SECCIÓN IIICAPÍTULO 22                    FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA.             ANTICOAGULANTES, ANTITROMB...
La antitrombina III que es una globulina α 2, es            Fibrinólisis (trombolisis)uno de los inhibidores más important...
En el plasma, debido a la presencia de inhibi-             pone al em bolismo pulmonar, son temas dedores o a una menor ca...
la mujer, y en las mujeres incrementa gradual-              La ingestión de 250 ml de whisky no producemente con la edad, ...
Cuando se utilizan betabloqueantes solo se                  la agregabilidad plaquetaria. Probablemente labloquea parcialm...
streptokinasa o u-PA es considerada un efectono deseados del mecanismo fibrinolítico.                    Como vimos, la ca...
catalítico que convierte el plasminógeno en                α 2 antiplasmina (inhibidor directo de la plasmi-plasmina.     ...
agente. Se pueden producir arritmias ventri-              La estreptokinasa se presenta en ampollas queculares asociadas a...
una sola dosis intravenosa durante 4-5 minutos            se enlaza a la trombina con alta afinidad y es-y su actividad fi...
percutánea. (Circulation, Vol.5, Nro.5, 2015-               ANTICOAGULANTES INYECTABLES:2021, noviembre de 1993)          ...
toluidina, hexadimetrina, etc. capaces de meta-          de los complejos moleculares entre ant itrombi-bolizar a la hepar...
basa en que las HBPM, al no potenciar la in-hibición de la trombina, ésta se puede acumular              En la sangre se u...
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cultad de Medicina de la UNNE General José                 El diseño del estudio fue del tipo indicaciónFrancisco de San M...
3-Ligados a traumatismos o cirugía:                         Insuficiencia respiratoria crónicaCirugía mayor (general, gine...
(GAPURMED) y fueron presentados en la 3ªReunión Nacional del GAPURMED, realizada en              Estos     agentes    bloq...
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  1. 1. SECCIÓN IIICAPÍTULO 22 FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA. ANTICOAGULANTES, ANTITROMBÓTICOS Y AGENTES TROMBOLÍTICOS M.ValseciaHemostasia y trombosis nes y si proviene del corazón puede alojarse en el cerebro. En cualquier caso, bloquea los va-La hemostasia consiste en una serie de me- sos sanguíneos y puede producir lesión delcanismos destinados a detener la pérdida de órgano que irrigan.sangre de los vasos sanguíneos dañados. Lahemostasia tiene tres pasos principales: Coagulación sanguínea (formación de fibrina)1. Vasoconstricción La sangre coagula por la transformación del2. Adherencia o activación plaquetaria, fibrinógeno soluble en fibrina insoluble. Más de3. Formación de fibrina. una docena de proteínas plasmáticas interactú- an en cascada. La cascada de la coagulaciónLa activación plaquetaria y la formación de fibri- es una cascada enzimática proteolítica, quena dan lugar a la formación del tapón hemostá- consta de XIII componentes, los factores I-XIII.tico que bloquea la salida de sangre y detienela hemorragia. -Los precursores incativos son activados en serie, cada uno da lugar al factor siguiente.La trombosis es la formación no deseada deun tapón hemostático o trombo en el interior de -La última enzima, la trombina, derivada de lalos vasos sanguíneos o el corazón. Es una protrombina (II), convierte el fibrinógeno solublesituación patológica, generalmente asociada a (I) en una red insoluble de fibrina donde quedanenfermedades arteriales, éstasis de sangre en atrapadas las células de la sangre formando elvenas o en aurículas cardíacas. El trombo que coágulo.se forma in vivo debe distinguirse del coágulosanguíneo, que puede formarse en sangre -Existen dos vías en la cascada:estática in vitro. Un coágulo es amorfo y tieneuna trama difusa de fibrina donde están atrapa- Vía intrínseca: todos los elementos estándas todas las células sanguíneas. El trombo presentes en la sangre.posee una estructura distinta: Vía extrínseca: algunos elementos no se en-• Una cabeza blanca, firme, friable, que consta cuentran en l a sangre.de plaquetas y leucocitos en una red de fibrina. -Las dos vías producen activación del factor X,• Una cola roja, gelatinosa, con una compos i- el cual convierte la protrombina en trombina.ción semejante al coágulo sanguíneo. -El calcio y un fosfolipido con carga negativaEl trombo arterial, generalmente asociado a la son necesarios para los 3 pasos enzimáticosateroesclerosis, tiene un gran componente de finales:cabeza-leucocito-fibrina, su formación puedeproducir retraso o interrupción del flujo sanguí- a)Factor IX (v.intrínseca) sobre el Xneo, con isquemia o muerte (infarto) del tejido b)Factor VII (v.extrínseca) sobre el Xafectado. c)Factor X sobre el II.El trombo venoso, suele producirse en venas -Las plaquetas activadas aportan los fosfolípi-normales con flujo enlentecido, consta de una dos con carga negativa, al adherirse al lugar depequeña cabeza y una gran cola que corre en la la lesión, focalizando la formación de fibrina.dirección del flujo. Una parte del trombo puederomperse y formar un émbolo que si proviene -La coagulación sanguínea está controlada porde venas periféricas puede alojarse en pulmo- inhibidores enzimáticos como: 124
  2. 2. La antitrombina III que es una globulina α 2, es Fibrinólisis (trombolisis)uno de los inhibidores más importantes porqueno solo neutraliza la trombina, sino todas las Cuando se activa el sistema de la coagulaciónserinoproteasas de la cascada: Xa, IXa, XIa y intrínseco también se activa el sistema fibrinolí-XIIa. El cofactor II de la heparina, solo inhibe la tico o disolvente del coágulo por medio de dife-trombina. El endotelio vascular libera heparan rentes mecanismos. El principal mecanismosulfato y heparina, los 2 son cofactores de la se basa en la formación de activadores delantitrombina III. La macroglobulina α 2 y la plasminógeno a partir de enzimas precursorasantitripsina α2 son otros inhibidores que tam- que pueden provenir del endotelio o de célulasbién actúan en este proceso. El inactivador de fagocíticas. El plasminógeno es una betaglo-C1 del complemento también inhibe algunos bulina sérica que se deposita en las hebras defactores de la coagulación y existen además, fibrina en el interior del trombo. Los activadoresinhibidores de XIa y de Xa. Otro sis tema que del plasminógeno difunden al trombo escindenpreviene la coagulación no deseada es la pro- la unión Arg-Val del plasminógeno y la trans-teína C, una enzima dependiente de la vitamina forman en plasmina (fibrinolisina). La plasminaK plasmática, que se transforma en una serin- es similar a la tripsina, actúa sobre los enlacesproteasa por acción de la trombina, en presen- Arg-Lys, digiriendo no solo la fibrina sino tam-cia de la trombomodulina. La proteína C acti- bién el fibrinógeno y otras proteínas sanguíneasvada inhibe la coagulación y estimula la fibrinó- (factores II, V y VIII). El segundo mecanismolisis y es importante para la regulación de es- de la fibrinólisis involucra la activación de latos fenómenos. proteíana C por la trombina. El sistema plasminógeno-plasmina en el plas- ma tiene su actividad rápidamente controlada,Mecanismos anticoagulantes normales tanto en la inhibición de la plasmina como de la activación del plasminógeno, sin embargo en elGeneralmente la activación plaquetaria y la trombo, el sistema plasminógeno-plasmina estácoagulación no se producen en el interior de un destinado a tener una actividad reforzada yvaso sanguíneo intacto. La trombosis no se sostenida debido a que: la plasmina es activadaproduce en un endotelio vascular normal porque cuando existe relación espacial próxima conexisten mecanismos que la previenen. La pros- uno de susu sustratos, la fibrina. La reaccióntaciclina o prostaglandina I (PGI2 ), sintetiza- 2 parece, al menos inicialmente independiente deda por células endoteliales, inhibe la agregación inhibidores plasmáticos (fig.1)plaquetaria. La antitrombina es una proteínaplasmática que inhibe los factores IXa, Xa y la PLASMA TROMBOtrombina. Los proteoglicanos heparán sulfatoque se encuentran en la superficie endotelial PLASMINOGENO ACTIVADORson cofactores de la antitrombina. La proteína PLASMINOGENO PLASMINAC activada, es una enzima plasmática, que en PLASMINAcombinación con la proteína S (cofactor no FIBRINA FRAGMENTOSenzimático Gla) degrada los factores Va y VIIIa PLASMINA SOLUBLESdisminuyendo la formación de trombina y factorX. La proteína C solo es activada por la trombi- ANTIPLASMINASna en presencia de trombomodulina (prteína demembrana de las células endoteliales). Delmismo modo que la antitrombina, la proteína C FIBRINOGENO FIBRINOGENOLISIS FIBRINOLISISejerce sus efectos anticoagulantes en endote-lios intactos. Fig. 1: Activación del plasminógeno en el pla sma y en un tromboTanto la vía intrínseca como extrínseca debenestar intactas para que se desarrolle una h e-mostasia adecuada. El plasminógeno existiría en una forma bifásica. En los trombos, el activador del plasminógenoEl tiempo de tromboplastina parcial (PTT) activa al plasminógeno y produce una fibrinólisismide la eficacia del sistema intrínseco y el selectiva, independientemente de lo que acon-tiempo de protrombina mide la eficacia del tece en el plas ma.sistema extrínseco. 125
