KOAH  PATOGENEZİ Dr. Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
Tanım
<ul><li>Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)‏ </li></ul><ul><li>Önlenebilir, </li></ul><ul><li>Tedavi edilebilir, </...
<ul><li>Hastalığın akciğerdeki etkisi hava akımı kısıtlılığıyla karakterizedir ve tam olarak geri dönüşümlü değildir. </li...
Risk faktörleri
Alfa-1 antitripsin eksikliği Genetik faktörler Aile öyküsü Etnik faktörler Yaş Hava yolu hiperreaktivitesi Atopi  Düşük do...
Patogenez
Genetik Yatkınlık Proteaz inhibitörleri Havayolu akım kısıtlanması Doku harabiyeti Havayolu enflamasyonu ve remodeling Nöt...
<ul><li>ANORMAL ENFLAMATUVAR YANIT </li></ul><ul><li>Santral hava yollarında </li></ul><ul><li>Periferik hava yollarında  ...
Mekanizmalar
<ul><li>KOAH’lı olguların akciğerlerinde enflamasyon </li></ul><ul><li>Proteaz ve antiproteaz dengesinin bozulması </li></...
Enflamasyon Fibrozis-KOB Fibroblast Alveolar Duvar Hasarı / Amfizem Kemotatktik Faktörler Mukus Hipersekresyonu- Kronik Br...
Enflamatuvar Hücreler <ul><li>T lenfositler (CD8+ T- hücreleri özellikle bulunmakta)‏ </li></ul><ul><li>B lenfositler </li...
Epitelyal Hücreler Küçük hava yolları Fibrozis   VEGFR X = Amfizem benzeri patoloji Savunma   mekanizması Antioksidanlar A...
Nötrofiller LTB 4,  CXCL8 LTB 4,  CXCL8, CXCL1(GRO- α)‏ O 2 MPO MMP-8  ve MMP-9 Serin proteazlar: Nötrofil elastaz Katepsi...
Bronş epiteline nötrofil infiltrasyonu
Makrofajlar IFN- γ CD 40 Bcl-X L P21 CIP/WAF1 Tc1 Th1  ROS NO TGF-α IL-1 β,IL-6,IL18 CXZCL8 MHC II T- hücre  IL-12 IL-18 A...
Makrofajlar LTB 4,  CXCL8, CXCL1 CXCR2 CCL2 CXCL CXCL9   CXCL10 CXCL11 CXCR3 Serin Proteazlar Garanzim B GRO- α CXCR2 Siga...
Dendritik Hücreler <ul><li>Hava yolları ve akciğerde zengin dendritik hücreler ağı bulunmaktadır. </li></ul><ul><li>Hücre ...
<ul><li>Dendritik hücreler iki tip sinyale  cevap  </li></ul><ul><li>vermektedir. </li></ul><ul><li>Patogenlerin doğrudan ...
<ul><li>Dendritik hücrelerin uyarılması sonucu: </li></ul><ul><li>Hücre olgunlaşması ve antijen sunumu tetiklenir. </li></...
T-lenfositler IFN- γ CXCL 9,10,11 Tc1 lenfosit CD8+ sitotoksik Th1 lenfosit CD4+ helper CXCR3 MMP 9,12 Perforinler Garanzi...
CD8+ hücreleri (mavi nükleuslu kırmızı hücreler
Enflamasyon mediatörleri <ul><li>Lipid mediatörler: PDE4 ,PGF 2 α ,LTB 4  artarken, sistenil lökotrienler artmaz. </li></u...
Oksidatif stres CXCL8 CXCL5 CCL5 CCR3 Kemokinler Epitel hücreleri Makrofaj Bakteriler Virüsler Enfektif değil Nötrofil Nöt...
Büyüme Faktörleri Latent TGF- β TGF- β MMP 9 CTGF Peribronşiyolar fibrozis  Kronik obstrüktif bronşiyolitis Epitel hücrele...
