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Enfermedades mitocondriales

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Enfermedades mitocondriales

  1. 1. DEFINICION Las enfermedades mitocondriales son desordenes resultantes de la deficiencia de una o más proteínas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo celular También conocidas como encefalomiopatías mitocondriales o afecciones de fosforilación oxidativa
  2. 2. MITOCONDRIAS SON ORGÁNELOS CELULARES UBICADOS EN EL CITOPLASMA SU FUNCIÓN ES LA APOPTOSIS Y LA PRODUCCIÓN DE TRIFOSFATO DE ADENOSINA QUE ES LA ENERGÍA UTILIZADA POR LAS CÉLULAS PARA REALIZAR SUS ACTIVIDADES
  3. 3. PROCESO DE PRODUCCIÓN DE TRIFOSFATO DE ADENOSINA 1 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO 2CADENA TRANSPORTADORA ELECTRÓNICA 3 FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
  4. 4.  IMAGEN DEL CICLO DE KREBS
  5. 5. Ultraestructura mitocondrialOxidación de Acidos grasos Elongación de Acidos Grasos Ciclo de la Urea Desaturación de A.grasosCiclo Acidos Tricarboxílicos Síntesis de fosfolípidos Metabolismo del mtDNA MAO Piruvato Deshidrogenasa matriz crestas membrana Espacio externa membrana interna intermembranoso Transporte electrónico Fosforilación Oxidativa Transporte
  6. 6. fosforilación oxidativa Proceso mediante el cual se obtiene energía ATP en la célula a través del sistema generador OXPHOS, que está compuesto por 5 complejos enzimáticos proteinlipídicos:
  7. 7. fosforilación oxidativa I. NADH – ubiquinona oxidorreductosa II. Succinato – ubiquinona oxirreductosa III. Ubiquinona – citocromo C oxirreductosa IV. Citocromo C oxidasa V. ATP sintetasa
  8. 8. FOSFORILACION OXIDATIVA Estas enzimas contienen flavina, coenzima Q10 (biquinona), grupos hierro-sulfuro, heme y proteína Estas fijadora de cobre. Los complejos I y II recogen electrones procedentes del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas y los transfieren secuencialmente a la co-enzima 10, complejo III y complejo IV.
  9. 9. MITOCONDRIAS Funciones en la fisiopatología celular Regulación intracelular de Ca2+ Termogénesis y control de la apoptosis. Son los principales generadores de especies reactivas del oxigeno en la célula y pueden provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estrés oxidativo.
  10. 10. MITOCONDRIAS Estos orgánulos tienen reproducción intracelular independiente y contienen su propio genoma, lo cual coadyuva a la complejidad de sus alteraciones, causadas por mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales.
  11. 11. MITOCONDRIAS Se pueden lesionar Incremento del Ca citosólico Estrés oxidativo, La fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa A2 y de la esfingomielina La lesión se manifiesta a través de la formación de un canal de elevada conductancia, llamado transición de permeabilidad mitocondrial, en la membrana interna de la mitocondria.
  12. 12. AFECTACION MULTISISTEMICA
  13. 13. ORIGEN MUTACION DEL ADN MITOCONDRIAL MUTACION DEL ADN NUCLEAR
  14. 14. La genética del ácido desoxirribonucleicomitocondrial (ADNmt)1. Herencia materna: Las mitocondrias y, por tanto, el ADNmt , solo se transmiten a través del óvulo, cuyo citoplasma es mucho más grande que el del espermatozoide que no contribuye con mitocondrias en la fecundación.2. Poliplasmia: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt.
  15. 15. La genética del ácido desoxirribonucleico mitocondrial(ADNmt ) 1) Segregación mitótica: Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas. 2) Alta velocidad de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es 10 veces mayor que en el ADN nuclear.
  16. 16. Características del genoma mitocondrial- Molécula circular covalentemente cerrada- Organización génica muy compacta- Código genético propio- Semiautónomo- Codifica únicamente subunidades OXPHOS(+tRNAs + rRNAs)
  17. 17. CONSECUENCIAS MUTACIÓN DEL ADN MITOCONDRIAL PROVOCA UN DÉFICIT DE PROTEÍNAS CODIFICADAS MUTACIÓN DEL ADN NUCLEAR PROVOCA UN DÉFICIT ENZIMÁTICO
