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Que buscábamos en un esquema antiretroviral?
Que está pasando? TIEMPO FUTURO <ul><li>EL PASADO </li></ul><ul><li>Población más joven </li></ul><ul><li>Menos comorbilid...
Que buscamos hoy?
Cada vez más pacientes necesitan tratamiento European AIDS Clinical Society – Guidelines Versión 6 – Octubre 2011 Condició...
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Más pacientes no expuestos – más opciones de tratamiento
Pacientes experimentados– más opciones de tratamiento
Darunavir <ul><li>POWER I-II-III: paciente muy experimentados – pocas opciones </li></ul><ul><li>TITAN: Pacientes experime...
Darunavir - Eficacia Estudio % CV 48 s NI/S POWER I-II 46% NI TITAN 71% NI /S  vs LPV ARTEMIS 84% NI/S
Darunavir – Eficacia en no expuestos Estudio % CV 48 s NI/S <ul><li>CASTLE </li></ul><ul><li>ATZ </li></ul><ul><li>LPV </l...
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Selección de Resistencia: TITAN Lancet 2007;370 49-58
Perfil basal de resistencia <ul><li>82% de los pacientes eran susceptibles a 4 o más IP </li></ul><ul><li>66% de los pacie...
Perfil basal de resistencia (584/597) <ul><li>DARUNAVIR </li></ul><ul><li>LOPINAVIR </li></ul><ul><li>FC>10: 9 ptes (2%)  ...
Análisis de subgrupos para < 50 copias <ul><li>Mutaciones IAS </li></ul><ul><ul><li>0: NI </li></ul></ul><ul><ul><li>>1: N...
Fold change LPV <ul><li>FC LPV < 10 (524) </li></ul><ul><li>FC LPV >10 (58) </li></ul><ul><li>LPV 261:  63% CV < 50 </li><...
Desarrollo de resistenica <ul><li>Falla con DRV </li></ul><ul><li>Fallo con LPV </li></ul><ul><li>10% de los pacientes (31...
Desarrollo de resistenica <ul><li>Falla con DRV </li></ul><ul><li>Fallo con LPV </li></ul><ul><li>Pérdida de susceptibilid...
Como queda la susceptibilidad luego de la falla? FENOTIPO Sandra de Meyer, Erkki Lathouwers, Inge Dierynck et al AIDS 2009...
DISCUSION <ul><li>Se confirma alta barrera genética a la resistencia </li></ul><ul><li>Menos tasa de aparición de mutacion...
Y…en el pte no expuesto? ARTEMIS
Resistencia <ul><li>Falla virológica: </li></ul><ul><ul><li>Darunavir: 34 (10%) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Genotipos d...
Resistencia <ul><li>Selección de mutaciones </li></ul><ul><ul><li>Darunavir:  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ninguna mutac...
SIMPLIFICACION EN EXPERIMENTADO= ODIN
Datos PK generales <ul><li>Rápida absorción, logrando picos plasmáticos 2,5-4 horas (1) </li></ul><ul><li>Vida media: 15 h...
PK y actividad antiviral <ul><li>EC50 es el principal factor de predicción de eficacia en análisis POWER 1,2,3  (1) </li><...
PK y EC 50  en estudios <ul><li>La EC 50  de DRV corregida por unión a proteínas en virus VIH-1 silvestre es ≈55 ng/ml (1)...
Cual es la importancia? <ul><li>Conocemos la vida media larga  </li></ul><ul><li>Conocemos los niveles plasmáticos que se ...
Como se ha aplicado? <ul><li>Concentraciones de DRV en líquido seminal en pacientes recibiendo Darunavir/ritonavir en mono...
Como se ha aplicado? <ul><li>Datos que sugieren buena penetración en líquido seminal de infectados por VIH con concentraci...
Como se ha aplicado? <ul><li>Las concentraciones de DRV en LCR exceden la IC 50  para el virus silvestre con una mediana d...
Y LO MAS IMPORTANTE…PROPONER UNA NUEVA DOSIFICACION <ul><li>DOSIS 800/100 (ARTEMIS) </li></ul><ul><ul><li>CONCENTRACION DE...
Parámetros PK para DRV 800/100 (1) <ul><li>Todas las C 0h  de DRV estuvieron > 55 ng/mL (EC 50 corregida por unión a prote...