  3. 3. En el plasma, debido a la presencia de inhibi- pone al em bolismo pulmonar, son temas dedores o a una menor cantidad de activador de intensos estudios. La fibrinólisis es un fenó-plasminógeno se produce una activación menor meno fisiológico que opera constantemente eno lenta del plasminógeno evitando signos de el sistema de la coagulación asegurando el flujoproteólisis en plasma. sanguíneo a órganos y tejidos.En circunstancias normales el activador es Características del t-PA y PAI-Iliberado temporalmente a la circulación y r - efuerza la capacidad de disolver coágulos al Activador de plasminógeno tisular (t-PA):activar el plasminógeno sin provocar en plasma t-PA es sintetizado por células endoteliales.las consecuencias de una proteólisis generaali- Las células de un melanoma humano se uti-zada. La disolución del trombo preformado o del lizan para la producción de t-PA. La activacióndepósito de fibrina es lenta, ya que el activa dor del plasminógeno por t-PA se aumenta en pr e-debe difundir hacia el coágulo o ser absorbido y sencia de fibrina. t-PA con plasminógeno yproducir la lisis progresivamente. fibrina forman un complejo trimolecular.La enzima principal del sistema fibrinolítico es Inhibidor del activador de plasminógeno 1la plasmina, encargada de la degradación de la y 2 (PAI-1 y 2)fibrina. Actúa sobre el fibrinógeno y la fibrina, La existencia en plasma de un inhibidor es -dando productos de degradación. También ac- pecífico de activadores de plasminógeno hatúa sobre factores V, VIII y fragmentos C1, C2 y sido demostrada en cultivos de células en-C5 del complemento. doteliales. La regulación de la actividad de PAI- 1 no es muy clara, se sabe que pueden estimu-La activación farmacológica del plasminógeno lar su liberación en cultivos celulares endotoxi-se denomina activación exógena y permite la na, trombina, TGF, interleukina 1, FNT, gluco-lisis terapéutica de los trombos. corticoides. Los estímulos fisiológicos son des- conocidos.La plasmina se forma de la proenzima inactivaplasminógeno por acción de activadores del PAI-2 no se halla en plasma, salvo en los úl-plasminógeno. timos meses del embarazo. Ha sido purificado de placenta humana, pero se sabe hoy que esHay dos clases de activadores de plasminóge- producido por monocitos-macrófagos. Su impor-no, uno es el activador de plasminógeno tancia ha sido reconocida en la regulación deltisular (t-PA) sintetizado y liberado por células crecimiento tumoral.endoteliales; y responsable de la lisis del coá-gulo en los vasos. El otro tipo es el activaddor Edad: Es sabido que la incidencia de enferme-de plasminógeno urinario, (uPA) original- dades trombóticas incrementa con al edad. Lamente hallado en orina humana. Este activador actividad fibrinolítica está presente en la sangrees sintetizado por las células endoteliales y tempranamente en la vida fetal. El plasminóge-también por células epiteliales, monocitos, no se ha detectado en la sangre de embriones.fibroblastos y células decoduales. Estas célu- Pero la concentración de plasminógeno es bajalas poseen un receptor para uPA, permitiendo en los recién nacidos, aprox imadamente el 50%que la proteolisis de plsamina sea pericelular. del valor del adulto. Hay estudios que sugieren incrementos en varios factores de la coagula-La regulación de la fibrinólisis se realiza por la ción con la edad. El inhibidor de la activación deproducción y secreción de estos activadores e plasminógeno incrementa y el activador deinhibidores específicos. La plasmina circulante plasminógeno activado disminuye con la edad,libre es rápidamente inactivada por el inhibidor lo cual se correlaciona con la alta incidencia deespecífico alfa-2-antiplasmina (α2 AP) y el t- enfermedades trombóticas con la edad.PA forma un complejo con el inhibidor-I delactivador de plasminógeno (t-PAI-1) que tam- Sexo: Se ha demostrado que la incidencia debién es liberado por células endoteliales. enfermedades trombótica es menor en la mujer. Posiblemente por las diferencias endócrinasEl aspecto bioquímico de la fibrinólisis y los entre el hombre y la mujer. La incidencia deefectos terapéuticos de las drogas trombolíticas enfermedades cardiovascualres es menor en laen las enfermedades vasculares oclusivas como mujer premenopáusica que en la posmenopáu-infarto agudo de miocardio (IAM), trombosis sica. Se ha demostrado que los niveles de antí-cerebrovascular y trombosis venosa que predis- geno t-PA son más altos en el hombre que en 126
  4. 4. la mujer, y en las mujeres incrementa gradual- La ingestión de 250 ml de whisky no producemente con la edad, llegando a los mismos nive- cambios en los parámetros fibrinolíticos como t-les del hombre a los 60 años. PA o PAI-1 plasmáticos si se comparan con otro grupo de pacientes que toman té. La activi-Fluctuación circadiana: Existe variación cir- dad de plaquetas incluyendo captación de sero-cadiana en la incidencia de ACV, infarto de tonina fue inhibida inmediatamente después demiocardio y muerte súbita. la ingestión de alcohol. La acción protectora delLos datos de diferentes análisis revelan una alcohol contra enfermedad coronaria parece sermayor incidencia de dolor de infarto de miocar- debida no a una hiperfibrinólisis sino a un au-dio entre las 6 de la mañana y las 12 del me- mento de los niveles de HDL y a una inhibicióndiodía. El tono vascular más alto en la mañana significativa de las funciones plaquetarias comofue implicado en la mayor incidencia de infartos adherencia, agregación y liberación de trom-de miocardio. La posibilidad existe, ya que hay boxano A2.alta coagulabilidad y baja actividad fibrinolíticaen la mañana. Fearnley y colaboradores nota- En varios estudios que comparan grupos deron la variación circadiana de la actividad fibr i- fumadores pesados se demostró una dismi-nolítica demostrando que la actividad fibrinolíti- nución de la actividad fibrinolítica. Los estudiosca es considerablemente más alta en la tarde. de fumadores a corto plazo indican que la acti-Muchos estudios posteriores demostraron e s- vidad de PA y PAI incrementan des pués detos resultados. El análisis de los componentes fumar un cigarrillo. Incrementa principalmente elfibrinolíticos indican que la actividad de t-PA antígeno de t-PA. También incrementan losaumente desde las 9 de la mañana hacia las 3 niveles de noradrenalina que se relacionaríande la tarde. Similares variaciones circadianas con aumento de la liberación de t-PA despuésfueron reconocidas en pacientes con angina de de fumar un cigarrillo.pecho. Se cree que la mayor actividad fibrinolí-tica en la tarde es debida a una disminución en Se demostró que el stress físico y psíquicola liberación de PAI-1 por las células endotelia- pueden influenciar la actividad de la coagu-les y no por un aumento de la liberación de t- lación. Se demostró que un 50% de pacientesPA. incrementan la actividad fibrinolítica cuando toman premedicación previa a una operación. ElLa alta coagulabilidad en la mañana puede ser miedo sería el factor que influencia la fibrinóli-debida a la alta actividad de las plaquetas. El sis. Se usaron test de venopuntura y examina-contenido de serotonina de las plaquetas es ción médica para medir la fibrinólisis, y se con-alto en la mañana y disminuye a la tarde. La firmó que el miedo fue el factor que aumenta laserotonina de las plaquetas causa contracción fibrinólisis, posiblemente a través de cambiosde músculos lisos vasculares, lo cual podría en el sistema simpático. Los cambios en elser la causa del alto tono vascular en la maña- sistema fibrinolítico revelan disminución en lana. liberación de PAI-1 de las células endoteliales. Es posible que el stress mental aumente laAlcohol, tabaco y stress mental: En estos activi dad fibrinolítica por disminuir los nivelesúltimos tiempos hay gran interés en los estu- plasmatico de PAI-1.dios epidemiológicos que relacionan factores deriesgo con arteriosclerosis y enfermedad vascu- Ejercicio: Muchos grupos han demostrado unlar oclusiva. Estudiando los efectos de la n- i aumento de la fibrinólisis utilizando una ampliagestión de alcohol sobre la fibrinólisis, Morgagni variedad de ejercicios. Recientemente se em-encontró hiperfibrinólisis en bebedores pesados, pleó un método de test de bicicleta er-Meade y col. demostraron que la actividad fibri- gométrica, y se demostró el aumento en lanolítica estuvo aumentada en consumidores fibrinólisis debido a un aumento en el activadorhabituales de cantidades moderadas de al- de plasminógeno. El mecanismo de induccióncohol. Varios estudios epidemiológicos de- de fibrinólisis por el ejercicio es poco conocido.mostraron una correlación negativa entre con- Se propuso a la estimulación adrenérgica comosumo de alcohol y enfermedad cardíaca isqué- responsable de la liberación de activador demica fatal. Este rol preventivo del etanol ha sido plasminógeno. Se hicieron mediciones y se vioatribuido a un incremento en la concentración que cuando aumenta la frecuencia del pulsode HDL en el plasma y a una disminución de la aumenta la liberación de activador de plasminó-agregabilidad plaquetaria. geno en forma paralela al aumento de trabajo, en cambio el aumento de catecolaminas se produce después de un ejercicio exaustivo. 127
