Antibiotics: Past, Present and Future

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Antibiotics: Past, Present and Future

  1. 1. “Desde la más remota antigüedad, la medicina ha sido una extraña mezcla de superstición, empirismo y ese tipode observación sagaz que es la materia misma de la que, en definitiva, esta hecha la ciencia…” M. Sendrail
  2. 2. Aunque la identificación, el conocimiento y la determinación del papel de los microorganismos como responsables de las enfermedades infecciosas son hechos recientes, el interés por conocer las causas de la infección y el modo de combatirla comenzaron, sin embargo, muchoantes; son tan viejos como el hombre, ya que con la hominización nació también la conciencia del mal.
  3. 3. Históricamente cuatro han sido losmedios de lucha contra la enfermedad:•El empírico•El mágico•El religioso•El científico.
  4. 4. La paleopatología ha proporcionadopruebas evidentes del desarrollo deprocesos infecciosos en el hombredesde los tiempos más remotos y, segúnH. E. Sigerist, la gran mayoría de laslesiones encontradas en los huesos delos hombres primitivos son el resultadode procesos inflamatorios, bien deorigen traumático o bien de origeninfeccioso.
  5. 5. EL INSTINTOLa primera respuesta del hombreprimitivo a la enfermedad debió tenerun carácter puramente instintivo yespontáneo.Incluso en las primeras actuacionesmeramente instintivas del hombre,como es el hecho de lamer las heridas–reproduciendo las conductas seguidaspor los animales–, puede observarse yaun principio de “terapia antibiótica”
  6. 6. LA MAGIAY es que, para sobrevivir, para teneréxito en la caza, para no enfermar omorir, el hombre necesitó echar manode “poderes especiales” –mágicos,supersticiosos– con objeto de controlarlas fuerzas naturales o sobrenaturales.
  7. 7. EL EMPIRISMOMediante el método de “ensayo y error”el hombre prehistórico fue encontrandoplantas y sustancias minerales queresultaban eficaces frente a lasinfecciones y construyó poco a poco unaauténtica farmacopea para eltratamiento de los procesos infecciososbasada en conocimientos rudimentariosacerca de la desinfección.
  8. 8. CULTURAS ARCAICAS• Mesopotamia• Egipto• Irán• China• Israel• India• América Precolombina
  9. 9. CULTURAS CLASICAS•Medicina Hipocrática.• Discórides y la Materia Médica.• Galeno y la Doctrina Humoral
  10. 10. EL MUNDO MODERNOLos orígenes de la medicina modernapueden situarse en el siglo XVI, períodoen el que comenzó a manifestarsela crisis del galenismo tradicional yempezaron a surgir novedades clínicasimportantes, entre ellas la apariciónde enfermedades infecciosas “nuncavistas”, siendo la primera y principal lasífilis.
  11. 11. FRACASTORO Y EL TRATAMIENTO DELA SÍFILISPARACELSO Y EL MERCURIOEL TRATAMIENTO DE LAS HERIDASLA PESTE Y SU TRATAMIENTO
  12. 12. EL MUNDO MODERNO• Se establece la microbiología médica como ciencia.• Nacimiento de la Farmacología científica
  13. 13. PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIAEl punto de partida podemos situarlo enJ.Henle, quien, en 1840, defendió desde unpunto de vista científico el origenmicrobiano de las enfermedadescontagiosas y la especificidad de losgérmenes.
  14. 14. PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIAEn 1855, J. Davaine describe el bacilocausante del carbunco y poco más tarde(1860) produce experimentalmente laenfermedad.
  15. 15. PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIAL. Pasteur mostró la interacción entre unPenicillium y algunas bacterias, señalando elhecho de que las bacterias (infusoria)no se desarrollaban en un caldo de cultivocuando estaba presente el Penicillium
  16. 16. PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIAEn 1874, el médico y darwinista inglés W.Roberts describió las propiedadesantibióticas de ciertos cultivos de hongos(Penicillium glaucum) contra las bacterias,introduciendo en microbiología el conceptode antagonismo.
  17. 17. PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIAEn 1877, en un hecho de gran trascendenciapara el desarrollo posterior de la terapéuticaantimicrobiana. L. Pasteur y J. Joubertnotaron que los bacilos del ántrax crecíanrápidamente cuando se inoculaban en orinaesterilizada, pero no se multiplicaban ymorían pronto si una de las bacteriascomunes del aire se introducía al mismotiempo en la orina.