ODIN: efficacy and safety at 48 weeks of  once-daily versus twice-daily darunavir/ritonavir in treatment-experienced HIV-1...
<ul><li>La eficacia de DRV con dosis bajas de ritonavir (600/100mg bid) ha sido establecida previamente en estudios de pac...
ODIN - JUSTIFICACION <ul><li>ODIN busca comparar eficacia y seguridad de DRV/r 800/100 una vez al día en combinación con u...
Metodología y diseño del estudio Estratificados por CV <o> 50000 copias/mL EOA con 2 o más NRTI activos según uso previo d...
Criterios de selección <ul><li>CV >1000 copias/mL </li></ul><ul><li>CD4 >50 copias </li></ul><ul><li>No mutaciones asociad...
Análisis <ul><li>Analisis de intención de tratamiento. Tiempo a pérdida de respuesta virológica (TOLVR) </li></ul><ul><li>...
ODIN: Carga viral <50 copias/mL  a S48 (ITT-TLOVR) 72.1% 70.9% 0 20 40 60 80 100 0 4 8 12 24 36 48 Tiempo (semanas) Pacien...
ODIN: respuesta virológica confirmada por subgrupos de CV-VIH DRV/r 800/100mg qd DRV/r 600/100mg bid Carga viral al inicio...
ODIN: mediana de cambio de conteo absoluto de CD4 a S  48  100 120 0 0 8 4 12 24 36 48 20 40 60 80 DRV/r 800/100mg qd DRV/...
ODIN: Concentraciones plasmáticas de DRV DRV/r 800/100mg qd DRV/r 600/100mg bid 1 10 100 1000 10,000 100,000 1896 3197 C t...
ODIN: Resumen de seguridad Parámetro, n (%) OD  DRV/r 800/100mg  (N=294) BID  DRV/r 600/100mg (N=296) Exposición(semanas) ...
ODIN: concentraciones de lípidos en ayunas (mediana) DRV/r qd basal DRV/r qd S 48 DRV/r bid basal DRV/r bid S 48 2.2 1.7 1...
<ul><li>DRV/r 800/100mg OD fue efectivo y no inferior que DRV/r 600/100mg  bid en pacientes experimentados sin mutaciones ...
PERFIL METABOLICO
Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>Factores tradicionales de dislipidemia: </li></ul><ul>...
Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>Dislipidemia secundaria: DM, alteraciones tiroideas, e...
Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>NRTI y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>Dislipidemia...
Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>NNRTI y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>NNRTI aumen...
Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>Raltegravir y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>Los d...
Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>IP’s y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>Asociación f...
Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>IP’s y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>Atazanavir: ...
Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH Esquema Cambio en CT desde línea de base TG Estudio ATZ/R + TD...
RECOMENDACIONES EACS 2011
SCREENING, TTO Y MONITOREO DE DISLIPIDEMIA EN PTES VIH <ul><li>COMO ALCANZAR LAS METAS: </li></ul><ul><ul><li>CAMBIO DE AR...
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Presentación drv oct 14 2011

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Presentación drv oct 14 2011

  1. 1. Prezista® Cuando, como y porqué Víviam Patricia Cañón G Medicina Interna – Infectología Hospital Universitario Mayor - Bogotá
  2. 2. Que buscábamos en un esquema antiretroviral?
  3. 3. Que está pasando? TIEMPO FUTURO <ul><li>EL PASADO </li></ul><ul><li>Población más joven </li></ul><ul><li>Menos comorbilidades </li></ul><ul><li>Menos tecnología de punta </li></ul><ul><li>Recursos </li></ul><ul><li>EL FUTURO </li></ul><ul><li>Población envejeciendo </li></ul><ul><li>Comorbilidades más complejas </li></ul><ul><li>Más tecnología </li></ul><ul><li>Menos recursos </li></ul>Evolución
  4. 4. Que buscamos hoy?