Büyüme Faktörleri Oksidanlar TACE TGF- α EGF MAPK MUC5AC, MUCB Mukus hiperplazisi MUC5AC, MUC5B Submukozal glnad Goblet hü...
<ul><li>Oksidan /antioksidan sistemde oksidanlar  </li></ul><ul><li>lehine bir dengesizlik oluşması  oksidatif  </li></ul>...
<ul><li>Ekstrasellüler matriksin yeniden yapılanmasını etkiler, </li></ul><ul><li>Mitokondiriyal solunumu artırır, </li></...
İNHALE OKSİDANLAR LÖKOSİTLERDEN  SALINAN OKSİDANLAR O 2 ,H 2 O 2 Antioksidan enzimler Süperoksid dismutaz Katalaz Glutatyo...
SİGARA TAR SİGARA DUMANININ GAZ FAZI FİLTREDE BULUNAN O 2 _  SEMİKİNON NO 2 , NO, R , ROO, ROONO,ROONO 2 SIVI SİGARA TAR S...
NADPH Oksidaz Ksantin oksidaz Sigara dumanı (süperoksid radikal, nitrik oksit)‏ Alveolar makrofaj Nötrofil Eosinofil Epite...
O 2 - ,H 2 O 2,  OH - , ONOO - Steroid direnci Mukus sekresyonu İzoprostanlar Plazma kaçağı Bronkokonstriksiyon NF- K B TN...
Oksidatif stresin moleküler sonuçları   NO _ ONOO _ O 2 _ H 2 O 2 SOD Katalaz 2H 2 O +O 2 Glutatyon peroksidaz GSSG +2H 2 ...
<ul><li>Proteazlar;   </li></ul><ul><li>Nötrofillerden salınan nötrofil elastaz, proteinaz 3, katepsin G, </li></ul><ul><l...
<ul><li>Nötrofil elastaz epitel hücrelerinden IL-8 salınmasını indüklediğinden inflamatuar durumun sürmesinde rol oynar. A...
<ul><li>Makrofaj elastaz (MMP-12) ilk defa 1975 yılında tanımlanmıştır. Proteolitik aktivitesine bağlı olarak ekstrasellul...
<ul><li>Bronş, bronşiyal ve alveol epitel ve subepitel tabakasından serbestleşen proteazlar elastik dokuyu yıkarlar.  </li...
Diğer mekanizmalar <ul><li>Latent  adenoviral enfeksiyonlara bağlı  </li></ul><ul><li>olabilir. </li></ul><ul><li>DNA ile ...
Histon asetilastonu ile deasetilasyonu arasındaki dengesizlik .  <ul><li>Histon deastilasyonu azalması DNA’da ayrılmaları ...
Parankim değişikliği Alveolar duvar harabiyeti Elastisite kaybı Pulmoner kapiller yatakta harabiyet ↑ İnflamatuar hücreler...
KOAH’lı hastanın periferik hava yolu; bağlantı bir noktadan kopmuş.
Normal akciğer Centri asiner amfizem Panasiner amfizem
KOAH’lı olgularda vasküler değişiklikler Kronik hipoksi Pulmoner vazokonstrüksiyon Pulmoner hipertansiyon Kor pulmonale Öl...
