유전통계학의 오늘과 내일(고려대학교 특강)

유전통계학의 오늘과 내일,[object Object],양 우성,[object Object],StaGen Co., Ltd,[object Object],유전통계분석사업부,[object Object]

“Genetics is the science of heredity and variation in living organisms.”,[object Object],Wikipedia (http://en.wikipedia.org/wiki/Genetics),[object Object]

염색체와 유전체 정보,[object Object]

4,[object Object],DOE Human Genome Project (http://genomics.energy.gov),[object Object]

Text,[object Object],National Human Genome Research Institute,[object Object]

telomere,[object Object],centromere,[object Object],telomere,[object Object]

James Watson and Francis Crick (1953),[object Object]

Central Dogma,[object Object],http://en.wikipedia.org/wiki/Central_dogma_of_molecular_biology,[object Object]

Genome = Gene + Ome,[object Object],Genome = Whole DNA,[object Object]

Human Genome Project,[object Object],1990년 휴먼게놈프로젝트 시작,[object Object],2000년 DNA 염기서열 중 97% 해독 ,[object Object],2003년 99.99% 정확도의 인간유전체지도 완성 ,[object Object],Database : GenBank,[object Object], (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/),[object Object]

세포분열과 유전정보의 계승,[object Object]

체세포 분열Mitosis,[object Object],http://www.biology.iupui.edu/biocourses/N100/2k4ch8mitosisnotes.html,[object Object]

생식세포 분열Meiosis- 1st stage,[object Object]

생식세포 분열Meiosis- 2ndstage,[object Object],http://www.biology.iupui.edu/biocourses/n100/2k4ch9meiosisnotes.html,[object Object]

(유전자좌),[object Object],(우성대립형질),[object Object],(열성대립형질),[object Object],(유전자형),[object Object]

교차와 재조합Crossover & Recombination,[object Object],http://biology200.gsu.edu/houghton/2107%20%2709/lecture15.html,[object Object]

재조합비율Recombination fraction,[object Object],상동염색체,[object Object],생식체(gamete),[object Object],생식체(gamete),[object Object],or,[object Object],or,[object Object],재조합 O,[object Object],재조합 X,[object Object],1-θ,[object Object],재조합비율：θ,[object Object]

재조합비율과거리Recombination fraction & Distance,[object Object],2 loci사이의거리가가까우면재조합비율은 0에가까워짐,[object Object],2 loci사이의거리가멀면재조합비율은 0.5에가까워짐,[object Object]

재조합비율과거리Recombination fraction & Distance,[object Object],L2,[object Object],L3,[object Object],L1,[object Object]

유전적거리(Genetic distance),[object Object],정의: 2개의유전자좌사이의교차횟수의기대치,[object Object],단위 : M (morgan),[object Object],1M은“1회의생식세포분열에서 1회의교차가일어나는거리”,[object Object],사람의전염색체에대한유전적거리,[object Object],남성: 약 28M, 여성: 약 43M,[object Object],물리적거리(Physical distance),[object Object],정의: 염기배열의수,[object Object],단위: bp (base pair),[object Object],사람의전유전체에대한물리적거리 : 3x109 bp,[object Object]

재조합비율(θ)과유전적거리(x)의관계,[object Object],Haldane’s map function,[object Object]

유전통계학의역사,[object Object]

다윈의 진화론（Darwin,1859）,[object Object],멘델의 법칙（Mendel, 1865）,[object Object],생물계측학파,[object Object],（다양성, 연속형자료）,[object Object],멘델학파,[object Object],（유전, 이산형자료）,[object Object],Galton, Pearson,Weldon,[object Object],Bateson, Johannsen,[object Object],Modern synthesis,[object Object],Fisher, Wright,[object Object]

자식의 키,[object Object],평균신장,[object Object],Francis Galton (1822 ~1911),[object Object],부모의 평균키,[object Object],E(자식의 키) = a × 부모의 평균키+ b,[object Object]

Karl Pearson (1857 ~1936) ,[object Object],[object Object]

피어슨의 Chi-square 검정

분포함수 & 확률밀도함수

Biometrika, Ann Hum Gene의 창간인,[object Object]

