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Antecedentes: Aproximadamente 180 millones de personas en todo el    mundo están infectadas con hepatitis C    (VHC), inc...
Antecedentes: Una combinación de dos agentes antivirales de acción  directa sumado a peginterferón y ribavirina puede  su...
Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar el  efecto de la coadministración de 24 semanas  de dos agentes antivir...
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Materiales y métodos:                       diseño del estudio Estudio              abierto,          antes              ...
Diseño del estudio Grupo      B: 180 microgramos por semana de    peginterferón alfa-2a, vía subcutánea, y ribavirina, ví...
Materiales y métodos:                   Estudio de Supervisión El estudio fue aprobado por la junta de revisión  instituc...
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Diseño del estudio Grupo      B: 180 microgramos por semana de    peginterferón alfa-2a, vía subcutánea, y ribavirina, ví...
Diseño del estudio:               Evaluaciones de seguridad   Seguimiento de eventos adversos, al inicio del estudio, en ...
Desenlace El punto final primario de eficacia fue la proporción de pacientes con ARN del VHC indetectable (niveles de VHC...
Desenlace Secundarios: proporción de pacientes con ARN  del VHC indetectable en las semanas 4, 12 y 24  durante el períod...
Resultados                                              56 pacientes                                                      ...
Características demográficas y de la enfermedad  Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral ...
Resultados                    • Grupo A: Respuesta al tratamiento (EOTR): 5                    • Grupo B: Respuesta al tra...
ResultadosLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C                 ...
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ResultadosLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C                 ...
ResultadosSeguridad   Todos los pacientes completaron al menos 24 semanas de    tratamiento.   Los    eventos      adver...
ResultadosLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C                 ...
Discusión    La respuesta virológica sostenida se puede lograr sin    interferón pegilado y ribavirina. Todos los 10 pac...
Discusión   Recaída tardía es poco probable que ocurra en pacientes que tienen    una respuesta virológica sostenida con ...
Conclusión En      conclusión,     la    terapia      con daclatasvir, asunaprevir, peginterferón alfa-2a y ribavirina du...
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  1. 1. Estudio preliminar de dos agentes antivirales para la hepatitis C genotipo 1.WILMER CORZO RODRÍGUEZRESIDENTE MEDICINA INTERNAUNIVERSIDAD DEL NORTE
  2. 2. Antecedentes: Aproximadamente 180 millones de personas en todo el mundo están infectadas con hepatitis C (VHC), incluyendo 4.1 millones en los Estados Unidos. VHC es la causa más común de enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos y la principal causa de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo. VHC se clasifica en seis genotipos principales, genotipo 1 es el predominante en los Estados Unidos y es el más difícil de tratar. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  3. 3. Antecedentes: Una combinación de dos agentes antivirales de acción directa sumado a peginterferón y ribavirina puede suprimir el VHC. Daclatasvir es la primera en su clase: inhibidor altamente selectivo de la replicación del VHC (NS5A). Asunaprevir es un inhibidor muy activo de la proteasa VHC NS3. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  4. 4. Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la coadministración de 24 semanas de dos agentes antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción, daclatasvir y asunaprevir, solo o con peginterferón alfa-2a y ribavirina, en una cohorte de exploración de pacientes con infección por el VHC sin respuesta tratamiento previo. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  5. 