  18. 18. PRECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIAEn los años siguientes a la publicación dePasteur y Joubert aparecieron un grannúmero de artículos que indicabanla capacidad de las “bacterias superiores, losmohos y los hongos” para destruir ciertasbacterias.
  19. 19. LA ANTIBIOSISMientras tanto, en el año 1889, M. Vuillemin,en un trabajo titulado Antiboise et simboise,creó el término antibiosis para describir lalucha entre los seres vivos para lograr lasupervivencia y, más tarde, Ward adaptóesta palabra para describir el antagonismomicrobiano.
  20. 20. LA ANTIBIOSISEn 1895, V. Tiberio observó la acciónantibiótica de diferentes extractos de mohos(Aspergillus, Mucor, Penicillium) frente adiversos microbios in vitro (bacteridia, bacilotífico, colibacilo, vibrion colérico,estafilococos) e in vivo (ensayoscon conejos inoculados con bacilos tíficoscoléricos).
  21. 21. LA ANTIBIOSISEse mismo año, B. Gossio utilizó, porprimera vez, el hongo Penicillium glaucum enun intento fallido de producir una sustanciaantibacteriana y el propio Duchesne hizonotar que algunos gérmenes patógenos,como el bacilo de Eberth, podían serinhibidos incluso in vivo por Penicillium.
  22. 22. LA ANTIBIOSISEn 1878, R. Koch demostraba taxativamenteel origen microbiano de las infecciones de lasheridas accidentales o quirúrgicas. Ellocondujo a los cirujanos a pensar en evitar laentrada de los gérmenes y no esperar a ladesinfección una vez contaminada la herida.
  23. 23. LOS INICIOS DEL SIGLO XX EL MILAGRO DE LA PENICILINA Aunque se fue fraguando con el trabajo de los investigadores de finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzo de la antibioterapia tiene un nombre de importancia capital: Alexander Fleming. Quien fuera el descubridor de la penicilina había nacido en Escocia, el 5 de agosto de 1881.
  24. 24. LOS INICIOS DEL SIGLO XX UNA HISTORIA CALCADALa lisozima es el precedente más importante del descubrimiento de la penicilina porcuanto constituye el mejor entrenamiento y deja el camino especialmente preparado. Se cita la casualidad de un día en queFleming descubre el aclaramiento de cultivos bacterianos por la acción de una gota de fluido nasal.
  25. 25. LOS INICIOS DEL SIGLO XX LA PENICILINA En 1927, Fleming recibió el encargo de preparar un capítulo entero de losestafilococos para un libro de bacteriología. Como ocurría habitualmente, ante un compromiso de este tipo vuelca toda suactividad en trabajar con este icroorganismo en el laboratorio para obtener experiencia, fotos, esquemas, etc., antes de irse de vacaciones.
  26. 26. LOS INICIOS DEL SIGLO XX LA PENICILINAEn julio de 1928, aparta una torre de placasde estafilococos para seguir trabajandodespués del verano. A su vuelta, el 3 deseptiembre, revisando las placas que habíaapartado, observa sus características comohacía siempre y encuentra el famoso hongocontaminante inhibidor de los estafilococos
  27. 27. ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS? Frente a la antibioterapia y siguiendo laestela de Ehrlich, emerge en 1935, tambiénen Alemania, la quimioterapia, de la mano de Gerhard Domagk.
  28. 28. ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?El principio de esta “pequeña gran historia” se inició bastantes años atrás.P. Gelmo había sintetizado la sulfanilamida un par de años antes de que Paul Ehrlichanunciara el descubrimiento del salvarsán, aunque durante más de dos décadas esta sustancia sólo se empleó en técnicas de tinción, sin conocer sus propiedades antibacterianas
  29. 29. ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS? Varios años después, se estableció en Alemania un programa de detección decolorantes con esta aplicación, valorando la eficacia in vitro y posteriormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de Wupperthal- Elberfeld se llevó a cabo una larga investigación, que se inició en 1913 con la crisoidina.
