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Dm farmacologia

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Dm farmacologia

  1. 1. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES MELLITUS
  2. 2. DEFINICIÓN  El término diabetes mellitus conjunta un grupo de alteraciones que cursan con HIPERGLUCEMIA como signo característico a la que en general se asocian, en grado variable, un conjunto de complicaciones micro y macrovasculares sistémicas.
  3. 3. DIABETES MELLITUS SINDROME caracterizado por HIPERGLUCEMIA, alteración del metabolismo de los HIDRATOS de CARBONO, LÍPIDOS y PROTEÍNAS asociado a un riesgo incrementado de otras enfermedades. CLASIFICACIÓN 1. Diabetes mellitus tipo 1 o insulino dependiente. 2. Diabetes mellitus tipo 2 o no insulino dependiente. 3. Diabetes mellitus no insulino dependiente en jóvenes. 4. Diabetes mellitus gestacional.
  4. 4. CLASIFICACIÓN En 1997 la Asociación Americana de Diabetes (ADA) propuso una nueva clasificación de la Diabetes, que coincide con el informe de la OMS publicado en 1998.  Aparecen los términos Tipo 1 y Tipo 2 (ya no  se emplea DMID ni DMNID), pues la mayoría de los diabéticos tipo 2 tratados con insulina no dependen de ella aunque la necesitan para su control metabólico.  Aparece un nuevo grupo denominado Otros tipos específicos de diabetes, engloba a las diabetes antes llamadas secundarias y a las debidas a defectos genéticos, antes dentro del tipo 2.
  5. 5. DIABETES CLASIFICACIÓN L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE 1. TIPO 1 DIABETES MELLITUS INSULINO DEPENDIENTE Comienzo: 10 – 13 años. Diagnóstico confirmado: antes de los 20 años. Sintomatología florida y alarmante. Cetosis. Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina. Reducción marcada y posterior ausencia de Células β de los Islotes de Langerhans. Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anti- células β. Insulitis. Virus Coxsakie B. Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas,
  6. 6. DIABETES TIPO 2
  7. 7. ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 2 INSULINORRESISTENCIA HIPERINSULINEMIA INTOLERANCIA A LA GLUCOSA DEFICIT DE SECRECIÓN DE INSULINA DIABETES TIPO 2 +
  8. 8. DIABETES CLASIFICACIÓN (2) L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE 2. – TIPO 2. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE Secreción de Insulina disminuida o inadecuada. Defectos funcionales de la célula β. Resistencia a la Insulina en células blanco, (músculo esquelético, adipocitos y hepatocitos.) Hiperisulinemia. Predisposición Genética. Obesidad y Sedentarismo frecuentes. Aparición: despues de los 35 – 40 años. La incidencia de DMNID se incrementa con la edad. Factores de riesgo asociados: Hipertensión, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia, Disminución de HDL ⇒ Aterosclerosis ⇒ Enfermedad Coronaria y Cardiovascular.Complicaciones microvasculares,
  9. 9. DIABETES CLASIFICACIÓN (3) L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE 3. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE EN JÓVENES. Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jóvenes, estable, con poca tendencia a la cetoacidosis. 4. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL – DMG - Aparece en la gestación (2º o 3º trimestre). 2 % de los embarazos. Predisposición genética. En el 2º o 3º trimestre normalmente se incrementan las hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la insulina. Afecta a la madre y al feto. Complicaciones
  10. 10. DIABETES CLASIFICACIÓN (5) L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE 5. DIABETES SECUNDARIAS. Diabetes y Desnutrición. Pancreatopatías: pancreatitis aguda y crónica. Pancreatectomía. Tumores pancreáticos. Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia. Hipertiroidismo. Fármacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides, T3 – T4, Tiazídicos. Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o distrofia miotónica. Ataxia de Friedreich. Sindrome de Prader – Willi. Tesaurismosis. Porfirias. Hemocromatosis.