Battle Round 1,[object Object],다양성은 연속형,[object Object],생물계측학은 실험결과와 불일치,[object Object],Bateson,[object Object],Genetics(1905),[object Object],K. Pearson,[object Object],Johannsen,[object Object],Gene (1909),[object Object],Weldon,[object Object],생물계측학파,[object Object],멘델학파,[object Object]

Battle Round 2,[object Object],멘델의 법칙은 참이다 !,[object Object],증명없는 법칙은 없다 !,[object Object],R.A. Fisher,[object Object],K. Pearson,[object Object],Modern synthesis,[object Object],다윈의 진화론,[object Object],멘델의 유전계승법칙,[object Object],돌연변이（mutation）,[object Object],개체간의 다양성（variation）: 생물계측학,[object Object]

R.A Fisher (1890~1962),[object Object],[object Object]

우도（likelihood）의 개념, 최우법에 의한 추정 검정의 이론을 완성　,[object Object],->　Linkage analysis,[object Object]

Additive polygene model,[object Object],이산과 연속의 문제를 통합,[object Object],The correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance.Trans. Roy. Soc, Edinb, 1918,[object Object]

Battle Round 3,[object Object],E. Pearson,[object Object],R.A. Fisher ,[object Object],Neyman-Pearson’s lemma,[object Object],Alternative hypothesis,[object Object],The most powerful test,[object Object],Confidence interval,[object Object],Only null hypothesis,[object Object],Fiducial interval,[object Object],J. Neyman,[object Object]

잘못된 유전학,[object Object],우생학（eugenics）,[object Object],유전적으로 뒤떨어진 개인을 배제,[object Object],- Galton , K. Pearson, R.A Fisher,[object Object],- Adolf Hitler (1931),[object Object],“유전적 결함이 있는 자손 억제를 위한 법”,[object Object],Lysenko주의,[object Object],스탈린 시대,[object Object],유전적으로는 모두 평등하며, 노력에 의해 형질은 변화,[object Object]

유전계승법칙,[object Object]

유전체의0.1%가개인의 차이를 결정,[object Object]

다형성의 종류Polymorphism,[object Object],[object Object]

STRP (short tandem repeat polymorphism, Microsatellite)

VNTR(variable number of tandem repeat)

Insertion / Deletion,[object Object]

STRP와 VNTR,[object Object],….ATTCCGATATATAT….,[object Object],….ATTCCGATATATATATATAT….,[object Object],STRP,[object Object],STRP : 2~5 염기의 반복,[object Object],VNTR : 6~ 염기의 반복,[object Object]

삽입과 삭제Insertion/Deletion,[object Object],deletion,[object Object],….ATTCCGGTACTACT….,[object Object],….ATTCCGGGTACTACT….,[object Object],insertion,[object Object]

게놈 관련 연구의 대상물,[object Object],유전형질（trait）,[object Object],유전자형으로 인해 발생하는 결과의 공간,[object Object],질적형질（qualitative trait）,[object Object],양적형질（quantitative trait）,[object Object],발병,[object Object],비발병,[object Object],2.1,[object Object],6.4,[object Object],9.7,[object Object],병의 발병유무,[object Object],검사치,[object Object],표현형（phenotype）,[object Object]

Ａ,[object Object],a,[object Object],B,[object Object],b,[object Object],Ａ or a,[object Object],Ａ,[object Object],a,[object Object],B,[object Object],b,[object Object],B or b,[object Object],멘델의 법칙,[object Object],분리의 법칙,[object Object],우열의 법칙,[object Object],독립의 법칙,[object Object],질적표현형(qualitative phenotype),[object Object],유전자형A/a,[object Object],A or a,[object Object],연쇄의 법칙,[object Object],유전 계승의 법칙 = 멘델의 법칙,[object Object],+ 연쇄의 법칙,[object Object]

우열의 법칙Mendel's law of dominance (1st law),[object Object],질적표현형（qualitative phenotype）,[object Object],양적표현형（quantitative phenotype）,[object Object],AA or Aa,[object Object],aa,[object Object],AA,[object Object],P(D=+|AA)=q+AA,[object Object],P(D=+|Aa)=q+Aa,[object Object],Aa,[object Object],XAA~N(μ1,σ12),[object Object],P(D=+|aa)=q+aa,[object Object],aa,[object Object],XAa~N(μ1,σ12),[object Object],Xaa~N(μ2,σ22),[object Object]