TEŞEKKÜRLER
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Koah Patogenezi

4,344 views

Published on

Published in: Travel, Business
0 Comments
1 Like
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
4,344
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
33
Actions
Shares
0
Downloads
49
Comments
0
Likes
1
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • Koah Patogenezi

    1. 1. KOAH PATOGENEZİ Dr. Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
    2. 2. Tanım
    3. 3. <ul><li>Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)‏ </li></ul><ul><li>Önlenebilir, </li></ul><ul><li>Tedavi edilebilir, </li></ul><ul><li>Akciğer dışı organlardaki bazı önemli etkileri hastalığın daha ağır seyretmesine katkıda bulunabilir. </li></ul>
    4. 4. <ul><li>Hastalığın akciğerdeki etkisi hava akımı kısıtlılığıyla karakterizedir ve tam olarak geri dönüşümlü değildir. </li></ul><ul><li>Hava akımı kısıtlılığı genellikle ilerleyicidir ve akciğerlerin zararlı partikül ya da gazlara anormal enflamatuar yanıtıyla ilişkilidir. </li></ul>
    5. 5. Risk faktörleri
    6. 6. Alfa-1 antitripsin eksikliği Genetik faktörler Aile öyküsü Etnik faktörler Yaş Hava yolu hiperreaktivitesi Atopi Düşük doğum ağırlığı Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb)‏ Sigara içimi    Aktif sigara içimi    Pasif sigara içimi    Annenin sigara içimi Mesleki karşılaşmalar Hava kirliliği    Dış ortam    İç ortam Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar Konakçı ile ilgili faktörler Çevre faktörleri KOAH RİSK FAKTÖRLERİ
    7. 7. Patogenez
    8. 8. Genetik Yatkınlık Proteaz inhibitörleri Havayolu akım kısıtlanması Doku harabiyeti Havayolu enflamasyonu ve remodeling Nötrofil CD8+lenfosit Proteazlar Alveolar makrofaj IL-8 Çevresel ve mesleki maruziyet Çocukluk çağı solunum enfeksiyonları
    9. 9. <ul><li>ANORMAL ENFLAMATUVAR YANIT </li></ul><ul><li>Santral hava yollarında </li></ul><ul><li>Periferik hava yollarında </li></ul><ul><li>Akciğer parankimasında </li></ul><ul><li>patolojik değişiklikler meydana gelir. </li></ul>HAVA AKIMI KISITLILIĞI
    10. 10. Mekanizmalar
    11. 11. <ul><li>KOAH’lı olguların akciğerlerinde enflamasyon </li></ul><ul><li>Proteaz ve antiproteaz dengesinin bozulması </li></ul><ul><li>Oksidan ve antioksidan dengesinin bozulması </li></ul><ul><li>Diğer mekanizmalar </li></ul>
    12. 12. Enflamasyon Fibrozis-KOB Fibroblast Alveolar Duvar Hasarı / Amfizem Kemotatktik Faktörler Mukus Hipersekresyonu- Kronik Bronşit Nötrofil elastaz Katepsinler MMP’ ler Sigara dumanı ve diğer iritanlar Epitel Hücreleri Alveolar makrofaj CD8+ Lenfosit Nötrofil Proteazlar Monosit
    13. 13. Enflamatuvar Hücreler <ul><li>T lenfositler (CD8+ T- hücreleri özellikle bulunmakta)‏ </li></ul><ul><li>B lenfositler </li></ul><ul><li>Nötrofiller </li></ul><ul><li>Bağışıklık sistemine ait hücreler </li></ul><ul><li>Epitelyal bariyer </li></ul><ul><li>Dolaşan hücreler (Nötrofiller, makrofajlar,mast hücreleri, eosinofiller, NK,gama/sigma T-hücreleri,dendiritik hücreler) ve proteinler (komplemanlar). </li></ul>