  11. 11. DIABETES TIPO 2
  12. 12. HIPERGLUCEMIA. Diabetes mellitus Manifestaciones 1.- Poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso (aumento de apetito), todas ellas asociadas al aumento de glucosa circulante (hiperglucemia) y a la glucosuria. 2.- En el tejido adiposo disminuye la lipogénesis y la síntesis de triglicéridos, y aumenta la lipolísis. En el músculo desciende la proteogénesis y aumenta la proteolísis. En el hígado, disminuye la glucogenogénesis y
  13. 13. HIPERGLUCEMIA. Diabetes mellitus Todo los signos y sintomas se producen como consecuencia de la glucopenia. la glucosa no penetra en las células, éstas no pueden usarla como fuente de energía, usando otros medios, encontrándose las células como si estuviesen en situación de ayuno, aunque existe hiperglucemia. Todos estos efectos metabólicos conducen a una disminución de la reserva con
  14. 14. DIABETES TIPO 1
  15. 15. DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS TIPO ITIPO I
  16. 16. HIPERGLUCEMIA. DIABETES MELLITUS TIPO 1 Manifestaciones 3.- En caso de la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia produce dos efectos: zonas hiperpigmentadas en la piel (acantosis nigricans), principalmente en las zonas de flexión por aumento de melanocitos, e hiperandrogenismo ovárico con hiperplasia de las células de la teca, con el síndrome de ovario poliquístico frecuentemente asociado a la resistencia a la insulina. 4.- Cetoacidosis en la DMID. Aumento de la relación glucagón/insulina. Con coma cetónico y
  17. 17. Acantosis nigricans en pacientes obesos: formas de presentación e implicaciones para la prevención de la enfermedad vascular aterosclerótica
  18. 18. Características: DM1 y DM2 DM1 DM2 Sexo H= M M > H Edad diagnóstico < 30 años > 40 años Aparición Brusca Solapada Peso No obeso Obeso (80 %) Periodo remisión A veces Raro Propensión cetosis Si No Tratamiento insulínico Frecuentemente indispensable* Habitualmente no requerido Herencia Coincidencia gemelos idénticos (40-50 %) Coincidencia gemelos idénticos (90 %) Genética Asociada HLA (cromosoma 6) (¿cromosoma 11?) Polimorfismo genético -gen insulina- Autoanticuerpos 85-90 % No Inmunidad celular antipancreática Sí No Etiología vírica Posible No Insulinitis inicial 50-75 % No Endocrinopatías múltiples asociadas Sí No Niveles insulinemia Descendidos o nulos Variables DM1: Diabetes Mellitus tipo 1 DM2: Diabetes Mellitus tipo 2 H: Hombre, M: Mujer * En ausencia de tratamiento insulínico desarrolla rapidamente hiperglucemia- cetosis-coma con riesgo de fallecimiento.
  19. 19. Diabetes diferencias DM 1 y 2 (b) L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE Existencia de Auto-anticuerpos 85 – 90 % No Inmunidad Celular Antipancreática Si No Etiología Vírica Posible No Insulinitis Inicial 50 – 75 % No Endocrinopatías Asociadas Posible No Niveles de Insulinemia Por debajo de lo normal Variable, Hiperinsulinemia. Existe déficit relativo de insulina DM 1 DM 2
  20. 20. COMPLICACIONE S DE LA DIABETES
  21. 21. COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES 1.- Debidas a daños en los vasos:  Microangiopatías (retinopatía, nefropatía).  Macroangiopatías (vasculopatía periférica, arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular).  Ateromas y aterosclerosis. 2.- Polineuropatías (daño de los nervios periféricos). 3.- Síndrome del pie diabético. 4.- La glucosilación de la hemoglobina, determinando la hemoglobina
  22. 22. COMPLICACIONES CRÓNICAS  Retinopatía y oftalmopatías  Nefropatía  Neuropatía  Macroangiopatía  Pié diabético
  23. 23. MÉTODOS DE DIAGNOSTICO
  24. 24. DIABETES CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ADA 1997 - OMS 1998 DIABETESDIABETES  Glucemia en Ayunas ≥ 126 mg/dl  Glucemia 120’ post sobrecarga de 75 gr. de gsa ≥ 200 mg/dl TGATGA  Glucemia 120’ entre 140 - 199 mg/dl GAAGAA  Glucemia en Ayunas entre 110 - 125 mg/dl
  25. 25. PRUEBA ORAL DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA (POTG) - OMS 1998  Adultos: 75 gr. de glucosa diluida en agua natural al 20% (375 c.c.) - ayunas - 120’ p.p.  Niños: 1.75 gr. de glucosa/kg de peso hasta 75 grs. - ayunas - 120’ p.p.  Embarazadas: 75 gr. al 20% (igual que en adultos) - ayunas - 120’ p.p.
  26. 26. DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -  Más de una glucemia en ayunas ≥ 105 mg/dl  POTG: glucemia a los 120’ ≥ 140 mg/dl
  27. 27. DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -  Más de una glucemia en ayunas ≥ 105 mg/dl  POTG: glucemia a los 120’ ≥ 140 mg/dl
  28. 28. (HbA1c) una prueba cuyo resultado refleja la cantidad de glucemia durante los últimos 60 - 90 días; el valor típico de una persona sin DM se encuentra entre 4% y 6%; representa el porcentaje de células rojas en la sangre que se han unido permanentemente con una molécula de glucosa HEMOGLOBINA GLICADA (HbA1c) ó HEMOGLOBINA GLUCOSILADA
  29. 29. TRATAMIENTO OBJETIVOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA DM2:  *Eliminar los síntomas, mediante la normalización de los niveles de glucemia.  *Prevenir las complicaciones metabólicas agudas.  *Prevenir, retrasar o minimizar las complicaciones de la enfermedad.  *Reducir la morbilidad y mortalidad derivadas de la enfermedad macrovascular.
  30. 30. DROGAS HIPOGLUCEMIANTES TRATAMIENTO DIETA EJERCICIO EDUCACIÓN AUTO CONTROL
  31. 31. EJERCICIO  Según estado físico del paciente  Mejora intolerancia a H de C y densidad ósea  Mejora los niveles de Lípidos  Mejora la insulino resistencia  Disminuye la pérdida de masa muscular.