  5. 5. Cuando se utilizan betabloqueantes solo se la agregabilidad plaquetaria. Probablemente labloquea parcialmente la respuesta al activador presencia prolongada de lipemia cause ate-de plasminógeno, mientras que se anula total- roesclerosis, la cual podría causar trombosis.mente la liberación de factor de Von Willebranddesde las células endoteliales. Se sugiere que Hay concenso general que la obesidad dis -la fibrinólisis inducida por el ejercicio no es minuye la actividad fibrinolítica. Hay una re-mediada por receptores beta adrenérgicos. lación inversa entre peso corporal y actividadExcepto los cambios en el factor activador de fibrinolítica en personas normales. La reducciónplasminógeno después del ejercicio, se obser- de la fibrinólisis en gente obesa puede servaron pocos cambios de fibrinógeno y plasmi- debida a una disminución en los niveles plas-nógeno plasmáticos. máticos de t PA. La fibrinólisis fue reduc ida no - solo en reposo sino también durante el ejercicioEmoción y trastornos del estado de ánimo: en la obesidad. La restricción en la dieta de-Algunos evidencias sugieren que los trastornos mostró incrementar la actividad fibrinolítica tan-en la regulación el ritmo circadiano pueden ser to en sujetos normales con obesos.de importancia primaria en la fisiopatología dela depresión. Se ha reporteado que los pacien-tes con trastornos afectivos tienen más alta Embarazo y puerperio: La fibrinólisis dismi-probabilidad de mortalidad por enfermedades nuye durante el embarazo. Esta disminucióncardiovasculares. En la depresión mayor se comienza a las 12 semanas y continúa hastaobservó un impacto negativo sobre la aparición las 26 semanas donde hace una plateau, pro-de enfermedades cardiovasculares. Los pacien- bablemente debido a dificultades en la síntesistes con neurosis o con depresión tienen bajos y liberación de t-PA habría una disminución deniveles plasmáticos de t-PA. Los niveles plas- la fibrinólisis durante el embarazo.máticos de PAI-1 libre y del complejo t-PA-PAI-1 son más bajos de los normales en la depre- Durante el parto, a pesar del intenso trabajosión. Los pacientes depresivos y neuróticos físico y el stress mental la actividad fibrinolíticatienen menor liberación de PAI-1 por las células permanece baja, la fibrinólisis incrementa brus-endoteliales. Los resultados de estos estudios camente después del nacimiento, este incre-muestran aumento de la actividad fibrinolítica y mento comienza antes de clampear el cordónno concuerdan con las evidencias epidemiológi- umbilical y antes cuando la placenta todavíacas que identifican a la trombogénesis como está in situ, al separar la placenta aumentacausa de enfermedad cardiovascular en estos más la fibrinólisis.pacientes. Los niveles de t-PA son altos después que comienza el pa. El incremento de -PA en el tNutrición y peso corporal: Muchos datos postparto indican que la separación de la pla-sugieren que la lipemia inhibe la fibrinólisis, centa podría ser parcialmenbte responsable deaunque el mecanismo por el cual la grasa pro- los altos niveles de t PA en la circulación al -duce inhibición no ha sido aclarado. dañar el endotelio del lecho vascular placenta- rio.En la lipemia hay quilimicrones en plasma loscuales tienen actividad antifibrinolítica. La beta- Fibrinolisis en fisiología: El sistema fibrinolí-lipoproteína, que aumenta después de la inges- tico está involucrado en la remoción de coágu-tión de grasas, también tiene ac tividad antifibri- los producidos por injuria vascular. Facilita lanolítica. Hamasten demostró que el aumento de recanalización de vasos sanguíneos. Los coá-triglicéridos plasmáticos produce un aumento gulos sanguíneos no son formados sol amentede concentración plasmática de PAI-1. Cuando en el sitio de la injuria vascular, sino también enhay altos niveles de triglicéridos los VLDL cau- placas ateromatosas, llevando a la trombosis.san la liberación de PAI-1 en cultivos de célula Las investigaciones clínicas se han centrado enendoteliales.Se hicieron estudios en voluntarios los efectos terapéuticos de agentes trombolíti-que comieron 50-100mg de manteca a las 8,30 cos como la streptokinasa, u-PA y t-PA. Re-de la mañana y se midieron la actividad fibrinolí- cientes progresos en la tecnología han sinte-tica y agregabilidad plaquetaria, PAI-1 aumenta tizado t-PA recombinante y scu-PA (prouroqui-significativamente 2 horas des pués y la res- nasa). El t-PA es muy específico de la fibrina .puesta plaquetaria al ADP o colágeno es inhibi- Otros agentes como streptokinasa y u-PA ti e-da. Los resultados sugieren que la lipemia por nen acciones no discriminatorias entre fibrina ysí misma es trombogénica con respecto a la fibrinógeno. La degradación del fibrinógeno porfibrinólisis, pero antitrombótica con respecto a 128
  6. 6. streptokinasa o u-PA es considerada un efectono deseados del mecanismo fibrinolítico. Como vimos, la cascada fibrinolítica comienza al mismo tiempo que la cascada de la coagula-La activación de plasminógeno en plasma tam- ción, lo que provoca la formación de plasmina,bién resulta en la depleción de inhibidores como una enzima que digiere la fibrina.alfa-2-antiplasmina que sería responsable delsangrado por la pérdida de la regulación de la En la actualidad se dispone de varios agentesactividad de la plasmina. fibrinolíticos o trombolíticos: a)Trombolíticos inespecíficosAGENTES TROMBOLÍTICOS. CONCEPTOS -EstreptokinasaGENERALES -UrokinasaTerapéutica fibrinolítica b)Trombolíticos tromboespecíficos -Activador tisular de plasminógeno recombi-Existen varias razones que van imponiendo esta nante o alteplasa (rtPA)modalidad terapéutica como tratamiento de -Anistreplasa (APSAC) complejo acilado estrep-rutina en el infarto agudo de miocardio (IAM). tokinasa-plasminógeno.Los estudios clínicos importantes, con gran -Prourokinasa o UK de cadena única (ProUK onúmero de pacientes, controlados y planifica- scuUK)dos metodológicamente han ido demostrando lasuperioridad de la terapéutica fibrinolítica sobre c)Nuevos trombolíticosla terapia convencional del IAM, ya que se han En etapas de investigación:traducido en una disminución significativa de la -Hirudina recombinantemortalidad intrahospitalaria y alejada. -Inhibidores de la trombina -Inhibidores del factor Xa y del complejoLa terapéutica trombolítica es un avance im- factor VII-factor tisularportante en el tratamiento del IAM, pero todavía -Anticuerpos al receptor de fragmentosexisten cuestionamientos que no han sido r - e plaquetarios de glicoproteína IIa/IIIasueltos, por ejemplo: -Bloqueadores del receptor de tromboxano A2 y-Incrementar el porcentaje de reperfusiones serotoninacoronarias. -Trombomodulina recombinante y proteína C-Reducir el riesgo de hemorragias severas o activada.impredecibles hemorragias neurológicas (si bienel índice es bajo 0,2 a 0,5%) Varios agentes promueven la formación de-Obtener la dosis óptima del trombolítico a plasmina a partir del plasminógeno, por ejemplousar. la estreptokinasa, rtPA, urokinasa y el APSAC.-Valorar si los nuevos agentes antitrombínicoscomo la hirudina son superiores a la heparina, ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO TISULARya que podrían mejorar la inactivación de la RECOMBINANTE O ALTEPLASA (rt-PA)trombina fijada a la fibrina en el trombo neutrali-zando la trombogenicidad de las lesiones trom- Alteplasa o rt -PA es una sustancia biosintéticabóticas intracoronarias. (originada por DNA recombinante) de la enz ima t-PA (activador de plasminógeno tisular) es unEn nuestro país solo alrededor del 20-30% de agente trombolítico. La droga se prepara enIAM son tratados en menos de 6 horas, las cultivos de células de ovario de hamster usandocausas son varias: no disponibilidad de las la tecnología del DNA recombinante. Estasdrogas, desconocimiento del tratamiento o t - e células han sido modificadas por el agregado demor a sus complicaciones, conducta tardía, plásmidos que incorporan genes de síntesis deetc. t-PA humano, obtenidos de la línea celular de melanoma humano. La molécula formada tiene La elección del mejor fibrinolítico, lo mismo la secuencia de aminoácidos idéntica a la delque el costo-riesgo-beneficio del tratamiento t-PA, con posibles pequeñas diferencias en lasaún no están del todo clarificadas. moléculas de carbohidratos. El t-PA contiene 2 cadenas, una pesada y unaAGENTES FIBRINOLÍTICOS O TROMBO- liviana, esta última contiene el sitio activo oLÍTICOS 129