  30. 30. ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?A G. Domagk, director de este Instituto, se leocurrió modificar la crisoidina con diferentesradicales, entre otros la para-aminobenceno-sulfonamida, y se inició en 1932 un estudioen ratas, infectadas con un estreptococohemolítico.Este fármaco fue ensayado por dos químicosdel centro: F. Mietszche y J. Klarer y sepatentó con el nombre de “prontosil”.
  31. 31. ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?Por aquellas fechas ocurrió un hecho insólito:la hija de Domagk enfermó gravemente, con una infección estreptocócica. Ante la desesperación, por la inutilidad de otros tratamientos, Domagk empleó el prontosil, consiguiendo una rápida recuperación.
  32. 32. ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS?Un año más tarde, se publicaba el primertrabajo (Foerster, 1933) sobre la eficaciaclínica de este fármaco en un niño de 10meses con una septicemia estafilocócica grave.
  33. 33. ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS? En 1935, Domagk presentó su famosoartículo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakterice Infectionen. El prontosil fue la primera sulfonamida.Domagk obtuvo en 1939 el Premio Nobel.
  34. 34. LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOSEl hecho crucial que abrió la nueva era de losantibióticos en medicina fue la decisión de H. Florey y E. Chain, en 1938, de investigarsistemáticamente la actividad antibacteriana de una serie de sustancias producidas por microorganismos, eligiendo en primer lugar la lisozima –obtenida por Chain el año anterior–, la piocianina y, afortunadamente, la penicilina.
  35. 35. LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOSEn 1940 Chain había logrado almacenar un verdadero tesoro de 100 mg de penicilina estable y se inician los estudios de farmacocinética en animales tras la administración oral, intramuscular eintravenosa observándose que se destruye en el estómago cuando se usa la vía oral.
  36. 36. LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS Fletcher inicia los estudios en voluntariossanos, siendo la señora Akers quien, afectadade un cáncer terminal, accede a someterse al tratamiento con penicilina. La administración intravenosa le provoca escalofríos.
  37. 37. LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS El 12 de febrero de 1941 se administra penicilina a un guardia que sufría una septicemia por estafilococos y, aunque enprincipio mejoró, la falta de penicilina le llevó a la muerte semanas después.
  38. 38. LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOSLa sucesión de éxitos terapéuticos, lleva a la concesión en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y Chain.
  39. 39. LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS Injustamente sólo se ha popularizado elnombre de Fleming y es improbable que lahistoria les reconozca ya superiores méritos a Florey y Chain. Lamentablemente,quedaron fuera del Nobel, Heatley, Fletcher y otros investigadores decisivos en el desarrollo de la antibioterapia.
  40. 40. LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE MUCHOS En 1942, Waksman propone el términoantibiótico para definir aquellas sustanciasquímicas producidas por microorganismos que, a bajas concentraciones, inhiben el desarrollo o destruyen la vida de otros microorganismos.
  41. 41. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚALa colaboración surgida entre los gobiernos y las industrias británica y norteamericanapara producir penicilina también se extendió a la obtención de su síntesis química.
  42. 42. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚAA finales de los años cincuenta, se consiguióidentificar, por medio de F.R. Batchelor, G.N. Rolinson y cols., la estructura básica sobre la que trabajar: el ácido 6-aminopenicilínico (6-APA).
  43. 43. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚAEn 1940, E. Abraham y E. Chain descubrieronuna enzima de Escherichia coli que destruía la penicilina. Un poco más tarde, Kirby también explicólas resistencias de S. aureus por la capacidad de este microorganismo de sintetizar penicilinasa.
  44. 44. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚAEn 1961 apareció la ampicilina. Era un buenantibiótico, pero carecía de actividad frente a Pseudomonas y algún otro bacilo gramnegativo oportunista.
  45. 45. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA Carbenicilina, surgida en 1967, resolvió alguno de estos problemas.Amoxicilina, descubierta por Nayler y Smith,registrada en 1964 y comercializada en 1972,aportaba ventajas farmacocinéticas y pronto se convirtió en el antibiótico más popular
  46. 46. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚAEn 1973, G. Brown detectó un potente efecto inhibidor en un caldo de Streptomyces clavuligerus, aislando el ácido clavulánico. De los muchos compuestos investigados se dispone, además del ácido clavulánico, de sulbactam y tazobactam.