    14. 14. Epitelyal Hücreler Küçük hava yolları Fibrozis VEGFR X = Amfizem benzeri patoloji Savunma mekanizması Antioksidanlar Antiproteazlar (sekretuvar lökoproteaz inhibitörler)‏ İmmunglobulin (Ig A) transportunda Taşikinler (Substans P ve nörokinin A EGFR artışı Sigara dumanı Epitel Hücreleri TNF- alfa IL-1 β GM-CSF CXCL8 (IL8)‏ TGF- β VEGF Alveoler epitalyal hücrelerde apopitozis
    15. 15. Nötrofiller LTB 4, CXCL8 LTB 4, CXCL8, CXCL1(GRO- α)‏ O 2 MPO MMP-8 ve MMP-9 Serin proteazlar: Nötrofil elastaz Katepsin G Proteinaz 3 Mukus Hipersekresyonu Nötrofil Nötrofil Amfizem
    16. 16. Bronş epiteline nötrofil infiltrasyonu
    17. 17. Makrofajlar IFN- γ CD 40 Bcl-X L P21 CIP/WAF1 Tc1 Th1 ROS NO TGF-α IL-1 β,IL-6,IL18 CXZCL8 MHC II T- hücre IL-12 IL-18 Aktivasyon
    18. 18. Makrofajlar LTB 4, CXCL8, CXCL1 CXCR2 CCL2 CXCL CXCL9 CXCL10 CXCL11 CXCR3 Serin Proteazlar Garanzim B GRO- α CXCR2 Sigara dumanı / Odun dumanı ROS NO Peroksinitrit Steroid Direnci HDAC aktivitesi azalma TGF- α EGFR Mukus sekresyonu TGF- β 1 Fibrozis CTGF Amfizem Elastolizis MMP-2,9,12 Katepsinler K,L ve S Nötrofil Monosit CD-8+ Hücreleri
    19. 19. Dendritik Hücreler <ul><li>Hava yolları ve akciğerde zengin dendritik hücreler ağı bulunmaktadır. </li></ul><ul><li>Hücre yüzeyine yakın yerleştikleri için yabancı partikülleri algılamaları kolay olmaktadır. </li></ul><ul><li>Dentritik hücreler yabancı partiküller, bakteri,proteinlerle uyarılması bağışıklık sistemini uyarılmasına neden olur. </li></ul>
    20. 20. <ul><li>Dendritik hücreler iki tip sinyale cevap </li></ul><ul><li>vermektedir. </li></ul><ul><li>Patogenlerin doğrudan tanınması </li></ul><ul><li>Enflamatuvar sitokinler, hücre içi sinyaller ve süre gelen immün cevaplar yoluyla algılanan tehlike sinyallerine </li></ul>
    21. 21. <ul><li>Dendritik hücrelerin uyarılması sonucu: </li></ul><ul><li>Hücre olgunlaşması ve antijen sunumu tetiklenir. </li></ul><ul><li>Enflamatuvar mediatörler; TNF- α, IL-1β, PGE 2 ,GM-CSF, Ig salınır. Nekrotik ve zarar görmüş hücrelerden ısı şok proteinleri salınmaktadır. </li></ul><ul><li>Tütünden elde edilen α- glikoproteinin güçlü immün uyarıcı etkisi vardır. </li></ul>
    22. 22. T-lenfositler IFN- γ CXCL 9,10,11 Tc1 lenfosit CD8+ sitotoksik Th1 lenfosit CD4+ helper CXCR3 MMP 9,12 Perforinler Garanzim B Elastolizis Apopitozis Bronşiyolar epitel hücreleri Makrofaj Makrofaj Amfizem
    23. 23. CD8+ hücreleri (mavi nükleuslu kırmızı hücreler
    24. 24. Enflamasyon mediatörleri <ul><li>Lipid mediatörler: PDE4 ,PGF 2 α ,LTB 4 artarken, sistenil lökotrienler artmaz. </li></ul><ul><li>Oksidatif stres </li></ul><ul><li>Nitrative stres (3-nitrotirozin)‏ </li></ul><ul><li>Enflamatuvar sitokin (TNF-α,IL-6)‏ </li></ul><ul><li>Kemokinler </li></ul><ul><li>Büyüme faktörleri </li></ul>