  7. 7. catalítico que convierte el plasminógeno en α 2 antiplasmina (inhibidor directo de la plasmi-plasmina. na).En la molécula del rt-PA existen secuencias de El PAI-2 (de macrófagos y placenta) inhibe másaminoácidos similares a otras proteínas, como el tPA de 2 cadenas que el de una cadena.el plasminógeno, fibronectina o el fac tor decrecimiento epidermal. En ausencia de fibrina el E l t-PA no solo activa el plasminógeno en lart-PA tiene muy poca afinidad por el plasminó- superficie de la fibrina sino también en au-geno, por lo que no se activaría la fibrinólisis sencia de ella, a medida que aumenta su con-sistémica, sin embargo en el sitio de formación centración en plasma aumenta su actividaddel trombo, la fibrina se une al plasminógeno fibrinogenolítica. La especificidad es entoncescirculante y activa los sitios de unión para el relativa y no absoluta. En el IAM se utiliza el t-activador tPA (o rt-PA si se usa exógenamente) PA en infusión rápida (100mg en 90 minutos) elprovocando que la afinidad de éste por el plas- nivel plasmático de t-PA aumenta 1000 vecesminógeno sea 470 veces mayor que en plasma con respecto al fisiológico, produciendose acti-circulante. La propiedad que distingue al rt-PA vación variable del sistema fibrinolítico. A con-de otros activadores del plasminógeno como centraciones muy altas de t-PA el plasminóge-estreptokinasa o UK, es que su actividad enzi- no circulante será transformado en plasmina,mática se potencia enormemente en presencia ésta degradará el fibrinógeno, los factores V yde fibrina. La plasmina así formada en la super- VII y se alterará la función de las plaquetas. Lasficie del trombo tiene ocupados sus sitios de determinaciones plasmáticas darán disminu-unión para la lisina y sus sitios activos, por lo ción de fibrinógeno, plasminógeno, α2 antiplas-que la alfa-2-antiplasmina ve muy dificultada su mina, aumento de productos de degradación delacción sobre la plasmina circulante, de ahí que fibrinógeno, la evaluación de esta situaciónla inactive rápidamente. demostrará la intensidad de la fibrinólisis sis - témica, se llama a esta situación estado líti co.Farmacocinética de rt-PAEl t-PA está presente en la circulación en bajas Se hallaron diferencias interindividuales pro-concentraciones (5-10 ng/ml), la concentración bablemente por diferencias catabólicas hepá-plasmática puede expresarse en µg, ng por ml ticas. La concentración plasmática depende deo U.I. Su vida media inicial en plasma es de 4-6 la dosis infundida.minutos y la final de 41-50 minutos. Se metabo-liza principalmente en hígado, se debn regular Usoslas dosis en hepatopatías, también se metabo- -Trombosis de arterias coronarias e IAM.liza en células endoteliales. Luego de su degra- -Prevención de la reoclusión después de ladación los metabolitos son excretados por ori- trom bolisis.na. El aclaramiento puede ser modificado por -Tromboembolismo pulmonarcambios en la glicosilación de la molécula que -Trombos intracoronarios suboclusivos en p a-es diferente para el t-PA de 2 cadenas (el utili- cientes con angina inestablezado en los primeros estudios) o el de 1 cadena -Intraocularmente para disolución de fibrina(el recientemente aprobado para uso humano, después de cirugía ocular.también llamado Alteplase). -Se usó en algunos niños con trombosis de la vena cava, aorta o arterias periféricas sin com-Luego de su administración los efectos far- plicaciones de hemorragias. También se usó enmacológicos sobrepasan su vida media, ya que un chico con tromboembolismo pulmonar, víapersisten durante varias horas, se vio que los arteria pulmonar se administró una dosis de 0,1productos de degradación provenientes de la mg/kg de rt-PA por 11 hs.fibrina entrecruzada aumentan rápidamenteluego de la infusión i.v. de rt-PA llegando a un Efectos indeseablespico de más de 5000 ng/ml en aproximadamen- El principal es la hemorragia. Las contraindica-te el 80% de pacientes, si se miden estos pro- ciones absolutas son la hemorragia activa in-ductos a las 7 horas, continúan elevados lo que terna y las enfermedades cerebrovasculares.refleja una capacidad de unión del rt-PA a la Las contraindicaciones relativas son los proce-fibrina y una actividad lítica prolongada. dimientos que requieren la formación del coágu- lo como la cirugía, trauma grave reciente.El rt-PA es inhibido por el PAI-1 (inhibidor de laactivación de plasminógeno específico) y por la El rt-PA no es considerado inmunogénico. No se han hallado serias reacciones alérgicas al 130
  8. 8. agente. Se pueden producir arritmias ventri- La estreptokinasa se presenta en ampollas queculares asociadas a la reperfusión. rt-PA puede contienen 250.000, 750.000 y 1.500.000 UI deproducir náuseas, vómitos, hipotensión y fiebre. proteína.Estos efectos normalmente son referidos por UROKINAS A (UK)pacientes con IAM y pueden no atribuirse a la La UK es enzimática y actúa como un estimu-droga. lante directo del paso de plasminógeno a plas- mina ejerciendo su acción de hidrólisis sobre el plasminógeno sin necesidad de fibrina. La UKESTREPTOKINASA (SK) se obtiene de cultivos de células embrionariasEs una proteína de 47000 daltons de PM pro- renales humanas, también puede hacerse por laducida por estreptococos beta hemolíticos, tecnología del DNA recombinante. No es anti-capaz de promover la trombolisis. No posee génica. Se presenta en ampollas que contienenactividad enzimática intrínseca, estimula el 250.000UI. Tiene una vida media de 15 minutospaso de plasminógeno a plasmina indi- y es metabolizada por el hígado. Se administrarectamente, formando un complejo 1 con el -1 una dosis de ataque de 1000 a 4500 U/kg se-plasminógeno, produciendo un cambio con- guidos por infusión contínua de 4400 U/kg porformacional que expone el sitio activo del plas- hora durante un período variable. En la actuali-minógeno originando SK-plasmina que también dad el interés por la UK es limitado ya que tienees activador del plasminógeno. Dentro de este las desventajas de otros trombolíticos: como lacomplejo la estreptokinasa se va degradando SK carece de especificidad para la fibrina ylentamente a fragmentos menores. La plasmina puede inducir un estado lítico sistémico y espuede existir como complejo con SK o en forma tan costosa como el rt-PA.libre y por ser una proteasa pude degradar a laSK, al plasminógeno o a la plasmina. La SK La prourokinasa es una proteína monoca-genera 10 veces más plasmina in vivo que la tenaria precursora de la UK, en la que se trans-urokinasa comparando unidad a unidad. Debido forma para actuar. Es selectiva para los coágu-a su fácil obtención y bajo costo es el agente los fijándose a la fibrina antes de la activación,más difundido y utilizado. actualmente se encuentra en investigación. La explicación del mecanismo tromboespecíficoFarmacocinética aún no se sabe totalmente, se sabe que en elEs necesario administrar por vía i.v. una dosis plasma hay un inhibidor de la fibrinólisis, llama-de carga (250.000 UI, 2,5 mg) para superar los do inhibidor C1 que impide el paso de proUK aanticuerpos plasmáticos existentes dirigidos UK, lo cual evitaría la activación sistémica delcontra esta proteína, por infecciones previas por plasminógeno . En el trombo la fibrina se une alestreptococos. La vida media de SK, una vez plasminógeno y mediante los activadores seagotados los anticuerpos, es de 80 minutos. El forma lis -plasmina que es un potente estimulan-complejo SK-plasminógeno no es inhibido por la te del paso de proUK a UK. De este modo sealfa 2 antiplasmina. Los niveles de anticuerpos formaría mayor cantidad de UK alrededor deldifieren entre pacientes, pero este factor tiene trombo.poca importancia clínica cuando se administranaltas dosis como las usadas en la trombolisiscoronaria en la actualidad. APSAC o ANISTREPLASA Es un complejo equimolecular covalente entreLa SK es fuertemente antigénica, la repetida el plasminógeno y SK en el que su centro cata-administración de la droga puede formar anti- lítico está protegido por un grupo p-anisoil. Estacuerpos que disminuyen el efecto de la misma acilación es la causa de la inactividad del com-y que pueden causar reacciones alérgicas, rara plejo, debiendo deacilarse progresivamente envez anafilaxia y fiebre. Los anticuerpos antiSK el organismo para que se liberen los complejosperduran por 4 meses por lo que no se rec o- -6 plasminógeno-SK, esto ocurre tanto en la circu-mienda una nueva terapia por este tiempo. lación sistémica como en el trombo. El grupo acilo es hidrolizado in vivo permitiendo que elEfectos indeseables complejo se fije a la fibrina antes de su activa-Semejantes a rt -PA, fundamentalmente compli- ción, esto confiere cierta especificidad con res-caciones hemorrágicas, también son im portan- pecto a los coágulos durante el proceso fibrino-tes las reacciones alérgicas, hipotensión y lítico. Sin em bargo cuando se administra enarritmias. bolo, a las dosis recomendadas para la trombo- lisis coronaria (30U) se produce una fibrinólisis sis témica pronunciada. Puede administrarse en 131