  5. 5. Cada vez más pacientes necesitan tratamiento European AIDS Clinical Society – Guidelines Versión 6 – Octubre 2011 Condición Conteo de CD4 350-500 >500 Infección asintomática C D Enfermedad sinotmática (CDC B o C) R R Infección primaria C C Embarazo R R
  6. 6. Cada vez más pacientes necesitan tratamiento European AIDS Clinical Society – Guidelines Versión 6 – Octubre 2011 Condición Conteo de CD4 350-500 >500 Condiciones asociadas (posible o definitivamente) con VIH diferentes a CDC B o C - HIVAN R R - Deterioro neurocognitivo asociado con VIH R R - Linfoma de Hodgkin R R - Cáncer HPV R R - Otros cáncer no SIDA C C - Enfermedad autoinmune no explicada C C - Alto riesgo cardiovascular (>20% en 10 años) o historia C C Hepatitis viral crónica - HBV que requiere tto C R <ul><li>HBV que no requiere tto </li></ul>C/R D - HCV con tto R D - HCV sin tto R C
  7. 7. Más pacientes no expuestos – más opciones de tratamiento
  8. 8. Pacientes experimentados– más opciones de tratamiento
  9. 9. Darunavir <ul><li>POWER I-II-III: paciente muy experimentados – pocas opciones </li></ul><ul><li>TITAN: Pacientes experimentados – no expuestos LPV </li></ul><ul><li>ARTEMIS: Pacientes naive </li></ul><ul><li>ODIN: Simplificación en pte sin mutaciones DRV </li></ul><ul><li>METABOLIK: Perfil metabólico en naives </li></ul><ul><li>OTROS: </li></ul><ul><ul><li>MONET: simplificación </li></ul></ul><ul><ul><li>MONOI: Simplificación </li></ul></ul>
  10. 10. Darunavir - Eficacia Estudio % CV 48 s NI/S POWER I-II 46% NI TITAN 71% NI /S vs LPV ARTEMIS 84% NI/S
  11. 11. Darunavir – Eficacia en no expuestos Estudio % CV 48 s NI/S <ul><li>CASTLE </li></ul><ul><li>ATZ </li></ul><ul><li>LPV </li></ul>78% 76% NI ARTEMIS -DRV -LPV 84% 78% NI /S vs LPV ACTG 5142 -EFV -LPV 89% 77% Diferencia estadísticamente signficativa
  12. 12. Recomendaciones guías internacionales GUIA ESQUEMAS PREFERIDOS ESQUEMAS ALTERNATIVOS DHHS 2011 NNRTI : EFV IP: ATZ - DRV IINT - RAL NNRTI: NEV IP: LPV/FPV MVC EACS 2011 NNRTI: EFV-NVP IP: ATZ/R, DRV/R, LPV/R IINT: RAL SQV/R FPV/R MVC
  13. 13. Darunavir en pacientes experimentados ESTUDIO % INDETECTABLE A 48S OBSERVACIONES POWER I-II-III 46% vs placebo en ptes con pocas opciones TITAN 71 % vs 60% Experimentados sin exposición a LPV DUET TRIO 61% DRV + ETR VS 40% DRV + Placebo 86% Con Etravirina Con etravirina y RTG
  14. 14. Selección de Resistencia: TITAN Lancet 2007;370 49-58
  15. 15. Perfil basal de resistencia <ul><li>82% de los pacientes eran susceptibles a 4 o más IP </li></ul><ul><li>66% de los pacientes eran susceptibles a todos los IP </li></ul><ul><li>POR FENOTIPO </li></ul>
  16. 16. Perfil basal de resistencia (584/597) <ul><li>DARUNAVIR </li></ul><ul><li>LOPINAVIR </li></ul><ul><li>FC>10: 9 ptes (2%) </li></ul><ul><li>FC>40: 1 pte (<1%) </li></ul><ul><li>FC >10: 58 ptes (10%) </li></ul><ul><ul><li>29 asignados a LPV </li></ul></ul><ul><ul><li>29 asignados a DRV </li></ul></ul><ul><li>FC> 40: 13 ptes (2%) </li></ul><ul><ul><li>8 asignados a LPV </li></ul></ul><ul><ul><li>5 asignados a DRV </li></ul></ul><ul><ul><li>Fallas virológicas con LPV: 34 </li></ul></ul><ul><ul><li>21 pacientes FC >10 y <40 </li></ul></ul><ul><ul><li>8 pacientes FC >40 </li></ul></ul><ul><ul><li>5 pacientes con FC <10 fallaron </li></ul></ul>Lancet 2007;370 49-58
  17. 17. Análisis de subgrupos para < 50 copias <ul><li>Mutaciones IAS </li></ul><ul><ul><li>0: NI </li></ul></ul><ul><ul><li>>1: NI -S </li></ul></ul><ul><li>FC LPV </li></ul><ul><ul><li><10 NI </li></ul></ul><ul><ul><li>>10 NI- S </li></ul></ul><ul><li>FC DRV </li></ul><ul><ul><li><10 NI – S </li></ul></ul><ul><ul><li>>10 ND </li></ul></ul>Lancet 2007;370 49-58