  47. 47. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA A principios de los 80 se descubrieron los monobactámicos (MONOcyclic BACteriallyproducted betalacTAM). Su hallazgo se debió a R. Sykes y cols. Este tipo de antibióticos derivan de fermentaciones de eubacterias, aunque la obtención del ácido 3- aminobactámico (3-AMA) facilitó la preparación de un gran número de derivados.
  48. 48. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚAEl aztreonam, obtenido por síntesis, es por el momento el mejor antimicrobiano del grupo, con una potente acción frente a bacilos gramnegativos, incluyendo Pseudomonas.
  49. 49. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚAA partir de 1976 se abrió un nuevo capítulo en la historia de los antibióticosbetalactámicos con el descubrimiento, envarios laboratorios farmacéuticos, de queciertos Streptomyces producían sustancias con un anillo betalactámico diferente.
  50. 50. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA A partir del Streptomyces cattleya, unaespecie denominada así por la semejanza que poseía en cultivo con una orquídea, se obtuvo por Kahan y cols., a finales de los años 70, un nuevo antimicrobiano: la tienamicina.
  51. 51. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚAUn nuevo paso adelante en esta familia se haproducido con un fármaco que, conservandola acción antibacteriana, no es dañado por la enzima renal. Se trata de meropenem,carbapenémico surgido a finales de los años 80.
  52. 52. LAS CEFALOSPORINAS Del aire llegó el Penicillium y de la tierra seaisló el Streptomyces; sería del mar de donde surgiría el Cephalosporium. Estamos en 1945 y Giuseppe Brotzu rector de la Universidad de Cagliari, en Cerdeña (Italia), ha identificado un hongo de las aguas próximas a la desembocadura de las alcantarillas.
  53. 53. LAS CEFALOSPORINAS Después de tres años de investigación, identificó el hongo como una cepa deCephalosporium, lo aisló y preparó extractos que, junto con el líquido de cultivo,formaban caldos, que presentaban in vitro una acción clara frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos
  54. 54. LAS CEFALOSPORINAS N. Heatley, H. Burton, G. Newton y E. Abraham, identificaron rápidamente tres sustancias distintas con propiedadesantimicrobianas: la cefalosporina P, así llamada por su única acción frente a grampositivos, y cuya estructura era un esteroide, la cefalosporina N, que era una penicilina, con actividad sobre gramnegativos, aunque también sobre grampositivos y, finalmente, la cefalosporina C.
  55. 55. LAS CEFALOSPORINASConforme se avanzaba, y coincidiendo casi con décadas, las cefalosporinas se clasificaron en generaciones, desde la 1ª y hasta la 4ª. La cefuroxima y el cefonicid representan a la 2ªgeneración. La ceftizoxima, la cefotaxima y la ceftriaxona se incluyen en la 3ª generación;ceftazidima también, aunque se distingue por su acción frente a Pseudomonas.
  56. 56. LAS CEFALOSPORINAS Finalmente, aparece, prácticamente como fármacos de diseño, la 4ª generación: cefpiroma o cefepima, con actividad ante grampositivos y gramnegativos. Y la historia de esta familia continúa con nuevos derivados, e incluso complejas moléculas mixtas de quinolona con cefalosporina.
  57. 57. LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA En 1942, Waksman, en colaboración con H. Woodruff, aisló la estreptotricina del Streptomyces levendulae.Era el primer compuesto de la familia, aunque su toxicidad impidió la aplicación en humanos.
  58. 58. LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA El trabajo les llevó a probar miles de cultivos; de ellos, seleccionaron cien sustancias, mástarde tan sólo diez y, de ellas, únicamente una probó ser un excelente agente. Había sido descubierta la Estreptomicina. A. Schatz, E. Bugie, fuero participes del descubrimiento
  59. 59. LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA La actividad de este antibiótico sobre Mycobacterium tuberculosis abrió una etapaextraordinaria en el control de esta enfermedad y por ello Waksman recibió en 1952 el Premio Nobel de Medicina.
  60. 60. LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRALa historia continuó y, en 1949, S. Waksman yH. Lechevalier aislaron la neomicina a partir de una cepa de Streptomyces fradiae.