  9. 9. una sola dosis intravenosa durante 4-5 minutos se enlaza a la trombina con alta afinidad y es-y su actividad fibrinolítica dura 4-6 hs. pecificidad. Inhibe solamente la trombina que induce agregación plaquetaria, la respuesta aTOXICIDAD HEMORRÁGICA DE LA TERAPIA otros agonistas permanece intacta. La efectivi-TROMBOLÍTICA dad de la hirudina como agente antitrombóticoEl mayor efecto adverso de la terapia trom- ha sugerido un rol pivot de la trombina en labolítica en el tratamiento del IAM, trombosis fisiopatología de la trombosis arterial. La hiru-venosa profunda y embolia pulmonar es la dina se halla en intensa investigación clínicahemorragia. El riesgo hemorrágico inducido por como agente alternativo a la heparina para laUK, APSAC, rt-PA es similar al de SK. prevención y tratamiento de la trombosis y como adyuvante para la trombolisis. Se hicieronLa terapia trombolítica a corto plazo (como en estudios clínicos de seguridad y eficacia com-el IAM) es más segura que la prolongada (como parados con heparina en pacientes con anginaen TVP o TP). El riesgo de hemorragias fatales estable que fueron sometidos a angioplastíaaumenta cuando más largo el tratamiento. El coronaria, se vio que puede tener mejor perfilsangrado más intenso con los trombolíticos ha anticoagulante que heparina (Circulation,sido en el sitio de la venopuntura o en la inser- pag.2058-2066, noviembre 1993)ción del catéter arterial. Un mayor incrementode hemorragias se o bservó en pacientes bajo La trombina activa los factores V y VII de laprocedimientos invasivos (cateterismo, angio- coagulación, promueve su propia generación,grafía coronaria) convierte el fibrinógeno soluble en fibrina e indu- ce enlaces cruzados de fibrina. Además laEn un estudio reciente de ensayos clínicos trombina activa la agregación plaquetaria y con-usando procedimientos no invasivos en IAM, la tribuye a la formación de trombos por diferentesincidencia de grandes hemorragias fue menor: vías.a) Pacientes tratados con SK: La hirudina recombinante (CPG39 393) es unGISSI: 0,3% con 5860 pacientes congener de la hirudina, sustancia que se aíslaISIS-2: 0,5% con 8592 pacientes de la saliva de la sanguijuela Hirudo medicina-GISSI-II: 1% con 6199 pacientes lis. Este anticoagulante específico y potente,International trial: 0,9% con 10396 pacientes es un inhibidor irreversible de la trombina, tiene una vida media de 2 horas. El tiempo de -3b)Pacientes tratados con anistreplase: tromboplastina parcial activada (aPTT) se corre-International trial: 0,6% con 10372 pacientes laciona bien con los niveles plasmáticos deLa incidencia de complicaciones hemorrágicas hirudina No se observaron efectos indeseableses mucho mayor con dosis altas de SK en el con la terapia de hirudina. La función hepáticatratamiento de TVP. Altas dosis no muestra afectación. No se observaron anti-(3.600.000U/día) de SK por 2-3 días tienen un cuerpos antihirudina luego de 2 semanas de10% más de complicaciones hemorrágicas. En administración, tampoco fue afectada la canti-estos casos la mortalidad es mayor que con la dad de plaquetas.terapia profiláctica convencional con heparina. Aunque poco frecuente, la oclusión trombótica coronaria aguda, puede ser una complicaciónHIRUDINA RECOMBINANTE seria de la angioplastía, que se ha asociado alLa formación de trombos plaquetarios en el sitio efecto traumático del balón sobre la pared vas-de la disrupción de la placa ateroesclerótica cular. La injuria arterial inducida por el ballonsuele ser causa frecuente de síndromes coro- puede exponer estructuras subendoteliales,narios agudos y de oclusión arterial abrupta incluso colágeno y material de la placa atero-después de la angioplastía transluminal percu- matosa y genera células debridadas que activantánea. La retrombosis después de la trombolisis el sistema de la coagulación. La completa in-se basa en un mecanismo similar pero además hibición de la trombina puede prevenir la forma-resulta de la alta trombogenicidad del trombo ción de trombos ricos en plaquetas, los cualesresidual. La aspirina y la heparina disminuyen el se asocian con un aumento del riego de reeste-riesgo de oclusión trombótica pero no lo elimi- nosis. La hirudina recombinante (CGP39 393)nan. podría administrarse en forma segura a pacien- tes con angina estable que han sido seleccio-La hirudina es el residuo-65 del péptido anti- nados para angioplastía c oronaria transluminalcoagulante de la sanguijuela Hirudo medicinalis, 132
  10. 10. percutánea. (Circulation, Vol.5, Nro.5, 2015- ANTICOAGULANTES INYECTABLES:2021, noviembre de 1993) HEPARINAS En 1916, un estudiante de medicina J.McLean,FÁRMACOS ANTICOAGULANTES investigando sustancias coagulantes proceden-Los fármacos anticoagulantes inhiben la fase tes de diversos tejidos, encontró accidental-plasmática de la coagulación, ya sea actuando mente una sustancia que retardaba considera-sobre la síntesis hepática de factores (anticoa- blemente la coagulación, tanto in vitro como engulantes orales) o impidiendo la actuación de inyección i.v. en solución 1:100000. En 1918factores ya formados (heparinas) Howel y Holt consiguieron extraer este agente, y le dieron el nombre de heparina, por ser elLa coagulación no deseada se produce gene- hígado el lugar donde mayor cantidad encontra-ralmente en las enfermedades tromboembóli- ron.cas.Los fármacos para corregir la coagulación no La heparina se encuentra en la mayoría de losdeseada son: tejidos del organismo humano, existiendo con- centraciones elevadas en hígado y pulm ones.• Anticoagulantes orales: dicumarol, warfa- Se almacena en las granulaciones de mastoci- rina y compuestos relacionados. tos y basófilos.• Heparinas Factores de la Coagulación:Los anticoagulantes han sido la forma standard I (inacti- Fibrinógenopara el tratamiento de la trombosis venosa y el vo)tromboemboliso pulmonar por más de 40 años. Ia (activo) FibrinaLa heparina es generalmente utilizada para losprocesos agudos y los anticoagulantes orales II (inacti- Protrombinapara la prevención de r currencias y el manejo e vo)crónico. Ambas formas de terapia son efectivas. IIa (activo) Trombina III TromboplastinaFase plasmática de la coagulación: Se IV Calcioimplican diferentes etapas con intervención delos factores de la coagulación: V Proacelerinaa) Formación de protrombinasa que se pue- VII Proconvertinade realizar por la vía extrínseca o intrínseca. La VIII Factor antihemofílico Aintrínseca comienza con la reacción de contac- IX Factor antihemofílico Bto (superficie rugosa o fibras de colágeno delsubendotelio) que activan al factor X, se produ- X Factor de Stuart Powerce luego una reacción en cascada, y el factor XI Antecedente tromboplastínico delXIIa interacciona con el XI dando XIa, el XII forma plasmacon el XIa un complejo que en presencia de XII Factor de Hageman o de contac-calcio o magnesio activan el IX. to XIII Factor estabilizador de la fibrinaEn el sistema intrínseco el IXa y el VII en pre-sencia de calcio activan el X. se forma luego uncomplejo con el Xa, el V y fosfolípidos y Ca++ b) Formación de trombinallamado protrombinasa que es capaz de trans- c) Síntesis de fibrinaformar la protrombina en trombina. El factor Xa d) Inhibidores endógenos de la coagula-es importante en la acción proteolítica, si falta ciónes imposible transformar la protrombina entrombina. El V es indispensable para la veloci-dad de la reacción.En la vía extrínseca los procesos son más La heparina es un mucopolisacárido de PMrápidos y simples, la interacción del factor III alrededor de 16,000 daltons, compuesta porcon el VII en presencia de calcio origina un unidades de glucosamina sulfatada y ácido D-complejo que activa el factor X. La protrombina- glucurónico, conectados por enlaces glucos ídi-sa sería el camino final común de la vía intrín- cos, posee una carga eléctrica altamente nega-seca y extrínseca de la coagulación. tiva lo que le permite unirse a sustancias de carácter básico como la protamina, azul de 133
  11. 11. toluidina, hexadimetrina, etc. capaces de meta- de los complejos moleculares entre ant itrombi-bolizar a la heparina, ocasionando la pérdida de na III (AT-III) y las serinas-proteasas de la coa-actividad anticoagulante. El ácido sulfamídico y gulación, entre las que se destacan los facto-los residuos sulfato son los responsables de la res II, IX, X, XI y XII y la plasmina y calicreína.actividad anticoagulante, o sea que a medida Aunque la trombina (factor IIa) y el factor Xaque aumenta el número de átomos de azufre en poseen mayor porcentaje de unión e implican-los distintos prototipos de moléculas sintetiza- cia clínica.das aumenta el poder anticoagulante. La HNF modifica alostéricamente a la AT-IIIMediante degradaciones enzimáticas despoli- en sus residuos de arginina, sitios donde semerizantes puede fraccionarse la molécula de une la trombina. Los sitios serina activos de laheparina, se necesita la presencia de un penta- trombina interaccionan con los restos de argini-sacárido para no perder la acción farmacológi- na de los complejos HNF en 1,000 veces laca. De esta forma se pueden formar todas las velocidad de unión con la trombina. Una vez quesecuencias fraccionarias que se deseen: penta, la trombina ha sido inactivada, la HNF se liberahexa, octa-sacáridos, pero siempre conservan- del complejo ternario y puede unirse a otra mo-do la secuencia mínima del pentasacárido lécula de AT-III, degradandose los complejosmencionado. antitrombina III-trombina por el sistema retículo endotelial.Tipos de heparinaCon el nombre de heparinas se encuentran 3 La unión entre trombina y heparina es de tipotipos de compuestos: electrostático y depende de la longitud de la molécula de heparina, cuando más larga, mayora) Heparina