5. Materiales y métodos: criterios de inclusión Pacientes inscritos en siete centros en los Estados Unidos durante el período comprendido entre diciembre de 2009 hasta febrero de 2010. Hombres y mujeres de 18 a 70 años, infección por VHC de genotipo 1. Los pacientes debían no haber tenido respuesta a un tratamiento previo. Nivel de ARN del VHC de 10 5 UI por mililitro o más, sin evidencia de cirrosis, documentada con biopsia hepática o evaluación de marcadores séricos de cirrosis (una puntuación de FibroTest ≤ 0,72, en una escala de 0 a 1, y una puntuación [APRI] ≤ 2 (índice de relación plaquetas:AST).Consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los pacientes. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  6. 6. Materiales y métodos: diseño del estudio Estudio abierto, antes del inicio, aleatorizado, estudio de fase 2a. Asignación al azar, en una proporción de 1:1, para recibir y daclatasvir asunaprevir durante 24 semanas (grupo A) o para recibir daclatasvir, asunaprevir, el peginterferón alfa- 2a (Pegasys, de Roche) y ribavirina (Copegus, de Roche) para 24 semanas (grupo B). Daclatasvir vía oral en dosis de 60 mg una vez al día, y asunaprevir vía oral en dosis de 600 mg dos veces al día. No se permitió reducciones de dosis de daclatasvir o asunaprevir. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  7. 7. Diseño del estudio Grupo B: 180 microgramos por semana de peginterferón alfa-2a, vía subcutánea, y ribavirina, vía oral dos veces al día, dosis determinada de acuerdo al peso corporal (1000 mg al día:peso corporal <75 kg, y 1200 mg al día: peso corporal ≥ 75 kg). La aleatorización se estratificó según el subtipo del VHC (1a o 1b), con no más de dos pacientes con el genotipo 1b matriculados en cada grupo de tratamiento. Los pacientes en el grupo A fueron elegibles para añadir a sus regímenes peginterferón alfa-2a y ribavirina hasta 48 semanas en caso de rebrote viral. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  8. 8. Materiales y métodos: Estudio de Supervisión El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada sitio participante, cumplimiento de la Declaración de Helsinki y de las directrices de Buena Práctica. Diseñado y realizado por el patrocinador (Bristol- Myers Squibb) en colaboración con los investigadores principales. Todos los autores revisaron los principales cambios en el proyecto y aprobaron el manuscrito final. Todos los autores tuvieron acceso a los datos y asumen la responsabilidad de la veracidad e integridad de los datos notificados y de la fidelidad del estudio. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  9. 9. Materiales y métodos: Evaluación de la eficacia Niveles en plasma VHC ARN: test COBAS TaqMan VHC, versión 2.0 (Roche). Mediciones: inicio y los días 1 a 7, 9, 11 y 14, semana 3, y cada 2 semanas desde la semana 4 hasta la 12. Entre las semanas 12 y 24, los niveles de ARN del VHC se midieron cada 4 semanas en los pacientes del grupo B y cada 2 en los pacientes en el grupo A sin rebrote viral. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  10. 10. Materiales y métodos: Evaluación de la eficacia Pacientes en el grupo A con rebrote viral, los niveles de ARN del VHC se midieron cada 4 semanas después de la adición de interferón pegilado y ribavirina. En los pacientes de ambos grupos que completaron 24 semanas de tratamiento, el ARN del VHC se midió en las semanas 4 y 12 después del final del período de tratamiento y cada 12 semanas hasta la semana 48. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  11. 11. Diseño del estudio Grupo B: 180 microgramos por semana de peginterferón alfa-2a, vía subcutánea, y ribavirina, vía oral dos veces al día, dosis determinada de acuerdo al peso corporal (1000 mg al día:peso corporal <75 kg, y 1200 mg al día: peso corporal ≥ 75 kg). La aleatorización se estratificó según el subtipo del VHC (1a o 1b), con no más de dos pacientes con el genotipo 1b matriculados en cada grupo de tratamiento. Los pacientes en el grupo A fueron elegibles para añadir a sus regímenes peginterferón alfa-2a y ribavirina hasta 48 semanas en caso de rebrote viral. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  12. 12. Diseño del estudio: Evaluaciones de seguridad Seguimiento de eventos adversos, al inicio del estudio, en las semanas 1, 2 y 4, y cada 4 semanas hasta el final del período de tratamiento. Rebrote viral, Recidiva, y vigilancia de la resistencia: aumento del punto más bajo en el ARN del VHC de al menos 1 log 10 UI por ml o un nivel de ARN VHC de 25 UI por mililitro o más en pacientes que habían tenido niveles de ARN indetectable después de 4 semanas. Recidiva viral: niveles detectables de ARN en el seguimiento post-tratamiento, en pacientes que habían tenido niveles de ARN indetectable al final del tratamiento. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  13. 13. Desenlace El punto final primario de eficacia fue la proporción de pacientes con ARN del VHC indetectable (niveles de VHC ARN de <10 UI por mililitro) 12 semanas después de la finalización del tratamiento del estudio. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  14. 14. Desenlace Secundarios: proporción de pacientes con ARN del VHC indetectable en las semanas 4, 12 y 24 durante el período de tratamiento y en las semanas 24 y 48 después del final del período de tratamiento. Frecuencias de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, interrupciones debidas a eventos adversos, y los cambios en las pruebas de laboratorio clínico. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  15. 15. Resultados 56 pacientes 35 no criterios de inclusion 21 pacientes Grupo A Grupo B 11 pacientes 10 pacientes Daclatasvir 60 mg Daclatasvir 60 día + mg una vez al día + Asunaprevir 600 Asunaprevir 600 mg dos veces al mg dos veces día día + pegIFN / RBVLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  16. 16. Características demográficas y de la enfermedad Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C N Engl J Med 2012;366:216-24.
  17. 17. Resultados • Grupo A: Respuesta al tratamiento (EOTR): 5 • Grupo B: Respuesta al tratamiento (EOTR): 10 Semana 24 • Grupo A: Respuesta virológica sostenida (SVR12): 4 • Grupo B: Respuesta virológica sostenida (SVR12): 10 Semana 12 postratamiento • Grupo A: Respuesta virológica sostenida (SVR24): 4 Semana 24 • Grupo B: Respuesta virológica sostenida (SVR24): 9 postratamiento • Grupo A: Respuesta virológica sostenida (SVR48): 3 Semana 48 • Grupo B: Respuesta virológica sostenida (SVR48): 9 postratamientpoLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  18. 18. ResultadosLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C N Engl J Med 2012;366:216-24.
  19. 19. ResultadosLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C N Engl J Med 2012;366:216-24.
  20. 20. ResultadosLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C N Engl J Med 2012;366:216-24.
  21. 21. ResultadosLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C N Engl J Med 2012;366:216-24.
  22. 22. ResultadosSeguridad Todos los pacientes completaron al menos 24 semanas de tratamiento. Los eventos adversos más comunes fueron diarrea, fatiga, dolor de cabeza y náuseas, la mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada. No hubo muertes, eventos adversos serios o interrupciones del tratamiento del estudio debido a eventos adversos durante el período de análisis. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  23. 23. ResultadosLok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C N Engl J Med 2012;366:216-24.
  24. 24. Discusión La respuesta virológica sostenida se puede lograr sin interferón pegilado y ribavirina. Todos los 10 pacientes del grupo B lograron una respuesta virológica sostenida en la semana 12 después del tratamiento y todos menos uno tuvieron una respuesta virológica sostenida en la semana 24 después del tratamiento. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  25. 25. Discusión Recaída tardía es poco probable que ocurra en pacientes que tienen una respuesta virológica sostenida con la combinación de acción directa agentes antivirales en la semana 12 después del tratamiento. El efecto adverso más común fue la diarrea, que fue leve o moderada en todos los casos. En general, estos resultados sugieren que una mayor investigación con una combinación de agentes antivirales acción directa, con o sin interferón pegilado y ribavirina, se justifica. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  26. 26. Conclusión En conclusión, la terapia con daclatasvir, asunaprevir, peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 24 semanas proporcionan una alta tasa de respuesta virológica sostenida en pacientes con infección VHC de genotipo 1 que no habían tenido respuesta a la terapia previa con interferón pegilado y ribavirina. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
  27. 27. GRACIAS …

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