  32. 32. TRATAMIENTO DIETÉTICO
  33. 33. TRATAMIENTOTRATAMIENTO FARMACOLOGICOFARMACOLOGICO
  34. 34. INDICACIONES DE LA INSULINOTERAPIA:  DMID (tipo I). DMNID (tipo II) cuando: Mal control metabólico con dieta y antidiabéticos orales.  Contraindicación a los antidiabéticos orales (Ej: alergia a las sulfamidas).  Procesos intercurrentes (Ej: traumatismos, cirugía, IAM, Descompensaciones metabólicas agudas.) Falta de reserva pancreática de insulina: cuando el péptido C basal < 0.5 mg/ml (suponemos que no hay una reserva, cuando tras un estímulo con glucagón sea < 0.7 mg/ml.)
  35. 35. INDICACIONES DE INSULINA Absolutas:  Diabetes tipo I  Desnutrición o adelgazamiento  Insuficiencia renal o hepática  Emergencias  Fracaso a hipoglucemiantes orales.
  36. 36. Relativas:  Infecciones  Tratamiento con corticoides o drogas hiperglucemiantes  Otras intercurrencias. INDICACIONES DE INSULINA
  37. 37. Insulinas de acción rápida. Insulinas de acción corta. Insulinas de acción intermedia o NPH. Insulinas de acción prolongada. En muchos casos se combina el tratamiento con estos tipos de insulina TIPOS DE INSULINAS
  38. 38. Las insulinas de origen Bovino y Porcino se extraen del páncreas de dicho animales. LAS INSULINAS HUMANAS PUEDEN OBTENERSE DE DOS MANERAS: Por modificación de la insulina porcina: son insulinas humanas semisintéticas. Por ingeniería genética. A partir de cultivos de bacterias u hongos, a los cuales previamente se les introdujo información, comienzan a producir insulina humana: son insulinas humanas biosintéticas. Según su Especie: Bovina Porcina Humana
  39. 39. PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LASPERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS INSULINAS HUMANAS Y ANIMALESINSULINAS HUMANAS Y ANIMALES INSULINAS HUMANAS PERFIL DE ACCIÓN (horas) Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima Ultra-Rápida (UR) < 0,25 0,5-1,5 3-4 4-6 Rápida (R) 0,5 - 1,0 2-3 3-6 6-8 NPH (N) 2-4 6-10 10-16 13-14 Lenta (L) 2-4 6-12 12-18 16-20 Ultralenta (U) 6-10 10-16 18-20 20-24 Glargina 4 No tiene 24 24 INSULINAS ANIMALES PERFIL DE ACCIÓN (horas) Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima Rápida (R) 0,5-2,0 3-4 4-6 6-10 NPH (N) 4-6 8-14 16-20 20-24 Lenta (L) 4-6 8-14 16-20 20-24 Ultralenta (U) 8-14 Mínimo 24-36 24-36 Análogosde insulina
  40. 40. Según Tiempo de Acción : Insulina de Acción Rápida: Análogos - Aspártica - Lispro Solución clara como el agua. Se inyectan por vía subcutánea y comienzan a actuar a los 15 min. , por eso se pueden inyectar en el momento, durante y después de la comida .La acción máxima es entre los 30 min. y 60 min., para finalizar en menos de 5 hs. Estas insulinas de acción tan rápida, son ideales para el tratamiento intensificado ya que se logra mejores controles glucémicos dos horas después de comer y se reduce el riesgo de hipoglucemias lejanas a las mismas.
  41. 41. SS SS S SS S SS SS Cadena ßCadenaCadena ßß 11 11 2121 Cadena αCadenaCadena αα Análogo Insulina (Lys [B28], Pro [B29]) Humalog® B28 LYS B28B28 LYSLYS B29 PRO B29B29 PROPRO Lis B28 - Pro B29 se forma cuando se invierten los AA 28 y 28 de la cadena B (PM 5080 igual a insulina humana) SS SS S SS S SS SS Cadena ßCadenaCadena ßß 11 11 2121 Cadena αCadenaCadena αα B28 ASP B28B28 ASPASP (Asp [B28] insulina) se forma cuando se substituye la Pro 28 de la cadena B por ácido aspártico Análogo Insulina (Asp[B28]) (NovoRapid®) Análogos rápidos rDNA: Lispro (Humalog) e Insulina Aspartato (NovoRapid)  Se aplica desde 15 min antes hasta inmediatamente después de comer  LisPro de 3 a mayores de 65 años con sulfodrogas
  42. 42. Análogo Glulisina [LysB3, GluB29] Apidra  LisGlu mejoraría el efecto protector sobre célula b por activación de IRS-2 con actividad anti apoptótica (sin estímulo significativa sobre IRS-1)  La apoptosis se inhibió un 55-60% por activación de caspasa 3 y liberación, (1nM insulin, Aspart y LisPro fueron menos efectivas) SS SS S SS S SS SS Cadena ßCadenaCadena ßß 11 11 2121 Cadena αCadenaCadena αα B29 Lys B29B29 LysLys Glulisina ([LysB3, Glu29]) insulina) se forma cuando se substituyen en B3 por Lys y Lys 29 de cadena B por Glu Análogo Insulina (LysB3, GluB29) (Aprida) B3 Glu B3B3 GluGlu • La actividad antiapoptótica de Glulisina serviría para contrarrestar la destrucción autoinmune y por lipotoxicidad de célula b
  43. 43. ACCIÓN CORTA: INSULINA CORRIENTE También conocida como Regular o Cristalina (en el pasado, antes de la creación de los análogos, se la denominaba Rápida). Es una solución clara como el agua. Inyectada por vía subcutánea comienza actuar a los 30 min., su acción máxima es alrededor de las 2 hs. para finalizar aproximadamente entre las 6 y 8 hs. Puede también aplicarse por otras vías de administración tales como la intramuscular o la endovenosa, según prescripción médica y en situaciones especiales de emergencias como la cetoacidosis.