유전계승양식mode of inheritance,[object Object],유전자형（genotype）,[object Object],열성（recessive）,[object Object],우성（dominant）,[object Object],대립형질 A에 대해 열성,[object Object],대립형질 A에 대해 우성,[object Object],유전자형,[object Object],AAAa,[object Object],aa,[object Object],aa,[object Object],Aa,[object Object],AA,[object Object],Aaaa,[object Object],AA,[object Object]

침투율penetrance,[object Object],완전침투,[object Object],불완전침투,[object Object],AA,[object Object],Aa,[object Object],aa,[object Object],AA,[object Object],Aa,[object Object],aa,[object Object],10%,[object Object],10%,[object Object],50%,[object Object],90%,[object Object],100%,[object Object],100%,[object Object],100%,[object Object],50%,[object Object],90%,[object Object],발병,[object Object],비발병,[object Object],발병,[object Object],비발병,[object Object]

유전자형A/a,[object Object],P(A)=P(a)=1/2,[object Object],A or a,[object Object],분리의 법칙Mendel‘s law of segregation (2nd law),[object Object]

Ａ,[object Object],a,[object Object],B,[object Object],b,[object Object],Ａ or a,[object Object],B or b,[object Object],독립의 법칙Mendel's law of independent assortment (3rd law),[object Object],유전자형A/a B/b,[object Object],AB, Ab, aB, ab,[object Object]

연쇄(독립 법칙의 예외)linkage,[object Object],재조합 비율recombination fraction,[object Object],연사와 재조합,[object Object],유전자좌 1,[object Object],유전자좌 2,[object Object]

돌연변이Mutation,[object Object],젬라인 돌연변이(Germline mutation),[object Object],[object Object]

발생장소 : 생식체(정자,난자), 수정란, 생식기생성이전의 배아세포

선천성 질환의 원인, 진화와 관련체세포 돌연변이(Somatic mutation),[object Object],[object Object]

다음 세대에 전달되지 않음

발암과정과 밀접한 관계,[object Object]

산모연령,[object Object],American Family Physician: Aug 15, 2000,[object Object]

집단과 유전적 다형성,[object Object]

분석대상 집단,[object Object],가계정보를 가진 집단,[object Object],가계정보가 없는 집단,[object Object],통원환자,[object Object],PMS,[object Object]

가계정보가 있는 집단,[object Object],가계의 상세한 정보를 알 수 있다면연쇄분석(linkage analysis)에 의해 정확한 분석이 가능,[object Object]

Marker locus,[object Object],연쇄분석(linkage analysis),[object Object],Marker locus,[object Object],질환관련 유전자좌,[object Object],거리(재조합비율)을 추정,[object Object]

가계정보,[object Object],모수적 연쇄분석Parametric linkage analysis,[object Object],관측 유전자좌의 유전자형과 표현형,[object Object],가정,[object Object],질환관련 유전자좌는 2개의 대립형질 A, N을 가지고, 대립형질A에 대해 완전 우성, 완전침투율을 가짐,[object Object]

귀무가설,[object Object],대립가설,[object Object],재조합 비율(θ)=0.5,[object Object],재조합 비율(θ)< 0.5,[object Object]

귀무가설의 우도,[object Object]

대립가설의 우도,[object Object],개체 1의 diplotype형：A-X/T-N의 경우,[object Object]

개체 1의 diplotype형：A-N/T-X의 경우,[object Object]

LOD(log of odds) Score,[object Object],대립가설의 최대우도,[object Object],귀무가설의 우도,[object Object]