  61. 61. LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA La línea de investigación en aminoglucósidos tuvo otra gran figura en H. Umezawa. Este autor y sus colaboradores aislaron la kanamicina en 1957, en Japón, a partir de Streptomyces kanamyceticus.Y a partir de esta a la dibekacina y la amikacina.
  62. 62. LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRAHoy, al inicio del siglo XXI, los aminoglucósidos todavía figuran entre los antibióticos másutilizados en el medio hospitalario, destacando, sobre todo, el papel terapéutico de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina.
  63. 63. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA La investigación de los microorganismos delsuelo continuaba. Pronto una gran variedad de antibióticos iba a surgir a partir de los habitantes de la tierra. El mundo de la terapia antiinfecciosa se enriquecería con substancias como elcloranfenicol, las tetraciclinas, los macrólidos, la fosfomicina, la rifampicina, la novobiocina, etc.
  64. 64. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZADe nuevo una profunda búsqueda de muestras obtenidas de la tierra llevó en 1947 al descubrimiento del cloranfenicol. En esta ocasión fueron dos grupos de investigadoresnorteamericanos. Uno, dirigido por J. Ehrlich y P. Burkholder; el otro, por D. Gottlieb. Laobtención de este antibiótico se llevó a cabo a partir de un actinomiceto: el Streptomyces venezuelae.
  65. 65. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZAPor las mismas fechas en que se descubría el cloranfenicol se desarrollaron programas deinvestigación meticulosos que permitieron el desarrollo de nuevas premisas de amplitud de espectro, en el que se incorporaran las rickettsias
  66. 66. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA La primera de las tetraciclinas descrita fue laclorotetraciclina (aureomicina). B. M. Duggar, con más de 70 años de edad, la obtuvo en el año 1945, después de analizar más de 7.500cepas de actinomicetos a partir de una especiede Streptomyces no conocida hasta entonces, y, dado que producía un pigmento dorado, la llamó Streptomyces aureofaciens
  67. 67. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA En 1950, A.C. Finlay y colaboradores encontraron la oxitetraciclina (terramicina), a partir de una cepa de Streptomyces rimosus.
  68. 68. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA El resto de tetraciclinas, ideadas posteriormente, como la rolitetracicina,metaciclina, doxiciclina y minociclina, fuerondesarrolladas para mejorar las propiedades farmacocinéticas.
  69. 69. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA En 1942, A. Gardner y E. Chain describen la picromicina, el primero de un grupo de antibióticos caracterizados por poseeruna estructura macrolactónica, a la que se unen uno o más azúcares. La eritromicina,considerada como el prototipo de esta familia, fue descubierta por J.M. McGuire y cols. en 1952, a partir un cultivo de Streptomyces erythreus
  70. 70. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA Luego vinieron otros fármacos, con mayor absorción y más larga semivida, como laroxitromicina o la diritromicina, un profármaco de la diritromicilamina, ambos derivados semisintéticos de la eritromicina. Claritromicina, con su metabolito 14-hidroxi-claritromicina, es efectiva en infecciones por Haemophilus.
  71. 71. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA Azitromicina es el único poseedor de una lactona con 15 átomos, a expensas de incorporar un nitrógeno a una estructurade 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azálidos.
  72. 72. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZALa lincomicina se aisló en 1962, por D. Mason ycols., de una cepa de Streptomyces lincolnensis,procedente de una muestra de tierras cercanas aLincoln, en Nebraska. En el año 1966,Magerlein y cols. modificaron la estructura yobtuvieron la clindamicina,
  73. 73. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que loscaldos del cultivo de Streptomyces mediterranei,procedentes de una muestra de tierra del sur de Francia, poseían una actividad antimicrobiana. Las sustancias que se obtuvieron sedenominaron rifamicinas y se clasificaron como A, B, C, D y E,
  74. 74. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA De esta sustancia, y por la incorporación de diversos radicales, se consiguieron lasrifamicinas semisintéticas, como la rifamicina SV, la rifampicina y la rifamida.
  75. 75. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZAEn un principio llamada catomicina, fue aisladaen 1952 por H. Wallick y cols., del Streptomycesspheroides, En 1955, L. Smith y colaboradoresdescribieron un antibiótico al que llamaronestreptonivicina o albamicina, obtenido delStreptomyces niveus. Cuando se supo que amboseran el mismo preparado (M. Finland, 1956) seeligió el nombre común de novobiocina.