  44. 44. Acción Intermedia: Insulina NPH Insulina Lenta Estas insulinas son suspensiones turbias (aspecto lechoso).Por vía subcutánea comienzan su acción entre 1 a 2 horas de ser inyectadas, sus efectos máximos, en un tiempo variable según cada paciente, son alrededor de las 6 a 12 hs., para finalizar entre las 18 a 22 hs. de ser aplicada. También pueden administrarse por vía intramuscular.
  45. 45. Acción Prolongada: Insulina Ultralenta: Es una suspensión turbia (aspecto lechoso).Por vía subcutánea comienza su acción entre las 3 a 4 hs., sus efectos máximos son alrededor de las 16 a 18 hs., finalizando aproximadamente entre las 24 a 30 hs. Análogos: Detemir Glargina Son soluciones claras como el agua. Por vía subcutánea tienen una duración de 24 hs. Son de lenta y constante absorción. Son las que mejor imitan a la secreción basal del páncreas de insulina. Son ideales para el tratamiento intensificado con insulina, acompañadas con las insulinas rápidas, brindando menor riesgo de hipoglucemia.
  46. 46. Según su Concentración : U 40: En 1 cm cúbico hay 40 Unidades de insulina. Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 40. U 80: En 1 cm cúbico hay 80 Unidades de insulina .Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 80. U 100: En 1 cm cúbico hay 100 Unidades de insulina .Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 100
  47. 47. INSULINAS PREMEZCLADAS : Son insulinas de doble liberación, porque tienen una acción rápida para controlar las hiperglucemias después de las comidas, y una acción intermedia para controlar las glucemias entre comidas a lo largo del día Hay de dos tipos: 1.- Las que incluyen en el mismo frasco o aplicador la insulina Corriente mas insulina NPH, en distintas concentraciones .Por ejemplo: 30% de Corriente + 70 % NPH. 2.- Las que incluyen en el aplicador unaInsulina Premezclada Análoga. Está constituida por una mezcla de insulina de acción rápida(30% Aspártica) que comienza a funcionar deinmediato controlando la hiperglucemia postprandial, con una insulina de acción intermedia (70% Aspártica
  48. 48. TABLA 3. COMPARACION FARMACODINAMICA DE LOS DISTINTOS TIPOS DE INSULINA  TIPO DE INSULINA INICIO EFECTO MÁXIMO DURACIÓN MÁXIMA  ACCIÓN ULTRACORTA  Lispro 5 – 15 minutos 30 – 90 minutos 2 – 4 horas  Aspart 10 – 20 minutos 1 – 3 horas 3 – 5 horas  Glulisina 10 – 20 minutos 1 – 2 horas 3 – 4 horas  ACCIÓN CORTA  Corriente o regular 30 – 60 minutos 2 – 4 horas 4 – 8 horas ACCIÓN INTERMEDIA  NPH 2 – 4 horas 4 – 10 horas 10 – 14 horas Lenta 2 – 4 horas 4 – 10 horas 10 – 14 horas Detemir 2 – 3 horas 8 – 10 horas 14 – 20 horas  ACCIÓN LARGA  Ultralenta 4 – 6 horas 8 – 20 horas
  49. 49. MEZCLAS INICIO ACCIÓN MÁXIMA ACCIÓN EFECTIV A DURACIÓN MÁXIMA 90/10 90% NPH/10% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18 80/20 80% NPH/20% IR* 70/30 70% NPH/30% IR* 05 – 1 0,5 – 1 Dual Dual 10 – 16 10 – 16 14 – 18 14 – 18 50/50 50% NPH/50% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18 MIX 25 75% NPH y 25% Lispro 2 – 4 <0,25 6 – 10 0,5 – 1,5 10 – 16 3 – 4 14 – 16 4 – 6 IR* = Insulina regular TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS YTIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)
  50. 50. Solución clara pH4 pH 7.4 Precipitación Disolución Membrana Capilar Insulina en la sangre Hexameros Dimeros Monomeros 10-3 M 10-5 M 10-8 M Inyección de una solución ácida (pH 4.0)  Precipitación de HOE 901 en tejido adiposo subcutáneo (pH 7.4)  Disolución lenta del HOE 901 libre hexameros del precipitado HOE 901 (agregados estabilizados)  Acción prolongada más estable y predecible Insulina Glargine: Mecanismo de Acción