clásica o no fraccionada (HNF), capacidad tiene la trombina de difundir a suque corresponde a la descripción química de la través y unirse a la AT-III. Por otro lado la AT-IIIheparina de 16,000 daltons. se une al factor Xa formando un complejo, la HNF se une a la AT-III, incrementando la veloci-b) Heparinas de bajo peso molecular dad de su actuación, pero no se une al factor(HBPM). Están formadas por las distintas frac- Xa, por lo que la longitud de la molécula de HNFciones de HNF que pueden obtenerse quími- no influye en la mayor o menor inactivación decamente. Poseen generalmente un PM que va dicho factor Xa. La HNF con un PM un pocodesde 2,500 hasta 8,000 daltons. Existen. Se- mayor a 5,000 daltons puede comenzar a acti-gún el método químico de obtención hay varias var la unión de la trombina-AT-III y Xa -AT-IIII, y alHBPM como: enoxaparina, tedelparina, nadro- ir incrementando el PM se facilita cada vez másparina, logiparina, OP-2123, CY-222. (tabla 1) la unión con la trombina, respetando la del Xa.Tabla 1: Principales heparinas de bajo PM Considerando las heparinas de bajo peso mole-Nombre PM cular (HBPM), un preparado que solo contieneEnoxaparina 3,500 - 5,500 un pentasacárido de 1,700 daltons, no modificaTedelparina 4,000 - 6,000 la unión AT-III-Xa, inactivándose de igual forma,Nadroparina 4,000 - 5,000 pero no puede unirse a la trombina, presentan-Logiparina 4,900 do una acción específica. En general esta ac-OP-2123 3,500 - 5,000 ción se mantiene hasta PM de 6,000-8,000Sandoz CH 8140 4,500 - 8,000 daltons, si bien la relación anti-Xa/ anti IIa se equilibra progresivamente, al ir aumentando elc) Heparinoides (HP): Son polisacáridos sulfa- PM, de tal forma que el pentasacárido tiene unatados de estructuras químicas muy diversas, relación de 5, la medida de la HBPM es de 3-4algunos son semisintéticos, otros se extraen de y la HNF tiene un valor de 1.tejidos animales, poseen acción antitrombóticarelacionada con el mecanismo de acción de las Estas diferencia entre HNF y HBPM, originanHNF y HBPM. Las más importantes son: Hepa- que las primeras prolonguen el tiempo de coa-ran sulfato, dermatán sulfato, pentosán sulfato. gulación (inhibición de la trombina) mientras que las segundas lo hacen en mucho menorMecanismo de acción antocoagulante de medida, incrementandose la inhibición del factorlas heparinas: Xa plasmático por ambos tipos de heparinas.Las heparinas no fraccionadas (HNF) ejercen su Es por eso que a las HNF se las llama anti-efecto anticoagulante acelerando la formación coagulantes y a las HBPM se las llama anti- trombóticas. Esta diferencia conceptual se 134
  12. 12. basa en que las HBPM, al no potenciar la in-hibición de la trombina, ésta se puede acumular En la sangre se unen a proteínas, desaparecenallí donde sea necesaria una hemostasia fisio- rápidamente de la circulación, debido a su altalógica, ejerciendo un efecto inhibidor en el com- tasa de eliminación renal y su rápida unión aponente principal de la protrombinasa, por lo las células endoteliales.que disminuye el poder multiplicador de la cas-cada de la coagulación desde sus orígenes. Las HBPM presentan diferencias farmacocinéti-Aunque todavía no se hallan correlaciones cla- cas con respecto a las HNF, por ejemplo: mejorras entre este mecanismo y los resultados absorción desde el tejido celular subcutáneoclínicos. (biodisponibilidad del 87-98%), eliminación renal más lenta, independientemente de la dosisCon respecto a los heparinoides (HP) el hepa- (mecanismo no saturable) y menor unión arán sulfato actúa del mismo modo de que las células endoteliales, todo esto determina unaHNF, pero el dermatán sulfato y el pentosán vida media plasmática de casi el doble de lassulfato actúan principalmente a través del cofac- HNF.tor II de la heparina. (CH-II). Efectos indeseables de las heparinas Hemorragia: Es la complicación más frecuenteOtras acciones de las heparinas: de las HNF, por su acción antitrombínica. ElAcción lipolítica: Las heparinas producen una riesgo de hemorragia, principalmente postrau-liberación de lipoproteinlipasa y triglicérido lipa- mática, se multiplica en individuos mayores desa hepática produciendo un efecto lipolítico. 60 años, en alcohólicos crónicos o en personasEsta acción corresponde fundamentalmente a con insuficiencia renal. Las HBPM poseen me-las HNF y el pentosán sulfato, siendo muy débil nor incidencia de hemorragias en dosis anti-para las HBPM. coagulantes con respecto a las HNF (1000 UI/hAcción sobre plaquetas: Las HNF producen por viv en infusión continua), se han descriptouna activación de la función plaquetaria media- índices de sangrado similares a las HNF enda por IgG mediante la cual se aumenta la dosis profilácticas (2500-5000 UI/12 hs s.c. deunión plaqueta-endotelio y se modifican los heparina cálcica). El tratamiento del sangradomecanismos de activación intraplaquetarios por HNF consiste en la administración de pro-(AMPc y prostanoides). Las HBPM no tiene tam ina.este efecto y entre los heparinoides, el pento- Trombocitopenia: La activación de las plaque-san polisulfato es el único que ejerce este efec- tas origina un desgaste de trombocitos circu-to. lantes, además de la posible lisis celular origi-Acción sobre la fibrinólisis: En algunos estu- nada por la interacción con IgG. Las personasdios se han demostrado efectos estimulantes con antecedentes de trombocitopenia por HNFde las HBPM sobre la fibrinólisis, pero aún fal- deben recibir antiagregantes plaquetarios entan confirmaciones. forma conjunta para evitar el consumo periféri- co. Las HBPM no han mostrado esta acción.Características farmacológicas de las hepa- Osteoporosis: Se ha relacionado con una ma-rinas yor reabsorción ósea, debido a un estímulo deLas heparinas no se absorben por vía oral, por la colagenasa, dependiendo más de la dosiseso la vía de elección es la parenteral, la vía i.v. que de la duración del tratamiento o del tamañoes para la heparina sódica y la subcutánea para de la molécula por lo que las HBPM tambiénla cálcica (1 dosis c/12 hs) y las HBPM (1 do- pueden presentar este efecto.sis c/12 o 24 hs, según los casos). Reciente- Necrosis dérmica: es rara, se relaciona conmente se ha intentado la absorción intestinal de una interacción antígeno-anticuerpo en el sitiolas HBPM mediante la formación de liposomas de la inyección, asociada a un acúmulo demultilaminares con HBPM, lipoheparina, y tam- plaquetas activadas.bién por formación de complejos de HBPM con Inhibición de la producción de aldosterona:bases orgánicas con la finalidad de crear hepa- Se puede producir con dosis muy altas (más derina hidrófoba mediante la formación de pares 20.000 UI por día) originando una hiperpotase-iónicos, en estas dos formas se comunicaron mia.niveles de heparinemia capaces de inhibir laactividad plasmática del factor Xa, semejantes a Control del efecto anticoagulantelos que se obtienen con la administración pa- Para el control del efecto de las HNF se suelerenteral. Todavía son necesarios grandes est u- utilizar el tiempo parcial de tromboplastinadios clínicos para concluir que la heparina pue- activada, se aconseja que los valores sean 2-de administrarse por vía oral. 2,5 veces más prolongados de los normal. Este 135
  13. 13. test no discrimina entre el efecto antitrombínico go en la cirugía ortopédica o en la de muy altoy el anti-Xa, fundamental para las HBPM. Para riesgo, alcanzándose casi un 75% en la deello se suele medir la actividad plasmática riesgo moderado. Las HBPM no muestran dife-anti-Xa mediante sustratos cromogénicos. rencia respecto a los resultados de las HNF en la dosificación profiláctica.Indicaciones y dosis de las heparinasPrevención de la trombosis venosa profunda TVP no quirúrgica: (que no sean suscepti-postoperatoria: Toda cirugía mayor de 30 bles de tratamiento trombolítico). La adminis-minutos, y cuya duración en cama después tración de 7-10 días de heparina debe conti-de la operación sea mayor de 5 días, se consi- nuarse con anticoagulantes orales.dera como de riesgo trombótico venosos. Ciertotipo de cirugías, como las ortopédicas, o cier- Prevención de la reestenosis postangioplas-tos tipos de pacientes como los obesos, cance- tía coronaria: Los antiagregantes plaquetariosrosos, inmovilizados ya sea permanentes, en son los agentes que se administran para evitarcama o en sillas, etc. se consideran de alto una retrombosis coronaria postangioplastía, lariesgo trombótico. La movilización precoz, o los heparino terapia debe hacerse antes, durante ométodos físicos de medias elásticas en las después de la angioplastía (24-48hs).extremidades inferiores son armas con las queel cirujano trata de disminuir estos riesgos. En Tratamiento del tromboembolismo pulmo-la actualidad se utilizan profilácticamente las nar: El TP es consecuencia del transporte deheparinas, desde 2 horas antes de la cirugía, un émbolo formado en una TVP del árbol vascu-ya sea las HNF en bajas dosis (5000 UI/8-12 lar pulmonar. En estos casos se requieren altashs) o las HBPM cuyas dosis recomendadas se dosis de heparina i.v. (10.000-20.000 UI, másobservan en la tabla 2. 