  76. 76. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZA La fosfomicina, es un antibiótico natural obtenido en 1966 en U.S.A. de una cepa de Streptomyces fradiae, procedente de unamuestra del suelo de Alicante. Posteriormente, se ha aislado de S. viridochromogenes y de S. wedmorensis.
  77. 77. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA NATURALEZAOtros antibióticos aislados de microorganismos presentes en la naturaleza son:• Metronidazol y derivados.• Acido fusídico.• Polimixina y derivados• Polipéptidos
  78. 78. LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU VICTORIA ERA SEGURAEn los años cincuenta se observó, que auncontando con la penicilina, las infeccionesestafilocócicas volvían a tener un granpredominio. Las cepas que antes habían sidosensibles desarrollaron rápidamente unaenzima hidrolizante: la penicilinasa.La alarma fue considerable al no disponerse deningún antimicrobiano eficaz.
  79. 79. LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU VICTORIA ERA SEGURA Los investigadores buscarondesesperadamente un nuevo antimicrobiano ypronto se inició una campaña de identificación de muestras. En una de ellas, procedente detierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. Consiguieron aislar el Streptomyces orientalis (ahora Nocardia orientalis).
  80. 80. LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU VICTORIA ERA SEGURA En los caldos del cultivo de estos microorganismos, se comprobó una actividad bactericida frente a todas las cepas deestafilococos, así como de otros grampositivos. La sustancia hallada se llamó vancomicina.
  81. 81. LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU VICTORIA ERA SEGURA Dentro de esta familia surgió a finales de losaños 70 un nuevo miembro: la teicoplanina. En esta ocasión, se trataba de un complejo decinco antibióticos glucopeptídicos producidos por un actinomiceto, el Actinoplanes teichomyceticus.
  82. 82. ¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS? Las quinolonas no se obtuvieron a partir debacterias o de hongos, sino que se lograronmediante síntesis química, situación ésta quenos hace recordar la aparición del salvarsán o de las sulfamidas.
  83. 83. ¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS? En la historia de las quinolonas se puedenestablecer varias etapas. Una va desde 1962 a1969, en la que se conocen el ácido nalidíxico, el oxolínico y el piromídico, siendo contemporáneos de la ampicilina, la gentamicina o la cefalotina.
  84. 84. ¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS? La siguiente se extiende desde 1970 a 1977 y corresponde al cinoxacino, al rosoxacino, alflumequino y al ácido pipemídico, en relación con la cefazolina o la piperacilina.
  85. 85. ¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS?A continuación, entre 1978 y 1985 aparecen lasquinolonas fluoradas, como norfloxacino,enoxacino, ofloxacino, pefloxacino, ciprofloxacino o lomefloxacino, junto a la cefotaxima, el imipenem, el aztreonam o la claritromicina.
  86. 86. ¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS? Desde 1986 y hasta el presente se handesarrollado fármacos como fleroxacino, con mejor farmacocinética y mayor amplitud de espectro, algunos desechados totalmente como temafloxacino, otros con algunosproblemas de tolerancia como tosufloxacino o esparfloxacino y los más recientes, comotrovafloxacino o clinafloxacino, con un futuro de extraordinarias esperanzas.
  87. 87. ¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS? Desde 1986 y hasta el presente se handesarrollado fármacos como fleroxacino, con mejor farmacocinética y mayor amplitud de espectro, algunos desechados totalmente como temafloxacino, otros con algunosproblemas de tolerancia como tosufloxacino o esparfloxacino y los más recientes, comotrovafloxacino o clinafloxacino, con un futuro de extraordinarias esperanzas.
  88. 88. DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS Durante el periodo de los años 40-70 se vivió una auténtica “época dorada” de los antimicrobianos en la que se desarrollaron un gran número de compuestos altamente eficaces frente a los patógenos habituales.Sin embargo, en el momento actual la situación es muy diferente debido a:
  89. 89. DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIASLas mayores tasas de resistencia en los “patógenosclásicos”, hasta el punto de encontrarnos sin recursosen el tratamiento de algunos cuadros (Staphylococcusaureus resistentes a meticilina, vancomicina y otrosantimicrobianos, Enterococcus spp. multirresistentes,Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.,Mycobacterium tuberculosis, etc.).