  51. 51. Membrana capilar Insulina RegularInsulina RegularInsulina RegularInsulina Regular Análogo rápidoAnálogo rápidoAnálogo rápidoAnálogo rápido Inicia en 10 min Pico de acción 1 hr preparadopreparado ff ffff ffff ff ff ff ffff ffff ff ff ff ff ffff transitoriotransitorio ]][[ 1010-3-3 MM 1010-3-3 MM1010-3-3 MM ÛÛÛÛ preparadopreparado ff ffff ffff ff ff ff ffff ff ff ff ff ff ff ffff Inicia en 30 min Pico de acción 2–4 hr 1010-3-3 MM 1010-3-3 MM 1010-5-5 MM 1010-8-8 MM ÛÛ ÛÛ ÛÛ Esquema de disociación de los preparados solubles de Insulina
  52. 52. Mecanismo de retardo de la insulina Detemir ASH: albúmina sérica humana ASH ASH Capilar Inyección ASH ASH Absorción ASH ASH ASH ASH ASH RI Interacción con receptor Distribución ASH ASH Depósito subcutáneo Compartimiento plasmático Compartimiento intersticial
  53. 53. El peso del tratamiento: vías alternativas  A pesar de los avances en producción, purificación, formulación y métodos de administración, la ITI resulta un problema por las múltiples inyecciones diarias  Vías menos invasivas  Gastrointestinal: tabletas protegidas para evitar la digestión  Transdérmica: parches  Respiratoria o pulmonar por inhaladores ○ Polvo seco  Nektar Pulmonary Inhaler/Exubera device (Nektar Therapeutics Inc., San Carlos, CA, Aventis, NJ, Pfizer, NY) - Fase III completa – Eli Lilly - Alkermes - Air - Fase III Aerosol acuoso: AERx Insulin Diabetes Management System (Aradigm Corp., Hayward, CA, NovoNordisk A/S, Copenhagen, Denmark). Fase III en curso
  54. 54. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO CON AGENTES ORALES EN DIBETES 2
  55. 55. CLASIFICACIÓN SecretagogosSecretagogos de insulinade insulina SulfonilureasSulfonilureas MeglitinidasMeglitinidas D-FenilalaninaD-Fenilalanina No SecretagogosNo Secretagogos de insulinade insulina BiguanidasBiguanidas AcarbosaAcarbosa TiazolidinedionasTiazolidinedionas
  56. 56. SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOSSITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES ReduceReduce HiperglucemiaHiperglucemia Estimulan la secreciónEstimulan la secreción de insulinade insulina SulfonilureasSulfonilureas Reducen la resistenciaReducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina GlitazonasGlitazonas MetforminaMetformina RepaglinidaRepaglinida NateglinidaNateglinida Reducen la excesivaReducen la excesiva producción de glucosaproducción de glucosa hepáticahepática MetforminaMetformina GlitazonasGlitazonas DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303 INSULINOSENSIBILIZADORES INSULINOSECRETAGOGOS Retardan la absorciónRetardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA AcarbosaAcarbosa INCRETINAS Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa GLP 1 Sitagliptina Exenatide
  57. 57. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO SULFONILUREAS  Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.  Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.  Pueden provocar hipoglucemias severas.  Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.
  58. 58. TRATAMIENTO TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2: SULFONILUREAS: GENERALIDADES  Su absorción g.i. es buena, pero se ha sugerido su administración 30 min antes de las comidas para ayudar a controlar la hiperglucemia postprandial precoz.  Fallo primario (20%) y fallo secundario (3-5%).  La efectividad se deteriora con el tiempo, pues depende de cierta función residual secretora de insulina por parte de la célula beta. Puede recuperarse mediante la insulinización temporal.
  59. 59. TRATAMIENTO TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2: SULFONILUREAS: GENERALIDADES  No existen evidencias que apoyen la existencia de diferencias en la efectividad de las sulfonilureas disponibles. Hay que tener en cuenta que: Un inicio de acción rápido, al disminuir el tiempo para la secreción de insulina, reduce la magnitud y duración de la hiperglucemia postprandial. Un inicio de acción prolongado, permite un menor nº de administraciones al día, aunque si se produce un episodio de hiperglucemia, éste será más prolongado.