    25. 25. Oksidatif stres CXCL8 CXCL5 CCL5 CCR3 Kemokinler Epitel hücreleri Makrofaj Bakteriler Virüsler Enfektif değil Nötrofil Nötrofil Eosinofil CXCR2 CXCR2
    26. 26. Büyüme Faktörleri Latent TGF- β TGF- β MMP 9 CTGF Peribronşiyolar fibrozis Kronik obstrüktif bronşiyolitis Epitel hücreleri Makrofaj Bronşiyol Hava yolu düz kası Β 2 adrenoseptörler
    27. 27. Büyüme Faktörleri Oksidanlar TACE TGF- α EGF MAPK MUC5AC, MUCB Mukus hiperplazisi MUC5AC, MUC5B Submukozal glnad Goblet hücreleri Nötrofil Sigara dumanı EGFR
    28. 28. <ul><li>Oksidan /antioksidan sistemde oksidanlar </li></ul><ul><li>lehine bir dengesizlik oluşması oksidatif </li></ul><ul><li>stres olarak adlandırılır. </li></ul>Oksidan Antioksidan Denge
    29. 29. <ul><li>Ekstrasellüler matriksin yeniden yapılanmasını etkiler, </li></ul><ul><li>Mitokondiriyal solunumu artırır, </li></ul><ul><li>Hücresel proliferasyon,surfaktan,antiproteaz sistem gibi akciğerin koruyucu mekanizmaları etkiler, </li></ul><ul><li>Onarıcı mekanizma ve immun modülasyon üzerine etkileri vardır, </li></ul>
    30. 30. İNHALE OKSİDANLAR LÖKOSİTLERDEN SALINAN OKSİDANLAR O 2 ,H 2 O 2 Antioksidan enzimler Süperoksid dismutaz Katalaz Glutatyon peroksidaz Seruloplazmin Zincir kıran antioksidanlar Lipid faz Sıvı faz Tokoferol Askorbat Ubiquinol Urat Karatinoidler Glutayon ve diğerleri Flavinoidler Metal bağlayan proteinler Transferin Ferritin Lactoferin Değişen metaller FE 2 + , Cu + OH Doku hasarı
    31. 31. SİGARA TAR SİGARA DUMANININ GAZ FAZI FİLTREDE BULUNAN O 2 _ SEMİKİNON NO 2 , NO, R , ROO, ROONO,ROONO 2 SIVI SİGARA TAR SOLÜSYONU O 2 /H 2 O 2 /HO _ HEMOSİDERİN BENZERİ PİGMNETLER
    32. 32. NADPH Oksidaz Ksantin oksidaz Sigara dumanı (süperoksid radikal, nitrik oksit)‏ Alveolar makrofaj Nötrofil Eosinofil Epitel hücreleri Mitokondriyal solunum Oksidatif stres Enflamasyon
    33. 33. O 2 - ,H 2 O 2, OH - , ONOO - Steroid direnci Mukus sekresyonu İzoprostanlar Plazma kaçağı Bronkokonstriksiyon NF- K B TNF- α IL-8 Birikmesi Sigara dumanı Antiproteazlar SLPI, α 1 AT Proteolizis Nötrofil
    34. 34. Oksidatif stresin moleküler sonuçları NO _ ONOO _ O 2 _ H 2 O 2 SOD Katalaz 2H 2 O +O 2 Glutatyon peroksidaz GSSG +2H 2 O Myeloperoksidaz HOCl OH _ Fenton kimyası Haber Weiss kimyası O 2 O 2 X _ GS-X Glutatyon transferaz x FE 3 FE 2 Doku disfonksiyonu, hasar Protein, lipidler karbonhidratlar,DNA Hücresel ROS Çevresel ROS Protein nitrasyonu, nitrosilasyon,lipid peroksidasyon, doku hasarı FE 3 FE 2
    35. 35. <ul><li>Proteazlar; </li></ul><ul><li>Nötrofillerden salınan nötrofil elastaz, proteinaz 3, katepsin G, </li></ul><ul><li>Makrofaj ve monositlerden salınan makrofaj elastazı, PR3, metalloproteinaz, miyeloproteinaz ve </li></ul><ul><li>Lenfositlerden salınan garanzimler ve metaloproteinazlar (MMP). </li></ul><ul><li>Akciğer parankim savunmasında rol oynayan antiproteazlara örnek olarak alfa-1 antitripsin (a-1 AT), alfa-1 antikimotripsin, sekretuar lökosit proteaz inhibitörü, metaloproteinaz doku inhibitörlerini. </li></ul>Proteaz, Antiproteaz Denge