30.000 - 40.000 UI/24 horas) y luego se pasa a anticoagulantes orales.Tabla 2: Dosis recomendadas de heparinas.Indicación Dosis Equiva- Tratamiento del infarto agudo de miocardio: lencia Sobre todo cuando éste se realiza m ediante en UI trombolisis, se perfunden por v.i.v. 1.000 UI/hora anti-Xa de HNF durante 24 hs., inmediatamente des-Profilaxis TVP Postopoperatorio: pués del agente trombolítico. Riesgo moderado Tratamiento de oclusiones arteriales periféri-HNF 5000UI/12h cas: Para evitar la extensión de la lesión trom-Enoxaparina 20 mg/día 2000 bótica (cola coagulativa del trombo), y tambiénTedelparina 18 mg/día 2500 después del tratamiento principal que es trom-Nadroparina 7500 U/día* 3100 bolítico y quirúrgico.Logiparina 3500 U an- 3500 tiXa/día Coagulación intravascular diseminada: LaProfilaxis TVP@ Riesgo alto heparina evita que se consuma trombina, con-HNF 5000UI//8hs trolando en forma paradojal la hem orragia.Enoxaparina 40mg/d 4000Tedelparina 36mg/d 4500 La Cátedra de Farmacología de la Facultad deNadroparina 10500 U/d* 4500 Medicina de la UNNE ha participado de un es-Logiparina 3500U anti Xa 3500 tudio Nacional Multicéntrico sobre la profilaxis / día de la trombosis venosa profunda (TVP). Dicho estudio se realizó en conjunto con otras Cáte-Trat.TVP HNF 10a20.000UI dras de Farmacología del país con la coordina- más 30-40000 ción del Grupo Argentino para el Uso Racional UI/día del Medicamento (GAPURMED) y con la super-Heparini- 1000 UI/h x 24 visión del Servicio de Farmacología Clínica delzac.post- hs Hospital del Vall´Hebron de la Universidad Au-trombolisis HNF tónoma de Barcelona (España) bajo la dirección(*)Unidades anti-Xa del Inst.Francés Choay. del Profesor Dr. Joan M. Laporte.(@) El trata. debe durar 6-7 días En Corrientes se estudiaron 93 pacientes de losLas HNF en dosis profilácticas han logrado servicios de Cirugía General, Traumatología ydisminuir aproximadamente el 50-60% del ries- Clínica Médica, del Hospital Escuela de la Fa- 136
  14. 14. cultad de Medicina de la UNNE General José El diseño del estudio fue del tipo indicaciónFrancisco de San Martín. Se realizó un corte (factores de riesgo) - prescripción (práctica devertical en un día determinado y se mantuvo la la profilaxis), la recolección de datos fue pros-observación de los pacientes por 15 días. pectiva. Los pacientes se identifican mediante un corte transversal y se recogió la informaciónLos resultados demuestran que 47 pacientes anterior al corte desde el ingreso del paciente yestuvieron en situación de riesgo de padecer posterior seguimiento hasta el cierre del estu-TVP ya que poseían las condiciones para ello. dio.De estos pacientes solamente 2 recibieronheparinas profilácticamente. En este estudio se recogieron los datos de pa- cientes internados en los servicios de MedicinaDe los restantes en situación de riesgo, 2 de Interna, Cirugía, Obstetricia y Traumatología yellos hicieron trombosis pulmonar grave debien- Ortopedia, ingresados en estos servicios el díado ser tratados en terapia intensiva, lo que sin de la recolección de datos. La duración del se-duda demuestra el desarrollo de TVP posible- guimiento de los pacientes es de 15 días o hastamente en un número elevado de los pacientes el alta de los mismos.en situaciones de riesgo. (Cátedra Farmacolo-gía Facultad de Medicina UNNE, 1994) Centros Intervinientes de la República Argen- tina: Centro Lugar Servicio evaluado Nº de pacientes 1 La Plata Clín-Cirug-Ortoped 73 2 La Plata Clínica 84 3 La Plata Obstetricia 195 4 Córdoba Obstetricia 70 5 Corrientes Clín-Cirug-Ortoped 82 6 Mendoza Clínica-Cirugía 120 TOTAL 624Servicios Evaluados:Obstetricia 265 PacientesClínica Médica 182 “Cirugía General 105 “Ortopedia y Traumatología 72 “TOTAL 624Metodología: 1-Ligados al paciente :Se evalualuaron los siguientes aspectos: Edad mayor de 40 años Obesidad (sobrepeso mayor del 20 %)1-Presencia de factores de riesgo para desarrollar Inmovilización mayor de 4 díasTEP Embarazo2-Utilización de heparina Puerperio3-Contraindicaciones para el uso de heparina4-Utilización de otras medidas profilácticas 2-Ligados a trastornos de coagulación o del sis - tema venoso:Los pacientes fueron clasificados en 4 grupos: Varices con insuficiencia veosa profunda0:Paciente sin riesgo para desarrollar TEP Antecedentes de TVP1:Paciente con riesgo bajo para desarrollar TEP Antecedentes de TEP2: Paciente con riesgo moderado para desarrollar Trombofilia: Déficit de antitrombina III, Prot. C oTEP S, Ac. antifosfolipídicos, anticoagulante lúpico.3: Paciente de riesgo elevado Tratamiento reciente con dosis altas de estróge- nos.Factores de riesgo para desarrollar TEP: 137
  15. 15. 3-Ligados a traumatismos o cirugía: Insuficiencia respiratoria crónicaCirugía mayor (general, ginecológica, cesárea, Sepsisurológica, cardiotorácica, neurológica, extremida- Síndrome nefrótico. Anasarca.des inferiores). Enfermedad inflamatoria intestinalCirugía mayor por neoplasia abdominal HipoproteinemiasCirugía ortopédica mayor (pelvis, cadera, e xtre- Hemoglobinuria paroxística nocturnamidades inferiores) PolicitemiaTraumatismo mayor (pelvis, cadera, extremidadesinferiores) Grupo de riesgo para desarrollar TEPGrandes quemados (mayor 20% de superficie Riesgo bajo: Grupo I : 5%, no requiere profilaxiscorporal) con heparina porque no disminuye el riesgo de TEP4-Ligados a enfermedades clínicas: Riesgo moderado: Grupo II: 5 al 40%, debenNeoplasias (especialmente abdominales o metás- recibir profilaxis con heparinatasis) Riesgo elevado: Grupo III: más del 40%, debenCardiopatías (insuficiencia cardíaca, IAM, peri- recibir profilaxis con heparinacarditis)Paralisis extremidades inferiores, incluídos losACV.RESULTADOS OBTENIDOSANALISIS GLOBAL: 624 pacientesFactor de riesgo n %Edad mayor de 40 años 291 47Embarazo 254 41Cirugía > 30 minutos 181 29Inmovilización > 4 días 168 27Obesidad 111 18Várices 66 11Neoplasia 52 8Deshidratación 33 5Grupo de riesgo n %Grupo 0 213 34Grupo I 76 12Grupo II 198 32Grupo III 137 22Grupo 0-I 289 46Grupo II-III * 335 54*Requiere profilaxis con heparinaCONCLUSIONES GENERALES de TEP. Heparina solo se utilizó en el 38% de los1- Se observó una subutilización de heparina en casos.la profilaxis del TEP. El 46% de los pacientes 4- Se observó un comportamiento muy heterogé-evaluados presentaron riesgo moderado o elevado neo en la utilización de heparina en los diferen-para dearrollar TEP, los factores de riesgo preva- tes servicios y hospitales evaluados.lentes fueron: Edad mayor de 40 años, embara- 5- La indicación prequirúrgica de la heparina tam-zo, cirugía mayor, inmovilización mayor de 4 bién mostró disparidad de criterio: 6% de uso endías, obesidad, várices y neoplasias, con una cirugía, 50% en ortopedia y 100% en obstetricia.diferente distribución para cada especialidad. 6- El 9% de los pacientes presentó contraindica-2- Los pacientes con mayor riesgo para desarro- ción formal para el uso de heparina, pero ello nollar TEP pertenecieron a los servicios quirúrgicos tuvo correlación con la subutilización observada.(ortopedia y traumatología 85%; cirugía general82%, clínica médica 56%, obstetricia 37%) Los resultados generales del Estudio Multicéntri-3- Se utilizó alguna medida profiláctica en el 61% co se centralizaron el GRUPO ARGENTINO PA-de los pacientes con riesgo moderado o elevado RA EL USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO 138
  16. 16. (GAPURMED) y fueron presentados en la 3ªReunión Nacional del GAPURMED, realizada en Estos agentes bloquean la gamma-de Paso de la Patria, Corrientes, los días 30 de carboxilación de varios residuos de glutamatojunio, 1 y 2 de julio de 1994. Dicha Reunión fue en protrombina y de los factores II, VII, IX y X yorganizada por la Cátedra de Farmacología de la las proteínas anticoagulantes C y S. El bloqueoFacultad de Medicina de la UNNE. produce moléculas incompletas que son bioló- gicamente inactivas en la coagulación. El tra- tamiento con warfarina o dicumarol produce factores de la coagulación inactivos por la pér-ANTICOAGULANTES ORALES dida de cadenas laterales γ-carboxiglutámicas que son necesarias para el enlace de calcio y yLos anticoagulantes orales cumarínicos, dicu- subsecuente actividad. Los anticoagulantesmarol (o bishidroxicumarina) y warfarina, tam- orales bloquean la regeneración de la vitaminabién llamados agentes antivitamina K se des- K reducida, produciendo un déficit funcional decubrieron en la década del 20, cuando granjeros esta vitamina. A diferencia de la heparina, losde la planicie de Dakota y del Canadá observa- efectos anticoagulantes de la heparina no sonron que el ganado vacuno moría de graves observados hasta 8-12 horas después de lahemorragias cuando se alimentaba de un trebol administración. Los efectos anticoagulantes dedulce en descomposición. En 1943 se aisló de los cumarínicos pueden revertirse con vitaminaese trébol la bishidroxicumarina o dicumarol K, aunque este efecto recién es observado des-como principio activo que originaba las hemo- pués de 24 horas.rragias. En 1948 se introdujo un congéner máspotente, la warfarina, que fue utilizado como Farmacocinéticabase de raticidas, ya que las ratas son espe- Absorción y distribución: Las sales sodicas decialmente sensibles a estos agentes y mueren warfarina se absorben rápido y completamentepor hemorragias intestinales graves. por vía oral. El alimento puede retardar la ab- sorción, pero no afecta la cantidad absorbida. La droga se enlaza en un 99% a albúm inaCLASIFICACIÓN AGENTES ANTICOAGU- plasmática, impidiendo su difusión al LCR. LasLANTES ORALES drogas con alta afinidad por los sitios de unión como las sulfonamidas pueden desplazar a losCumarinas anticoagulantes orales y poroducir incremento-4-Hidroxicumarina de la actividad por aumento de la droga libre en-Warfarina sódica plasma. El efecto comienza a aparecer a las-Fenprocumón 12-16 horas y finaliza a los 4-5 días.