  60. 60. TRATAMIENTO TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2: SULFONILUREAS: GENERALIDADES  Hay que tener en cuenta ciertos efectos adversos: Hipoglucemia. Ganancia de peso  Consideraciones al tratamiento: Función renal (CLORPROPRAMIDA y SIADH) Enfermedades cardiovasculares (relación con infarto de miocardio, estudio UGDP)
  61. 61. Hígado Músculo GlucemiaGlucemia Captación muscularCaptación muscular glucosaglucosa PHGPHG Insulina GlucosaGlucosa GLUT-4 Glucógeno Glucolisis Ciclo KrebsCiclo Krebs Glucosa Gluconeogénesis Glucogenólisis Glucosa Su Receptor Su Cierre canal K+ K+ Despolarización Célula β Apertura canal Ca++ Ca++ Secreción insulinaSecreción insulina InsulinaInsulina (Ca++ ) MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓN DE SULFONILUREASDE SULFONILUREAS
  62. 62. LAS GENERACIONES DELAS GENERACIONES DE SULFONILUREASSULFONILUREAS GENERACIÓN PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL PRIMERA GENERACIÓN Clorpropamida Diabinese® Acetohexamida Dymelor ® Tolazamida Tolinase ® Tolbutamida Rastinon ® SEGUNDA GENERACIÓN Glibenclamida (Gliburida) Daonil ® Glipizida Minodiab ® , Glucotrol ® Gliclazida Diamicron ® ÚLTIMA GENERACIÓN* Glimepirida Amaryl ®
  63. 63. DROGADROGA DOSISDOSIS INICIALINICIAL DOSISDOSIS USUALUSUAL DOSISDOSIS MAXIMAMAXIMA NOMBRENOMBRE COMERCIAL YCOMERCIAL Y PRESENTACIONPRESENTACION ClorpropamidaClorpropamida 250250 mg/dìamg/dìa 250 - 500250 - 500 mg/díamg/día 750 mg/día750 mg/día Comp 250mgComp 250mg -Diabinese-Diabinese -Trane-Trane GlibenclamidaGlibenclamida 2.5 mg/día2.5 mg/día 5-105-10 mg/díamg/día 15-20 mg/día15-20 mg/día Comp 5 mgComp 5 mg - Euglucón- Euglucón - Daonil- Daonil - Glidanil- Glidanil - Gardotón- Gardotón GlimepiridaGlimepirida 1-2 mg/día1-2 mg/día 2-4 mg/día2-4 mg/día 8 mg/día8 mg/día Comp 2-4 mgComp 2-4 mg - AmarylAmaryl - EndialEndial - Glemaz- Glemaz - LometLomet - Diabutil- Diabutil
  64. 64. DROGADROGA DOSISDOSIS INICIALINICIAL DOSISDOSIS USUALUSUAL DOSISDOSIS MAXIMAMAXIMA NOMBRENOMBRE COMERCIALYCOMERCIALY PRESENTACIONPRESENTACION GliclazidaGliclazida 80 mg/día80 mg/día 160160 mg/díamg/día 320320 mg/díamg/día Comp 80 mgComp 80 mg -Diamicron-Diamicron -Unava-Unava GliclazidaGliclazida MRMR 30 mg/día30 mg/día 30-9030-90 mg/díamg/día 120120 mg/díamg/día Comp 30 mgComp 30 mg - Diamicron MR- Diamicron MR GlipizidaGlipizida 2.5 mg/día2.5 mg/día 5-105-10 mg/díamg/día 15-2015-20 mg/díamg/día Comp 5 mgComp 5 mg -Minodiab-Minodiab
  65. 65. FARMACOFARMACO METABOLISMETABOLIS MOMO METABOLIMETABOLI TOSTOS VIA DEVIA DE ELIMINACIONELIMINACION VIDAVIDA MEDIA(H)MEDIA(H) CLORPROPAMICLORPROPAMI DADA HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 80-90%RENAL 80-90% 36 h36 h GLIBENCLAMIGLIBENCLAMI DADA HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 50%-RENAL 50%- BILIAR 50%BILIAR 50% 10 h10 h GLICLAZIDAGLICLAZIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 70%RENAL 70% BILIAR 30%BILIAR 30% 6-12 h6-12 h 20 h20 h GLIPIZIDAGLIPIZIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 20%RENAL 20% BILIAR 80%BILIAR 80% 3 –4 h3 –4 h GLIMEPIRIDAGLIMEPIRIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 60%RENAL 60% BILIAR 40%BILIAR 40% 9 h9 h CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS
  66. 66. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS POTENCIAN SU ACCION -Alcohol -Antiinflamatorios -Salicilatos y derivados -Fibratos -Inhibidores de MAO -Cumarínicos DISMINUYEN SU ACCION -Corticoides - Furosemida y tiazidas - Fenilhidantoína - Acido nicotínico - Inmunosupresores - Estrógenos
  67. 67. CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREAS  Embarazo  Alergia o Hipersensibilidad al fármaco  Insuficiencia Hepática  Insuficiencia Renal Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
  68. 68. SECRETAGOGOS DE INSULINA ( SULFONILUREAS ) • Mejores candidatos en Duración de la enfermedad < 5 años • No recomendados en Insuficiencia renal y hepática • Ajuste de dosis Semanal, si es necesario • Método de monitorización Automonitorización glucémica Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
  69. 69. PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LAPERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓNSULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA(GLIMEPIRIDA)) • Dosis única diaria:Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24niveles terapéuticos adecuados por 24 horas.horas. • Menor incidencia de hipoglicemia:Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridadofrece mayor seguridad • PPatratróón de secreción de insulina más fisiológicon de secreción de insulina más fisiológico :: laslas necesidades de insulina se reducen frente a un mismonecesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico.grado de control glicémico. (“(“Efecto ahorrador de insulina”)Efecto ahorrador de insulina”) • Doble mecanismo de acción:Doble mecanismo de acción: efecto pancreático yefecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y laextrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicasresistencia insulínicas ).). • Neutralidad ponderalNeutralidad ponderal : no promueve aumento de peso,: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderalpudiendo llevar incluso a una reducción ponderal .. • Menor interacción cardiovascularMenor interacción cardiovascular : conserva el: conserva el preacondicionamiento isquémico.preacondicionamiento isquémico.