  18. 18. Fold change LPV <ul><li>FC LPV < 10 (524) </li></ul><ul><li>FC LPV >10 (58) </li></ul><ul><li>LPV 261: 63% CV < 50 </li></ul><ul><li>DRV 263: 70% CV <50 </li></ul><ul><li>LPV 29: 28% CV <50 </li></ul><ul><li>DRV 29: 72% CV <50 </li></ul><ul><li>Se cumple no inferioridad e incluso superioridad </li></ul><ul><li>Recordar: pacientes no expuestos a LPV </li></ul>Lancet 2007;370 49-58
  19. 19. Desarrollo de resistenica <ul><li>Falla con DRV </li></ul><ul><li>Fallo con LPV </li></ul><ul><li>10% de los pacientes (31) </li></ul><ul><li>28 pacientes tenían datos de resistencia al inicio y al momento de la falla </li></ul><ul><li>21% desarrollaron mutaciones adicionales a DRV </li></ul><ul><li>14% desarrolla mutaciones adicionales a NRTI </li></ul><ul><li>22% de los pacientes (65) </li></ul><ul><li>56 pacientes con datos de geno </li></ul><ul><li>54 pacientes con datos de feno </li></ul><ul><li>36% desarrollan mutaciones adicionales a LPV </li></ul><ul><li>27% desarrolla mutaciones a NRTI </li></ul>Lancet 2007;370 49-58
  20. 20. Desarrollo de resistenica <ul><li>Falla con DRV </li></ul><ul><li>Fallo con LPV </li></ul><ul><li>Pérdida de susceptibilidad a otros IP: 14% de ptes </li></ul><ul><li>11% ptes pierden susceptibilidad a DRV (FC>10) </li></ul><ul><li>Pérdida de susceptibilidad a otros IP: 33% de ptes </li></ul><ul><li>24% de pacientes pierden susceptibilidad a LPV (FC>10) </li></ul>Lancet 2007;370 49-58
  21. 21. Como queda la susceptibilidad luego de la falla? FENOTIPO Sandra de Meyer, Erkki Lathouwers, Inge Dierynck et al AIDS 2009, 23:1829-1840
  22. 22. DISCUSION <ul><li>Se confirma alta barrera genética a la resistencia </li></ul><ul><li>Menos tasa de aparición de mutaciones de resistencia a IP y NRTI </li></ul><ul><li>Preserva opciones futuras </li></ul><ul><li>Beneficio para pacientes con FC < o > 10 LPV que es opción razonable en estos pacientes </li></ul><ul><li>Resultados de eficacia DRV tanto en ptes sensibles y con susceptibilidad reducida a LPV </li></ul><ul><li>Los datos obtenidos son consistentes con los datos de eficacia de LPV en otros estudios </li></ul>Lancet 2007;370 49-58
  23. 23. Y…en el pte no expuesto? ARTEMIS
  24. 24. Resistencia <ul><li>Falla virológica: </li></ul><ul><ul><li>Darunavir: 34 (10%) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Genotipos disponibles: 10 pacientes </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Lopinavir: 49 (14%) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Genotipos disponibles: 18 pacientes </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Los demás no tuvieron genotipo X CV<1000 copias </li></ul></ul></ul>
  25. 25. Resistencia <ul><li>Selección de mutaciones </li></ul><ul><ul><li>Darunavir: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ninguna mutación asociada a resistencia a IP (Lista IAS) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Un paciente M184 para NRTI </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Lopinavir: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Un paciente desarrolló 2 mutaciones para IP (A71P y V77I) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dos pacientes desarrollaron mutaciones para NRTI: M184V </li></ul></ul></ul>
  26. 26. SIMPLIFICACION EN EXPERIMENTADO= ODIN
  27. 27. Datos PK generales <ul><li>Rápida absorción, logrando picos plasmáticos 2,5-4 horas (1) </li></ul><ul><li>Vida media: 15 horas (con dosis bajas de ritonavir) (1) (2) </li></ul><ul><li>Luego de 14 días de DRV/r (3) </li></ul><ul><ul><li>Las Cmin: 480 ng/ml hasta 1486 ng/ml </li></ul></ul><ul><ul><li>Las Cmax: 1569 ng/ml hasta 5453 ng/ml </li></ul></ul>