Map distance (cM),[object Object],LOD score,[object Object],UMOD,[object Object],#118,[object Object],#238,[object Object],D16S3041,[object Object],D16S3046,[object Object],D16S3045,[object Object],D16S3036,[object Object],#123,[object Object],D16S499,[object Object],D16S501,[object Object],D16S773,[object Object],D16S772,[object Object],D16S401,[object Object],D16S537,[object Object],D16S410,[object Object],D16S412,[object Object],D16S420,[object Object],D16S417,[object Object],D16S3056,[object Object],D16S3113,[object Object],D16S3133,[object Object],ac002299a3,[object Object],ac002302a4,[object Object],ac002299a4,[object Object],連鎖解析によるFamilial Juvenile Hyperuricemic Nephropathy (FJHN)疾患関連座位の探索 (鎌谷直之　数学セミナー 517, 40, 2004),[object Object]

가계정보가 없는 집단,[object Object],Case-control study,[object Object],Cohort study,[object Object],Intervention study,[object Object],수집,[object Object],임의화,[object Object],개입,[object Object],연구 방향,[object Object],처리 A,[object Object],처리 B,[object Object],시간경과,[object Object],시간경과,[object Object],연구 방향,[object Object],시간경과,[object Object],수집,[object Object],Case group,[object Object],Control group,[object Object]

AA,[object Object],TT+TA,[object Object],발병,[object Object],비발병,[object Object],연관성의 강도(코호트 연구),[object Object],＋,[object Object],＋,[object Object],AA,[object Object],TT+TA,[object Object],유전자형TT+TA군의 침투율,[object Object],유전자형AA군의 침투율,[object Object],상대위험률(relative risk),[object Object]

연관성의 강도(Case-Control 연구),[object Object],Case group,[object Object],AA,[object Object],TT+TA,[object Object],Odds,[object Object],발병,[object Object],오즈비(Odds ratio),[object Object],비발병,[object Object],Odds,[object Object],침투율은 알 수 없음,[object Object],Control group,[object Object]

상대위험률,[object Object],오즈비,[object Object]

연관성 검정Test of association,[object Object],Pearson’s chi-square test,[object Object],or,[object Object],Fisher’s exact test,[object Object]

Hardy-Weinberg 평형법칙Law of Hardy-Weinberg Equilibrium,[object Object],세대별 대립형질의 빈도(p)는일정,[object Object],＝,[object Object],세대t,[object Object],random mating,[object Object],＝,[object Object],세대t+1,[object Object]

Hardy-Weinberg 평형법칙Law of Hardy-Weinberg Equilibrium,[object Object],then,[object Object],if,[object Object]

HWE법칙이 성립하지 않는 이유,[object Object],Random Mating 가정의 불성립,[object Object],근친혼,[object Object],선택결혼 (assortative mating),[object Object],집단의 구조화,[object Object],데이터의 이상(Typing miss),[object Object]

유전계승양식의 가정,[object Object],（1）우성,[object Object],（2）열성,[object Object],（3）유전자형,[object Object],(4) Risk allele의 수,[object Object],(5)allele의 수,[object Object]

경향성 검정Cochran-Armigate test for trend,[object Object],Balding (2006), Nat. Rev. Genet,[object Object]

양적형질의 경향성 검정,[object Object],회귀분석,[object Object],양적표현형에 정규분포를 가정,[object Object],AA=0, Aa=1, aa=2으로할 때, 회귀계수가 0인지 아닌지를 검정,[object Object],비모수 검정,[object Object],순위상관,[object Object],Kendall’s tau,[object Object],Spearman의 순위상관계수,[object Object],선형순위상관계수 등,[object Object],대립형질a의 갯수,[object Object],Balding (2006), Nat. Rev. Genet,[object Object]

Haplotype과 연쇄불균형,[object Object]

C,[object Object],T,[object Object],A,[object Object],haplotypeand diplotype,[object Object],G,[object Object],T,[object Object],G,[object Object],Diplotype configuration,[object Object],아버지 유래의 haplotype： C-T-A,[object Object],어머니 유래의 haplotype： G-T-G,[object Object],관측 유전자형,[object Object],C/G-T/T-A/G,[object Object],C,[object Object],G,[object Object],T,[object Object],T,[object Object],A,[object Object],G,[object Object]

SNP에서Haplotype으로,[object Object]

2n개의 haplotype,[object Object],n 명,[object Object]

연쇄불균형linkage disequilibrium,[object Object],연쇄 균형 상태,[object Object],연쇄 불균형 상태,[object Object],제2 유전자좌,[object Object],제2 유전자좌,[object Object],제1 유전자좌,[object Object],제1 유전자좌,[object Object]