  70. 70. Muy rarasMuy raras EFECTOS SECUNDARIOS DE LASEFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SULFONILUREAS Y GLINIDASSULFONILUREAS Y GLINIDAS • HipoglucemiaHipoglucemia • Aumento de pesoAumento de peso • Reacciones alérgicas cutáneasReacciones alérgicas cutáneas • Manifestaciones GastrointestinalesManifestaciones Gastrointestinales • Trastornos hematológicosTrastornos hematológicos • Efecto de tipo antabuseEfecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida)e hiponatremia (clorpropamida) RarasRaras Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86
  71. 71. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO MEGLITINIDAS  Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.  Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas.  Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.
  72. 72. MEGLITINIDAS  Similar a las SU a traves de los canales de K+  Absorción Rápida: 15 min post administración  Pico de Acción: 0.5-2.0 h  Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h  Restaura primera fase de secreción de Insulina ClasificaciónClasificación Mecanismo deMecanismo de AcciónAcción DefiniciónDefinición MetabolismoMetabolismo Vía de EliminaciónVía de Eliminación Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU RepaglinidaRepaglinida:: Derivado del Ácido BenzoicoDerivado del Ácido Benzoico NateglinidaNateglinida:: Derivado de la D-FenilalaninaDerivado de la D-Fenilalanina 80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide) Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607- 615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
  73. 73. DROGADROGA DOSISDOSIS INICIALINICIAL DOSISDOSIS USUALUSUAL DOSISDOSIS MAXIMAMAXIMA NOMBRENOMBRE COMERCIAL YCOMERCIAL Y PRESENTACIONPRESENTACION RepaglinidaRepaglinida 0.5- 1 mg0.5- 1 mg 1- 4 mg1- 4 mg 16 mg (no16 mg (no mas de 4 mgmas de 4 mg antes deantes de cadacada comida)comida) Comp 0.5-1-2 mgComp 0.5-1-2 mg -Novonorm-Novonorm -Sestrine-Sestrine -Cravenorm-Cravenorm - Glukenil- Glukenil NateglinidaNateglinida 120 mg120 mg 120- 240120- 240 mgmg 720 mg720 mg Comp 120- mgComp 120- mg -Starlik-Starlik SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION EN RELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “
  74. 74. BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA • Mecanismo de acción • Disminuye la producción de glucosa hepática • Dependiente de • Presencia de insulina • Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2% • Dosis • 1 a 3 grs/día • Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea • Riesgo principal • Acidosis láctica (rara) • Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxia Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia
  75. 75. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO METFORMINA  Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico.  Util en diabéticos obesos.  Esa contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica.  Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.
  76. 76. METFORMINAMETFORMINA • Mejores candidatos • Todos los pacientes con hiperglucemia leve • No recomendada en • Creatinina seriada elevada ≥ 1,5 mg/dl (hombres) ≥ 1,4 mg/dl (mujeres) • ICC • Enfermedad hepática • Dosis inicial • 500 mg 2/ día • Ajuste de la dosis • Semanal, si es necesaria y tolerada • Método de monitorización • Automonitorización glucémico
  77. 77. GLITAZONASGLITAZONAS  Son agonistas selectivos del PPAR-Son agonistas selectivos del PPAR- γγ..  Disminuyen la resistencia a la insulina a nivelDisminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricosde los tejidos periféricos (músculo, tejido(músculo, tejido adiposo)adiposo)..  Disminuyen la producción hepática de glucosaDisminuyen la producción hepática de glucosa y ny normalizan la secreción de insulina por elormalizan la secreción de insulina por el páncreaspáncreas..  Están contraindicadas en la insuficienciaEstán contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática.cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos combinadosPueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas ea meglitinidas, metformina, sulfonilureas e TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
  78. 78. GLITAZONAS CARACTERÍSTICAS BÁSICAS • Mecanismo de acción • Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa) • Depende de • Presencia de insulina y resistencia a su acción • Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3% • Dosis • 1 vez al día • Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC • Riesgo principal • Falla hepática
  79. 79. GLITAZONAS • Mejores candidatos • Obesidad, resistencia a la insulina • No recomendado • Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?) • Si ICC presente • Dosis inicial • Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos • Ajuste de dosis • Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg • Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas • Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas • Método de monitorización • ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses • Automonitorización glucémica • Parar tratamiento • ALT ≥ 3 x valor superior del normal