  90. 90. DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIASLa aparición de un gran número de infeccionesoportunistas debidas al aumento de pacientesproclives a ellas tanto por su situación de base(envejecimiento, inmunosupresión, cáncer,politraumatizados graves, prematuros, etc.) comopor los propios avances de la medicina (tratamientosinmunosupresores, catéteres, sondas, ventiladoresmecánicos, etc.).
  91. 91. DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIASEl cambio en el espectro de la infección con unaumento progresivo y significativo de infecciones porgrampositivos, hasta el punto de igualar e inclusosuperar a los gramnegativos, preponderantes en losaños 60-70, debido fundamentalmente a la presiónselectiva ejercida por la amplia utilización, con finesprofilácticos y terapéuticos, de antibióticos conactividad frente a gramnegativos pero escasa frente agrampositivos (cefalosporinas de 3ª generación,fluoroquinolonas).
  92. 92. DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIASEl descubrimiento de nuevos patógenos emergentescon resistencias intrínsecas a muchosantimicrobianos.Diversos factores económicos, sociales, ambientalesy humanos que favorecen la difusión de patógenos yde resistencias.
  93. 93. DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIASLa falta de alternativas debido a la existencia decarencias en la previsión, tanto de la evolución de laresistencia como de la emergencia de nuevasenfermedades y reemergencia de enfermedadesclásicas en la era preantibiótica, condicionada por eloptimismo reinante en la población y en el ámbitosanitario, consecuencia de la creencia de que lasenfermedades infecciosas estaban dominadas yen vías de erradicación.
  94. 94. ¿QUÉ PUEDE SUCEDER? Los antimicrobianos actuales pueden quedar obsoletos y ser insuficientes para hacer frente a estanueva situación si no se “toman cartas en el asunto” y se potencia la búsqueda de pautas terapéuticas válidas y adecuadas a la nueva orientaciónde la patología infecciosa. Además, es necesaria una intervención encaminada a reducir o estabilizar lastasas de resistencia actuales, minimizar la difusión de cepas resistentes y, lógicamente, prevenir la infección.
  95. 95. ¿QUÉ HACER?Los frentes de actuación son múltiples y a diferentesniveles. En primer lugar es necesario promover laeducación, tanto de los sanitarios como de lapoblación general, en un intento de favorecer el usoracional y responsable de los antimicrobianos y vigilarde forma constante, a nivel local, nacional y global, laevolución de la resistencia tanto de patógenoshumanos como animales.
  96. 96. ¿QUÉ HACER?También es imprescindible la intervención sobre losreservorios de resistencia: el medio hospitalario –através de un control exhaustivo de los tratamientoscon antimicrobianos–, la flora habitual y los animalesde granja –limitando el consumo de antibióticos enanimales, sobre todo si existe resistencia cruzada conagentes utilizados en medicina humana apramicina)–
  97. 97. ¿QUÉ HACER? Por otra parte, es necesario desarrollar técnicasdiagnósticas rápidas, sensibles y específicas con dosfinalidades fundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusión y permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido.
  98. 98. ¿QUÉ HACER?Asimismo, son necesarios la creación y el desarrollode una política de antibióticos a nivel de la atenciónprimaria de salud y la intervención positiva sobre dosfenómenos frecuentes en la antibioticoterapia actual:el incumplimiento terapéutico y la automedicación.
  99. 99. ¿QUÉ HACER?Además, es imprescindible impulsar la búsqueda de agentes antiinfecciosos que puedan solventar los problemas de resistencia existentes. Para ello esnecesario promover la síntesis de nuevas moléculas antimicrobianas pertenecientes a familias de antimicrobianos conocidas, reevaluar moléculas descubiertas en los años anteriores.
  100. 100. ¿QUÉ HACER?El desarrollo de un nuevo antimicrobiano o estrategiaterapéutica es un proceso largo que se inicia con una fase O de evaluación preclínica en la que se valora la actividad in vitro y se realizan estudios de toxicidad, carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis y características farmacocinéticas. Los datos obtenidos en esta fase, en ocasiones, son difíciles de extrapolar a su eficacia real en humanos por la dificultad de encontrar modelos animales ajustados.