    36. 36. <ul><li>Nötrofil elastaz epitel hücrelerinden IL-8 salınmasını indüklediğinden inflamatuar durumun sürmesinde rol oynar. Ayrıca mukus sekresyonunu da güçlü şekilde uyarır. </li></ul><ul><li>Matriks metaloproteinazlar, elastin, kollagen, proteoglikan ve fibronektin dahil birçok bileşeni parçalayabilirler. </li></ul><ul><li>Amfizemli hastaların bronkoalveoler lavaj sıvılarında yüksek miktarda kollajenaz (MMP-1) ve jelatinaz B(MMP-9) saptanmıştır </li></ul>
    37. 37. <ul><li>Makrofaj elastaz (MMP-12) ilk defa 1975 yılında tanımlanmıştır. Proteolitik aktivitesine bağlı olarak ekstraselluler matriks bileşenlerini hidrolize edebilmektedir. </li></ul><ul><li>Kronik sigara dumanına bağlı olarak amfizemin ve makrofaj birikiminin meydana gelebilmesi için makrofaj elastazın gerekli olduğu belirtilmiştir. </li></ul><ul><li>Makrofajlar, sigara dumanı ile aktive olarak amfizem oluşturma kapasitesindedirler </li></ul>
    38. 38. <ul><li>Bronş, bronşiyal ve alveol epitel ve subepitel tabakasından serbestleşen proteazlar elastik dokuyu yıkarlar. </li></ul><ul><li>Hemidesmozom ve desmozomları yıkarak epitel hücre aralıkların açılmasına epitel bütünlüğünün bozulmasına sebep olur. </li></ul><ul><li>Böylece sigarada bulunan zararlı maddeler alt katmanlara ulaşır. Mukosillier klirens bozulur. Proteazlar IgA ve Ig G’yi yıkar ve solunum yollarının hümoral korunma mekanizmasını etkiler. </li></ul>
    39. 39. Diğer mekanizmalar <ul><li>Latent adenoviral enfeksiyonlara bağlı </li></ul><ul><li>olabilir. </li></ul><ul><li>DNA ile ilişkili olan EA1 proteini bir çok transkripsiyon faktörünün hücredeki karşılıklarına bağlanmasını sağlar. Sonunda bir çok gen aktive olur. </li></ul><ul><li>EA1 geninin aktive olması ile NF- k B, IL-8, TGF – β artış gösterirler. </li></ul>
    40. 40. Histon asetilastonu ile deasetilasyonu arasındaki dengesizlik . <ul><li>Histon deastilasyonu azalması DNA’da ayrılmaları kolaylaştırır. Enflamatuvar genlerin transkripsiyonunda artma görülür. </li></ul><ul><li>Apopitozis ve amfizem </li></ul><ul><li>VEGF resptörlerin blokajı sonunda meydana gelmektedir. </li></ul>
    41. 41. Parankim değişikliği Alveolar duvar harabiyeti Elastisite kaybı Pulmoner kapiller yatakta harabiyet ↑ İnflamatuar hücreler Makrofajlar, CD8+ lenfositler ,
    42. 42. KOAH’lı hastanın periferik hava yolu; bağlantı bir noktadan kopmuş.
    43. 43. Normal akciğer Centri asiner amfizem Panasiner amfizem
    44. 44. KOAH’lı olgularda vasküler değişiklikler Kronik hipoksi Pulmoner vazokonstrüksiyon Pulmoner hipertansiyon Kor pulmonale Ölüm Ödem Muskülarizasyon Başlangıç hiperplazisi Fibrozis Başlangıç hiperplazisi
    45. 45. TEŞEKKÜRLER

    ×