  80. 80. INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL) • Mejores candidatos • Hiperglucemia post-prandial importante • No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal • Dosis inicial • 25 mg 1x por 2 a 4 semanas • 25 mg 2x por 2 a 4 semanas • 25 mg 3x por 2 a 4 semanas • 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario • Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario o tolerado • Método de monitorización • Automonitorización, incluyendo post- prandial • Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales
  81. 81. POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbAPOTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c1c DE LASDE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALESSULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES CLASE TERAPÉUTICA ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE INSULINA REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c SULFONILUREA S • Tradicionales • Glimepirida 0/+ + + + + + + + + + 1% a 2% 1% a 2% GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7% METFORMINAS + + + 0 1% a 2% GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3% INHIBIDORES DE α- GLUCOSIDASA 0 0 0,5% a 1%
  82. 82. Efectos secundarios de los hipoglucemiantes orales Hipoglucemia Intolerancia GI Ganancia de peso Sulfonilureas Meglitinidas Acarbose Metformina Thiazolidinedionas Sulfonilureas Meglitinidas
  83. 83. Esquema ↓ HbA1c ↓Glucemia de ayuno Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl Insulina No definido No definido TERAPIA COMBINADA MEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL GLUCÉMICO
  84. 84. Efectos complementarios de metformina y glibenclamida Metformina Glibenclamida Insulino Resistancia Diabetes Tipo 2 Disfunción Cel-β Complicadiones macrovasculares Sindrome dismetabólico Hiperglucemia Complicaciones microvasculares
  85. 85. Dieta hipocalórica incrementar actividad física si es posible objetivos no alcanzados si los síntomas son severos añadir biguanidas y/o tiozolidinedionas reducir TG si están elevados objetivos no alcanzados objetivos no alcanzados INSULINA controlar dosis y necesidad de me- dicación en c/visita objetivos alcanzados controlar dosis y necesidad de medicación en cada visita Agregar sulfonilureas o meglitinidas DIABÉTICODIABÉTICO OBESOOBESO
  86. 86. DIETA ↑ actividad física si es posible objetivos no alcanzados objetivos no alcanzados si los síntomas son severos INSULINAINSULINA objetivos alcanzados considerar dosis y la necesidad de medicación en c/ visita DIABÉTICO NO OBESO Definir objetivos individuales de la terapia agregar sulfonilureas o meglitinidas objetivos no alcanzados agregar biguanidas y/o tiozolidinedionas
  87. 87. MATERIAL DE APOYO
  88. 88. SU – MECANISMO DE SECRECIÓNSU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINADE INSULINA SSULFONILUREULFONILUREASAS despolarizacióndespolarización GLUCOSAGLUCOSA AMINOÁCIDOAMINOÁCIDOSS cierracierra (ATP)(ATP) (ADP)(ADP) CaCa++++ (Ca(Ca++++ )) PROINSULINAPROINSULINA METABOLISMOMETABOLISMO KK++ KK++ INSULINA & PEPTIDO -INSULINA & PEPTIDO - CC
  89. 89. INSULINA . Las células Beta del páncreas procesan la proinsulina convirtiéndola en insulina por la sustracción enzimática del péptido C, que es una estructura de 30 aminoácidos que conecta las cadenas A y B (de 21 y 30 aminoácidos, respectivamente proinsulina PROINSULINA
  90. 90. MOLÉCULA DE INSULINA, COMPUESTA DE CADENAS TIPO A Y B
  91. 91. Glibenclamida  . Es una sulfonilurea de segunda generación.  Alcanza niveles máximos plasmáticos a las 3 h.  Se metabolizada a nivel hepático a tres principales metabolitos; uno de ellos, la 4-hidroxiglibenclamida, tiene aproximadamente 15% de la potencia de la glibenclamida. Aproximadamente 50% de la dosis es eliminada por las heces y la restante por vía renal, en la siguiente proporción, 36% como 4-hidroxiglibenclamida, 9% como 3- hidroxiglibenclamida, 2% otros metabolitos, y 3% como glibenclamida. Es importante tener en consideración los cambios acumulativos de la 4-hidroxiglibenclamida en caso de disminución de la función renal. En contraste, los metabolitos de glipizida son inactivos, dando mayor seguridad de uso en pacientes de la tercera edad. La glibenclamida tiene una vida media de eliminación de 10 h y
  92. 92. SULFONILUREAS  – Clorpropamida  – Tolbutamida  – GlibenclamidaGlibenclamida  – Gliclazida  – Glipizida  – Gliquidona  – Glipentida  – Glimepirida
  93. 93. POSOLOGÍA DE LOS HIPOGLUCEMIANTES  Nombre genérico Posología (tomas/día) Dosis diaria (mg)  Tolbutamida 2-3 500-3.000  Clorpropamida 1 100-500  Glibenclamida 1-3 2,5-15  Glipicida 1-3 2,5-40  Glicazida 1-3 40-320  Gliquidona 1-3 15-60  Glisentida 1-3 2,5-20 
  94. 94. Tabla 2. Dosis de Sulfonilureas Dosis mínima Dosis máxima  Glibenclamida 2.5 mg/día 20 mg/día  Glimepirida 1 mg/día 12 mg/día  Gliclazida 30 mg/día 240 mg/día  Glipizida 2.5 mg/día 40 mg/día

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