-Acenocumarol Metabolismo y excreción: Los fármacos se-Dicumarol metabolizan por medio de oxidasas de función mixta, los metabolitos de la warfarina son inac-Indandionas tivos y después de ser glucuronoconjugados-Indán-1,3-diona se excretan en la orina y las heces. Tiene una-Anisindiona vida media de 40 horas.-Fenindiona Atraviesan la placenta y pasan la leche mater-Se han sintetizado numerosos anticoagulantes na, esto se debe tener en cuenta ya que elorales derivados de la 4-bishidroxicumarina y recién nacido se encuentra en alto riesgo or unadel compuesto relacionado indan-1,3-diona, los síntesis inadecuada de vitamina K. Se handerivados de la cumarina son los más usados. descripto casos de mortinatos y de malforma-Las indandionas prácticamente no se utilizan ciones congénitas cuando se utilizan en el em-debido a la alta incidencia de efectos colatera- barazo.les, tales como reacciones de hipersensibilidadgraves. La acción de los anticoagulantes orales debe controlarse por su efecto sobre el tiempo deMecanismo de acción: Los anticoagulantes protrombina , que es el tiempo que tarda enorales antagonizan a la vitamina K. Varios de coagularse el plasma tratado con oxalato, des-los factores proteínicos que están involcrados pués del agregado de calcio y la tromboplastinaen la coagulación dependen de la vitamina K standar de referencia. Los resultados se expre-como cofactor para su activación (factores II, san como una proporción entre el tiempodeVII, IX y X). protrombina del paciente y el deun control. La 139
  17. 17. dosificación se ajsuta generalmente para un -Las dosis excesivas pueden causar reaccionestiempo de protrombina 2 veces el valor nor- -4 cutáneas y púrpura y raras veces manchasmal. necróticas de la piel.Efectos adversos Interacciones entre drogas-Trastornos de la coagulación: La principal r - eacción adversa es la hemorragia, (especialmen- Numerosas drogas pueden interaccionar conte gastrointestinal) por eso es importante con- los agentes cumarínicos potenciando o antago-trolar el efecto anticoagulante. El sangrado nizando sus efectos. Pueden interferir con lamenor puede ser controlado con la retirada de reabsorción de la droga, la producción intestinalla droga y la administración oral de vitamina K1 , y la reabsorción de vitamina K2 , y la reabsor-si el sangrado es severo requiere grandes dosis ción de vitamina K presente en los alimentos, 1de vitamina K por vía i.v., sangre entera, plasma además pueden interactuar en los sitios deo concentrado plasmático de factores de la unión de la droga a las proteínas plasmáticas ycoagulación para parar la hemorragia. por cambiar el metabolismo de la droga a nivel microsomal hepático. La competición por la vía-Embarazo: Cuando son utilizados por la emba- metabolica, por ejemplo citocromo P450, puederazada en el primer trimestre puede producirse llevar a un aumento de la acción anticoagulante.un síndrome que se caracteriza por hipoplasia A los pacientes tratados con otras drogas o quenasal y calcificaciones epifisiarias punteadas. se les debe retirar otra droga se les debe moni-Pueden producirse anormalidades del SNC torear cuidadosamente el tiempo de protrombi-cuando se utilizan en el segundo y tercer tri- na y evitar cambios importantes en el tratamien-mestre. Puede producirse hemorragia fetal y to ya que un tratamiento intenso puede llevar amuerte intrauterina incluso aunque los valores excesiva tendencia al sangrado y uno de ins ufi-de tiempo de protrombina oscilen dentro del ciente intensidad puede llevar a una recurrenciarango terapéutico, los cumarínicos no deben de la enfermedad tromboembólica.administrarse en el embarazo.Drogas que afectan el efecto anticoagulante de warfarinaPOTENCIACIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE ATENUACIÓN EEFECTO ANTICOAGULANTE Intoxicación aguda con alcohol Inhibición de Ingesta crónica etanol Cimetidina agregación Barbitúricos Cloramfenicol plaquetaria GlutetimidaInhibición metabolismo SMX + TMP Griseofulvia warfarina Disulfiraam Rifampicina Metronidazol Fenitoína Fenilbutazona Estimulación metabolismo aspirina fenilbu- warfarina tazona WarfarinaFactores que incrementan el efecto farma- Los estados de enfermedad también puedencológico de los anticoagulantes orales: influenciar el estado hipoprotrombinémico del paciente e influenciar la respuesta al anticoagu- 140
  18. 18. lante, por ejemplo: la deficiencia de vitamina K, Este efecto podría deberse a un aumento de losla enfermedad hepática que dificulta la sínte- factores de la coagulación o a una disminuciónsis de los factores de la coagulación, estados del nivel de antitrombina III.hipermetabólicos en los que aumenta el catabo-lismo de los factores K dependientes (fiebre ytirotoxicosis), pueden aumentar la respuesta a Indicacionesanticoagulantes orales. -Procesos tromoticos venosos: sobre todoLos antibióticos de amplio espectro como las trombosis venosa profunda y embolia pulmo-tetraciclinas, disminuyen la flora intestinal que nar, después de los 4 primeros días en los -5normalmente sintetiza la vitamina K2 , este cuales se administra heparina intravenosa.efecto generalmente tiene poca significaciónclínica salvo que exista una dieta deficiente en -Infarto agudo de miocardio: Estudios clínicosla vitamina. amplios demuestran que el éxito terapéutico esMuchos fármacos interactúan con los anticoa- similar con los anticoagulantes orales y con losgulantes orales y pueden aumentar sus efectos: antiagregantes plaquetarios, por lo que se r -e comiendan estos últimos por ser más inocuos. • Los antiagregantes plaquetarios como la -Prevención de embolias cerebrales: en perso- aspirina y otros antiinflamatorios no esteroi- nas con válvulas cardíacas protésicas. En es- des pueden provocar graves hemorragias si tos casos están indicados de por vida, incluso se administran conjuntamente. No solo im- asociados a antiagregantes plaquetarios. piden que las plaquetas actúen en la forma- ción de fibrina sino que inhiben la formación Otros anticoagulantes orales del coágulo de plaquetas agregadas en el primer paso de la hemostasia. Dicumarol: Fue el primero en ser aislao y utilizado en clínica, aunque actualmente se • Los agentes que desplazan de sustrans- utiliza poco debido a su lenta e irregular absor- portadores plasmáticos a los anticoagulan- ción y la alta frecuencia de efectos colaterales tes producen un incremento de droga libre y gastrointestinales. Su acción comienza a los 1- un efecto facilitador hiperprotrombinémico. 5 días y su efecto persiste 2-10 días después Estos agentes son: Antiinflamat orios no es- de suspendido. teroides (AINEs), sulfas, hidrato de cloral, ácido etacrínico. Fenprocumón, acenocumarol y etilbisc u- macetato: El fenprocumón tiene una vida me- • Los fármacos inhibidores del sistema en- dia más prolongada que la warfarina (5 días), un zimático microsomal hepático, retardan el comienzo de acción más lento y una acción metabolismo del dicumarol: Salicilatos, d i- más prolongada (7-14 días). Se administra en sulfiram, cloramfenicol, tiamfenicol, imipra- dosis de mantenimiento diarias de 0,75 a 6 mg. mina, cimetidina, metronidazol. El acenocumarol tiene una vida media más corta (10-24 hs), efecto más rápido sobre el tiempo de protrombina y una duración másFactores que disminuyen el efecto farmaco- corta (2 días). La dosis de mantenimiento es delógico de los anticoagulantes orales: 1-8 mg/día.Una dieta rica en vegetales (espinacas, acelga, El etilbiscumacetato es de difícil manejo, yalcauciles) aporta vitamina K que puede compe- aunque las dosis se administren en formatir con los anticoagulantes orales. frasccionada por su corta vida media (2-3 hs) la anticoagulación es poco estable.Los fármacos que inducen las enzimas micro-somales hepáticas (barbitúricos, rifampicina)aumentan la degradación de los anticoagulan- Aplicación Clínica de los agentes anticoa-tes orales y disminuyen su vida media. Los gulantes:anticonceptivos orales disminuyen el efectohipoprotrombinémico por un mecanismos no Los anticoagulantes se utilizan en el trom-totalmente esclarecido . Los anticonceptivos boembolismo venoso : La heparina para acciónorales con estrógenos pueden alterar el equili- a corto plazo y los anticoagulantes orales parabrio de la sangre hacia la hipercoagulabilidad, la terapia a largo plazo.incluso en ausencia de anticoagulantes orales. 141

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