compréhension de la physiopathologie liée à chaque maladie est nécessaire • Les AINS sont des outils puissants et indispensables mais ne peuvent pas être employés seuls • Pour chaque étape de l’inflammation il existe une stratégie spécifique pour obtenir les meilleurs résultats • Le traitement anti-inflammatoire peut être aussi varié que le contrôle du poids, la chirurgie réparatrice, les chondroprotecteurs, la phytothérapie, la physiothérapie, le contrôle du stress de l’alimentation, les oméga 3 DHA….... • Eviter la chronicité est un but très important.
  49. 49. Merci

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