  28. 28. PK y actividad antiviral <ul><li>EC50 es el principal factor de predicción de eficacia en análisis POWER 1,2,3 (1) </li></ul><ul><li>La mediana de la concentración efectiva 50 (EC 50 ) va de 0.7 a 5.0 ng/mL in vitro (2) </li></ul><ul><li>EL valor de EC 50 se incrementa 5,4 veces in presencia de suero humano (2) </li></ul><ul><li>VIH 1: EC 50 : 1-5 nM, EC 90 : 2,7-12 nM (1) </li></ul><ul><li>VIH 2: EC 50 : 4.2 nM, EC 90 : 13 nM (1) </li></ul>
  29. 29. PK y EC 50 en estudios <ul><li>La EC 50 de DRV corregida por unión a proteínas en virus VIH-1 silvestre es ≈55 ng/ml (1) </li></ul><ul><li>La EC 50 de DRV corregida por unión a proteínas en virus resistente es de 550 ng/ml (2) </li></ul>
  30. 30. Cual es la importancia? <ul><li>Conocemos la vida media larga </li></ul><ul><li>Conocemos los niveles plasmáticos que se logran con las dosis </li></ul><ul><li>Conocemos los niveles necesarios para inhibir la replicación viral de virus silvestres y resistentes </li></ul>
  31. 31. Como se ha aplicado? <ul><li>Concentraciones de DRV en líquido seminal en pacientes recibiendo Darunavir/ritonavir en monoterapia: Sub etudio de MONOI –ANRS 136. Lambert Niclot et al CROI 2010 Abst 610 </li></ul><ul><ul><li>Las concentraciones seminales de DRV fueron ≈ 8.6% (5-7-22.2%) las concentraciones plasmáticas, con una mediana de ≈ 344 ng/ml, casi 6 veces superior a la EC 50 de las cepas silvestres (55 ng/ml) </li></ul></ul>Lambert-Niclot S et al. Darunavir concentrations in seminal plasma in patients receiving Darunavir/ritonavir(DRV/r) monotherapy: a MONOI-ANRS 136 substudy . 17th Conference on retroviruses and Opportunistic Infecitons. 2010 Poster ·610
  32. 32. Como se ha aplicado? <ul><li>Datos que sugieren buena penetración en líquido seminal de infectados por VIH con concentraciones 10-20% de las plasmáticas </li></ul><ul><li>Lo más importante es que todas las concentraciones seminales estuvieron por encima de la EC 50 para el virus silvestre </li></ul>Lambert-Niclot S et al. Darunavir concentrations in seminal plasma in patients receiving Darunavir/ritonavir(DRV/r) monotherapy: a MONOI-ANRS 136 substudy . 17th Conference on retroviruses and Opportunistic Infecitons. 2010 Poster ·610
  33. 33. Como se ha aplicado? <ul><li>Las concentraciones de DRV en LCR exceden la IC 50 para el virus silvestre con una mediana de 20.7 veces la EC 50 (1) </li></ul><ul><li>DRV debe contribuir en el control de la replicación del VIH en el SNC como componente de una terapia antiretroviral efectiva (1) </li></ul>Letendre, S et al. Darunavir concentrations in CSF exceed the median inhibitory concentration ICAAC 2009: Abstract A-1312
  34. 34. Y LO MAS IMPORTANTE…PROPONER UNA NUEVA DOSIFICACION <ul><li>DOSIS 800/100 (ARTEMIS) </li></ul><ul><ul><li>CONCENTRACION DE DARUNAVIR </li></ul></ul><ul><ul><li>MODELO FARMACOCINETICO </li></ul></ul><ul><ul><li>ESTIMACION DE AUC 24h y C 0h </li></ul></ul><ul><ul><li>335 pacientes </li></ul></ul>
  35. 35. Parámetros PK para DRV 800/100 (1) <ul><li>Todas las C 0h de DRV estuvieron > 55 ng/mL (EC 50 corregida por unión a proteínas para virus silvestre </li></ul><ul><li>La mediana de C 0h de DRV fue 37 veces más alta que la EC50 </li></ul>Sekar V. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analyses of Once daily Darunavir in the ARTEMIS Study. 15th CROI, Boston MA USA Feb 2008. Poster 769