  18. 18. CLASIFICACION Las mitocondriopatías asociadas a defectos de genes mitocondriales muestran gran variedad de fenotipos y se han descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas afecciones. Su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones y se dividen en 2 grupos: • Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales. • Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas.
  19. 19. Enfermedades asociadas conmutaciones puntuales La encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares (MELAS) es uno de los síndromes mitocondriales multisistémicos causado por la falla de las mitocondrias
  20. 20. Enfermedades asociadas conmutaciones puntuales Síndrome MELAS encefalomiopatía mitocondrial acidosis láctica episodios parecidos a un accidente vascular encefálico Su inicio ocurre a cualquier edad. Se asocia con la mutación A-G en el ARNt , en la posición 3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones.
  21. 21. Causas de la enfermedad Esta enfermedad se ha asociado preferentemente con la mutación en la pocision A3243G del ADN mitocondrial (ADNmt) en el gen ARNtLeu(UUR). El ADNmt mutado se hereda por vía materna y la madre transmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solo sus hijas serán capaces de pasar el MELAS a la siguiente generación El síndrome se puede manifestar en ambos sexos.
  22. 22. DIAGNOSTICO INMUNO HISTOQUÍMICA DETECTA LA PRESENCIA O AUSENCIA DE PROTEÍNAS ESPECÍFICAS. PUEDE DESCARTAR OTRAS ENFERMEDADES O CONFIRMAR LA PÉRDIDA DE PROTEÍNAS DE LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES. BIOQUÍMICA MIDE LA ACTIVIDAD DE ENZIMAS ESPECÍFICAS. LA POLAROGRAFÍA MIDE EL CONSUMO DE OXÍGENO EN LAS MITOCONDRIAS. MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA CONFIRMA APARIENCIA ANORMAL DE LAS MITOCONDRIAS.
  23. 23.  NIVELES DE LACTATO O PIRÚVICO SI SON ELEVADOS PUEDEN INDICAR DEFICIENCIAS EN LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES. NIVELES ANORMALES DE AMBOS PUEDE AYUDAR A IDENTIFICAR LA PARTE DE LA CADENA QUE ESTÁ BLOQUEADA. CREATININA MITOCONDRIAL CK EN SUERO PUEDE ESTAR ALGO ELEVADA EN LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.
  24. 24.  PRUEBAS GENÉTICAS MUTACIONES CONOCIDAS MUESTRAS DE SANGRE O MÚSCULO TRATANDO DE ENCONTRAR LAS MUTACIONES COMUNES PRIMERO. MUTACIONES RARAS O DESCONOCIDAS ADEMÁS PUEDE NECESITAR MUESTRAS DE FAMILIARES, LO CUAL ES MAS COSTOSO Y REQUIERE DE MAS TIEMPO
  25. 25. TRATAMIENTO Aún no se dispone de una terapéutica que cure estas afecciones. La conducta médica debe estar dirigida a mejorar la calidad de vida de los pacientes: Mejorar su estado nutricional Corregir quirúrgicamente y si el caso lo requiere implantar marcapaso cardíaco.
  26. 26. Tratamiento ACEPTORES DE ELECTRONES COENZIMA Q10 VITAMINA K3 IBEDENONA VITAMINA C SUCCINATO ESTRÉS OXIDATIVO COENZIMA Q10 GLUTATIÓN IBEDENONA ÁCIDO LIPOÍCO MENADIONA TOCOFEROL
  27. 27.  VITAMINAS Y COFACTORES COQ10 ÁCIDO FÓLICO RIBOFLAVINA ACIDO LIPOÍCO TIAMINA CREATINA TOCOFEROL MONOHIDRATO L-CARNITINA METABOLITOS TÓXICOS DICLOROACETATO COENZIMA Q10 TIAMINA L-CARNITINA BICARBONATO
  28. 28. CONCLUSIÓN Las enfermedades mitocondriales presentan gran heterogeneidad genética y clínica, lo cual impone conocer sus posibles manifestaciones y las alteraciones metabólicas que se les asocian, para poderlas diagnosticar tempranamente. Requieren, por tanto, ser tratadas por un equipo multidisciplinario para lograr una mejor calidad de vida de los pacientes
  29. 29. BIBLIOGRAFIA. LUFT R., IKKOS D,, PALMIERI G., ERNSTER L., AFZELIUSCASE OF SEVERE HYPER METABOLISM OF NONTHYROIDORIGIN, WITH A DEFECT IN THE MAINTENANCE OFMITOCHONDRIAL RESPIRATORY CONTROL: A CORRELATEDCLINICAL, BIOCHEMICAL AND MORPHOLOGICAL STUDY. JCLINIC INVEST2. LYON G., EVRARD PH. NEUROPEDIATRIE. MASSON,PARIS, 1987.3. DI MAURO S., BONILLA E., ZEVIANI M., NAKAGAWAM,, DE VIVO D.: MITOCHONDRIAL MYOPATHIES. ARM4. NISHIZAWA M., TANAKA K., SCHINOZAWA K, ET AL.A MITOCHONDRIAL ENCEPHALOMYOPATHY WITH CARDIOMYOPATHY:A CASE REVEALING A DEFECT OF COMPLEX I INTHE RESPIRATORY CHAIN. J NEUROL SCI

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