연쇄불균형계수DCoefficient of linkage disequilibrium,[object Object],연쇄불균형계수 D’,[object Object]

절대 연쇄 불균형・완전 연쇄 불균형absolute LD & complete LD ,[object Object],절대 연쇄 불균형,[object Object],완전 연쇄 불균형,[object Object],연쇄 균형,[object Object]

연쇄 불균형 계수r2,[object Object],Haplotype빈도의 상관계수,[object Object],각각의 대립형질을 등간격으로 좌표축에 나타내어 빈도의 상관계수를 계산,[object Object],2nd locus,[object Object],freq,[object Object],제2 유전자좌,[object Object],b,[object Object],제 1유전자좌,[object Object],B,[object Object],A,[object Object],a,[object Object],1st locus,[object Object]

Linkage Disequilibrium map (LD map),[object Object]

Absolute LD,[object Object],Complete LD,[object Object],Linkage equilibrium,[object Object],연쇄 불균형 계수 D’과r2,[object Object],D’=1,[object Object],D’=1,[object Object],D’=0,[object Object],r2=1,[object Object],r2=0.28,[object Object],r2=0,[object Object]

LD와 세대경과와의 관계,[object Object],D’,[object Object],θ=0.001,[object Object],θ=0.01,[object Object],θ=0.05,[object Object],generation,[object Object]

Genome wide association study,[object Object]

게놈와이드 연관분석(Genome-Wide Association Study, GWAS),[object Object],형질과 관련있는 유전자를 광범위하게 탐색,[object Object],1,000만 SNP의 리스트 작성,[object Object],30~100만 SNP chip,[object Object],（Invader, Illumina, Affymetrix）,[object Object]

“빈도가 높은 질환이 유전과 관계있다고 한다면 가계가 ,[object Object],다르다 하더라도 질환의 원인이 되는 돌연변이는 공통”,[object Object],Common Disease Common Variant 가설,[object Object]

직접연관과 간접연관Direct association & Indirect association,[object Object],Kruglyak (2008), Nat. Rev. Genet,[object Object]

집단의 구조화Population structure,[object Object],Balding (2006), Nat. Rev. Genet,[object Object]

EIGENSTRAT주성분분석을 이용한 집단의 구조화 탐색,[object Object],1. 유전자형 데이터,[object Object],３．각SNP별로 표준화,[object Object],Binom(2,MAF),[object Object],２．대립형질의 갯수,[object Object],유전계승법칙의 도입,[object Object],각 개체는 한세대 위로 부터 minor allele가 MAF의 확률로 전달됨,[object Object]

EIGENSTRAT의 예,[object Object],HapMap데이터의 일본인과 중국인,[object Object]

다중검정 문제The multiple testing problem,[object Object],Balding (2006), Nat. Rev. Genet,[object Object]

게놈연구를 위한 연구디자인,[object Object]

“… 789 publications reporting on 802 different polymorphismsin 277 genes .”,[object Object],…,[object Object],“We systematically meta-analyzed 127 polymorphisms across69 different putative Alzheimer disease risk genes.” ,[object Object],나머지는 ??,[object Object]

Replication,[object Object],(반복검증),[object Object]

반복검증을 위한 3대 요소,[object Object],연구의 디자인,[object Object],데이터의 품질관리,[object Object],유전통계분석,[object Object],Cohort studysample sizeRR=3alpha =0.05power=0.8,[object Object]

연구디자인 (검정력과 샘플사이즈),[object Object],Power,[object Object],Sample size (#case=#control),[object Object],100,[object Object]

100,[object Object],100,[object Object],GWAS,[object Object],Control,[object Object],Case,[object Object],Power,[object Object],?,[object Object],?,[object Object],후보유전자 연관분석,[object Object],유의수준：1.38×10-08,[object Object],Control,[object Object],Case,[object Object],유의수준：0.01,[object Object],2nd stage 의 샘플사이즈,[object Object],2 단계 연관분석2 Stage association study,[object Object],연구전체의 유의수준：1×10-7,[object Object]

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