  36. 36. ODIN: efficacy and safety at 48 weeks of once-daily versus twice-daily darunavir/ritonavir in treatment-experienced HIV-1-infected patients with no darunavir resistance-associated mutations Cahn P , Fourie J, Grinsztejn B, Hodder S, Molina J-M, Ruxrungtham K, Workman C, Van de Casteele T, De Doncker P, Tomaka F on behalf of the ODIN investigators
  37. 37. <ul><li>La eficacia de DRV con dosis bajas de ritonavir (600/100mg bid) ha sido establecida previamente en estudios de pacientes experimentados 1–3 </li></ul><ul><li>DRV/r tiene una larga vida media de eliminación ( ~ 15 h), lo cual soporta la dosis única en el día </li></ul><ul><li>DRV/r 800/100mg od ha demostrado eficacia durable y un perfil de seguridad favorable en pacientes naïve en el estudio ARTEMIS 4 </li></ul><ul><li>DRV/r ha sido evaluado en pacientes altamente experimentados en los estudios POWER 1 y 2 2,3 </li></ul>Background 1. Madruga JV, et al. Lancet 2007;370:49–58. 2. Katlama C, et al. AIDS 2007;21:395–402. 3. Haubrich R,et al. AIDS 2007;21:F11–F18. 4. Mills AM, et al. AIDS 2009;23:1679–1688.
  38. 38. ODIN - JUSTIFICACION <ul><li>ODIN busca comparar eficacia y seguridad de DRV/r 800/100 una vez al día en combinación con un EOA en pacientes experimentados sin mutaciones asociadas con resistencia a DRV en la línea de base </li></ul>
  39. 39. Metodología y diseño del estudio Estratificados por CV <o> 50000 copias/mL EOA con 2 o más NRTI activos según uso previo de antiretrovirales y pruebas de resistencia 48 S
  40. 40. Criterios de selección <ul><li>CV >1000 copias/mL </li></ul><ul><li>CD4 >50 copias </li></ul><ul><li>No mutaciones asociadas a DRV : </li></ul><ul><ul><li>V11I,V32I,L33F,I47V,I50V,I54L/M,T74P,L76P,L76V, I84V,L89V </li></ul></ul><ul><li>TTO estable por al menos 12 semanas </li></ul><ul><li>NO Uso previo o actual de DRV, Tipranavir o Enfuvirtide </li></ul>
  41. 41. Análisis <ul><li>Analisis de intención de tratamiento. Tiempo a pérdida de respuesta virológica (TOLVR) </li></ul><ul><li>Objetivo primario a evaluar </li></ul><ul><ul><li>CV < 50 copias/ml a semana 48 </li></ul></ul><ul><ul><li>No inferioridad si el límite inferior del IC 95 de la diferencia es > 12% </li></ul></ul><ul><li>Objetivos secundarios </li></ul><ul><ul><li>Seguridad </li></ul></ul><ul><ul><li>Tolerabilidad </li></ul></ul><ul><ul><li>Desarrollo de resistencia en la falla </li></ul></ul><ul><ul><li>Conteo de CD4 </li></ul></ul><ul><ul><li>Farmacocinética </li></ul></ul>
  42. 42. ODIN: Carga viral <50 copias/mL a S48 (ITT-TLOVR) 72.1% 70.9% 0 20 40 60 80 100 0 4 8 12 24 36 48 Tiempo (semanas) Pacientes con HIV-1 RNA <50 copias/mL (% [95% CI]) DRV/r 800/100mg qd DRV/r 600/100mg bid Diferencia en la respuesta qd vs bid: ITT: 72.1–70.9 = 1.2% (95% CI = –6.1%, 8.5%) PP: 73.4 – 72.5 = 0.9% (95% CI = –6.7%, 8.4%) CI = intervalo de conficanzal; PP = per protocol
  43. 43. ODIN: respuesta virológica confirmada por subgrupos de CV-VIH DRV/r 800/100mg qd DRV/r 600/100mg bid Carga viral al inicio - screening (copias/mL) N= 222 224 72 72 52.8 52.8 76.8 78.4 >50,000  50,000 0 20 40 60 80 100 Pacientes con HIV-1 RNA <50 copias/mL (% [95% CI])
  44. 44. ODIN: mediana de cambio de conteo absoluto de CD4 a S 48 100 120 0 0 8 4 12 24 36 48 20 40 60 80 DRV/r 800/100mg qd DRV/r 600/100mg bid Tiempo (semanas) Cambio en CD4 a partir de la línea de base (cels/mm 3 ) 100 cels/mm 3 94 cels/mm 3
  45. 45. ODIN: Concentraciones plasmáticas de DRV DRV/r 800/100mg qd DRV/r 600/100mg bid 1 10 100 1000 10,000 100,000 1896 3197 C trough (ng/mL) N=280 N=278 (mediana, rango intercuartil, rango)