  101. 101. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOSLos “nuevos” antimicrobianos de familias conocidas son análogos estructurales de los antimicrobianos existentes, en general, de mayor espectro o más adaptados a las necesidades de la etiología imperante y que soslayan los mecanismos de resistencia habituales, obviamente con características farmacocinéticas y de tolerancia adecuadas.
  102. 102. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOSEl método clásico de obtención, y que mejores resultados ha dado hasta lafecha, es la modificación química de la estructura
  103. 103. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS La síntesis de análogos estables a la degradación enzimática es un tema clásico en la investigación. Esta vía ha sido y es ampliamente explotada en los betalactámicos desde la introducción de las isoxazolpenicilinas hasta los modernos carbapenémicos. La aparición y difusión de las carbapenemasas ha demostrado la capacidad de“defensa” de los microorganismos pero también deja una puerta abierta a la investigación.
  104. 104. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOSLas enzimas degradantes de antibióticos constituyenen sí mismas dianas sobre las que actuar mediante la síntesis de moléculas inhibidoras –sin acción antibacteriana per se– que se asocian con los“auténticos antimicrobianos” a los que protegen de la inactivación enzimática. El ácido clavulánico fue el prototipo de molécula con esta función y de alguna forma “validó” la eficacia de esta estrategia.
  105. 105. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS Actualmente se encuentran en fase avanzada de experimentación nuevos inhibidores debetalactamasas, con una capacidad inhibitoria frentea las betalactamasas plasmídicas y cromosómicas detipo I superior a la del ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam y recientemente se han descrito dos productos naturales que inhiben metaloenzimas hidrolizantes de carbapenémicos y cefamicinas (betalactamasas de clase B)
  106. 106. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS La síntesis de potenciadores “globales” de diversos antimicrobianos obtenidos mediante la inhibición “multivalente” de las bombas de eflujo (se han descrito bombas de eflujo multivalentes, con actividad para muchos antimicrobianos en S. aureus y P. aeruginosa) es otra de las estrategias ensayadas. El compuesto final debería estar formado por unantimicrobiano y un inhibidor de la bomba de eflujo.
  107. 107. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOSÚltimamente se han sintetizado moléculas análogasa las de los antimicrobianos existentes con capacidad de actuar sobre las dianas modificadas por la aparición de resistencias o que muestran una mayor afinidad por ellas.
  108. 108. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS Destacan las glicilciclinas, que, aparte de inhibir lasbombas de eflujo, inhiben la síntesis de proteínas en los ribosomas que expresan resistencia a las viejastetraciclinas por protección ribosómica, así como losnuevos glucopéptidos (N-alquil-glucopéptidos), conactividad frente a cepas resistentes a vancomicina y teicoplanina debido a la capacidad de reconocer y unirse a las estructuras modificadas del peptidoglicano.
  109. 109. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOSOtras moléculas, como los nuevos carbapenémicosy diversos análogos de la eritromicina, muestran una mayor afinidad por sus dianas.
  110. 110. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS• N-alquil glucopeptidos• Gliciciclinas• 2-piridonas• Ketolidos• Tiopenems, oxipenems, amimopenems, alquilpenems• Tribactamicos• Quinalactámicos
  111. 111. NUEVAS ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA DE ANTIBIÓTICOS•Rastreo de sustancias naturales.•Rastreo de bancos de datos químicos•Reevaluación y desarrollo de antibióticos “menores”•“Redescubrimiento” de antibióticos
  112. 112. NUEVAS DIANAS• Dianas implicadas en el metabolismo y crecimiento bacteriano Inhibiendo los procesos metabólicos y de crecimiento bacteriano en lugares distinto a los mecanismos de acción clásicos de los agentes actualmente utilizados: • Inhibición de la isoleucil-tARN sintetasa • Translocación del peptidil-tARN • Sintesis de la lipoproteina A
  113. 113. NUEVAS DIANAS• Dianas implicadas en la propia infección La inhibición de la adherencia puede lograrse bloqueando los receptores de las células eucariotas generalmente con proteínas similares a las adhesinas bacterianas o utilizando formas solubles de oligosacáridos humanos con menor capacidad inmunógena y de menor tamaño. Al ser “idénticos” a los oligosacáridos de las células no existen problemas de toxicidad.

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