  46. 46. ODIN: Resumen de seguridad Parámetro, n (%) OD DRV/r 800/100mg (N=294) BID DRV/r 600/100mg (N=296) Exposición(semanas) 44.8 43.1 EA severos 16 (5.4) 27 (9.1) EA Grado 3–4* 23 (7.8) 45 (15.2)  1 EA que llevó a suspensión permanente 10 (3.4) 14 (4.7) EA grado 2–4 al menos posiblemente relacionados con DRV/r (incidencia  2%) Náusea 11 (3.7) 13 (4.4) Diarrea 11 (3.7) 11 (3.7) Vomito 7 (2.4) 9 (3.0)
  47. 47. ODIN: concentraciones de lípidos en ayunas (mediana) DRV/r qd basal DRV/r qd S 48 DRV/r bid basal DRV/r bid S 48 2.2 1.7 1.1 0.6 0 200 150 100 50 0 Triglicéridos 0 200 100 150 50 0 5.2 2.6 3.9 1.3 Total colesterol LDL calculado HDL Eje izq mg/dL; Eje der mmol/L N= 293 255 293 245 293 255 293 245 293 255 293 244 293 255 293 245 43 43 43 43 101 108 104 108 178 182 178 189 133 133 159 142 NCEP cut-off NCEP = National Cholesterol Education Program
  48. 48. <ul><li>DRV/r 800/100mg OD fue efectivo y no inferior que DRV/r 600/100mg bid en pacientes experimentados sin mutaciones para DRV </li></ul><ul><li>La falla virológica es baja y rara vez conduce a resistencia </li></ul><ul><ul><li>Solo un paciente desarrolló mutaciones primarias a IP y mutaciones para DRV luego de la falla virológica </li></ul></ul><ul><li>DRV/r fue tolerado por lo general bien </li></ul><ul><ul><li>Pocas interrupciones del tto por Eas </li></ul></ul><ul><ul><li>La baja incidencia de diarrea fue consistente con los datos previos </li></ul></ul><ul><ul><li>La incidencia de elevación de lípidos grado 2-4 con DRV/r 800/100mg OD fue aproximadamente de la mitad comparado con la dosis de dos veces al día de DRV/r 600/100mg. </li></ul></ul>ODIN: conclusiones
  49. 49. PERFIL METABOLICO
  50. 50. Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>Factores tradicionales de dislipidemia: </li></ul><ul><ul><li>Edad </li></ul></ul><ul><ul><li>Género masculino </li></ul></ul><ul><ul><li>Historia familiar </li></ul></ul><ul><ul><li>Mala alimentación </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento del IMC </li></ul></ul><ul><ul><li>Sedentarismo </li></ul></ul><ul><li>Dislipidemia secundaria: DM, alteraciones tiroideas, enfermedad renal, hepática, fármacos (testosterona, corticoides, esteroides anabólicos), alcohol </li></ul>
  51. 51. Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>Dislipidemia secundaria: DM, alteraciones tiroideas, enfermedad renal, hepática, fármacos (testosterona, corticoides, esteroides anabólicos), alcohol. </li></ul><ul><li>VIH: </li></ul><ul><ul><li>En ausencia de tto: TG elevados, HDL bajos, LDL bajo </li></ul></ul><ul><ul><li>Dislipidemia asociada al inicio del tto </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fenómeno de “retorno a la salud” </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antiretrovirales </li></ul></ul></ul>
  52. 52. Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>NRTI y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>Dislipidemia se asocia con ciertos NRTI: estavudina (Gallant 2004; Galli 2002) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tenofovir tiene menos impacto sobre lípidos comparado con d4T o AZT (Gallant 2004, Gallant 2006) </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudio HEAT: mayor incremento en CT, TG, LDL con ABC comparado con TDF a 48 s (Smith 2009) </li></ul></ul><ul><ul><li>ACTG 5202: ABC+ 3TC+EFV o ATZ, tiene mayor incremento en lípidos que TDF+FTC + EFV o ATZ (Daar 2010) </li></ul></ul><ul><ul><li>Switch de ABC a TDF reduce LDL (Behrens 2010 ) </li></ul></ul>
  53. 53. Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>NNRTI y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>NNRTI aumentan HDL (Van der Valk 2001; Negredo 2004) </li></ul></ul><ul><ul><li>Nevirapina incrementa LDL (Van der Valk 2001) </li></ul></ul><ul><ul><li>Efavirenz incrementa colesterol y TG (Young 2005) </li></ul></ul><ul><ul><li>ARTEN: NVP vs ATZ (ambos con TDF-FTC): </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>NVP mayor incremento de HDL </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>NVP reducción leve de TG vs ATZ </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>NVP Incrementa significativamente LDL (Soriano 2009) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Etravirina: Estudios DUET: efectos de lípidos son comparables con los de placebo a 48 s (Katlama 2008) </li></ul></ul><ul><ul><li>Rilpivirina: menos efectos sobre lipidos que EFV a 96s (Pozniak 2010) </li></ul></ul>
  54. 54. Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>Raltegravir y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>Los datos de los estudios clínicos de RTG en pacientes naive sugieren poco efecto sobre el perfil lipídico (Markowitz 2009; Lennox 2009) </li></ul></ul>
  55. 55. Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>IP’s y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>Asociación frecuente con hipertrigliceridemia y aumento de LDL, con dislipidemia a partir del 1 año de tto en el 25% de los pacientes (Calza 2004) </li></ul></ul><ul><ul><li>No todos los IP son iguales en términos de efectos lipídicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Ritonavir: TG, LDL VLDL </li></ul></ul>
  56. 56. Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH <ul><li>IP’s y dislipidemia </li></ul><ul><ul><li>Atazanavir: propiedades neutrales sobre los lípidos, pero la adición de RTV atenúa algunos de sus beneficios </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CASTLE: ATZ vs LPV las ventajas de ATZ son evidentes aún a pesar del uso de RTV (Molina 2008) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Darunavir: DRV vs LPV en ARTEMIS: menores incrementos en TG y Col vs LPV a 96s (Mills 2009) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fosamprenavir: incrementos similares de Col y TG que LPV/R (KLEAN) (Eron 2006) </li></ul></ul><ul><ul><li>GEMINI: Mayor incremento en TG con LPV que con SQV (Walmsley 2009) </li></ul></ul>
  57. 57. Factores de riesgo y mecanismos de dislipidemia en ptes VIH Esquema Cambio en CT desde línea de base TG Estudio ATZ/R + TDF-FTC 19 14 CASTLE LPV/R + TDF-FTC 36 55 DRV/R + TDF-FTC 26 18 ARTEMIS LPV/R + TDF-FTC 35 56 SQV/R + TDF-FTC 26 14 GEMINI LPV/R + TDF-FTC 31 55 FPV/R + ABC-3TC 32 79 KLEAN LPV/R + ABC-3TC 57 82 DRV/R + TDF-FTC 21 26 METABOLIK ATZ/R + TDF-FTC 10 10
  58. 58. RECOMENDACIONES EACS 2011
  59. 59. SCREENING, TTO Y MONITOREO DE DISLIPIDEMIA EN PTES VIH <ul><li>COMO ALCANZAR LAS METAS: </li></ul><ul><ul><li>CAMBIO DE ARV </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cambio de IP a Atazanavir/r o DRV/r </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cambio de IP a NNRTI </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cambio a RTG </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>En dislipidemias severas en pacientes suprimidos (CV indetectable </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>PROBLEMA: PTE EXPERIMENTADO CON DISLIPIDEMIA SEVERA: OJO “Devolverse” a NNRTI o bajar la barrera genética con ATZ o RTG si el Back bone no es muy sólido </li></ul></ul></ul>
  60. 60. RECOMENDACIONES EACS 2011
  61. 61. GRACIAS!

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