Manejo de neutropenia febril en onco-hematología

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Sesión Clínica Intercentros de la Unidad de Gestión Clínica Intercentros Interniveles de Farmacia de Granada

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Manejo de neutropenia febril en onco-hematología

  1. 1. MANEJO DE NEUTROPENIA FEBRIL EN ONCO- HEMATOLOGIABárbara Cancela Díez. Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de las Nieves.
  2. 2. ANTECEDENTESPrincipal factor de riesgo sepsisbacteriana/fúngica MorbimortalidadTerapia antibacteriana empírica:Años 70 • Mortalidad del 90%Años 90 • Mortalidad< del 10%48-60% episodios febriles con infecciónsubyacente oculta10-20% con ANC<100/µl con sepsis obacteriemia
  3. 3. DEFINICIONNeutropenia febril:Fiebre: Temperatura oral ≥ 38.3 Cº o≥38.0Cº durante al menos 1 hora.Neutropenia: ANC < 500/mm³ o< 1000/mm³ con disminución prevista a <500/mm³ en las próximas 48 horas.
  4. 4. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF1. Determinar el riesgo de NF Tipo de neoplasia Esquema quimioterápico Características paciente/síntomas NF INDICE MASCC
  5. 5. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF1. Determinar el riesgo de NF Esquema quimioterápico
  6. 6. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF1. Determinar el riesgo de NF INDICE MASCC Característica Puntos Sintomatología de la neutropenia febril *Síntomas inexistentes o leves 5 *Síntomas moderados 3 Ausencia de hipotensión (sistólica > 90 mmHg) 5 Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4 Neoplasia hematológica sin infección fúngica previa o neoplasia sólida 4 Ausencia de deshidratación o de necesidad de fluidos intravenosos 3 Paciente ambulatorio 3 Edad<60 años 2
  7. 7. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF1. Determinar el riesgo de NF INDICE MASCC *MASCC < 21 PUNTOS: ALTO RIESGO Terapia antibiótico empírico IV *MASCC ≥ 21 PUNTOS: BAJO RIESGO Terapia antibiótica empírica oral y/o ambulatoria
  8. 8. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF1. Determinar el riesgo de NF Otras medidas (IDSA, NCCN)  Alto riesgo: * Neutropenia > 7 días y ANC ≤ 100/mm³ * Comorbilidades  Bajo riesgo: * Neutropenia < 7 días * Pocas/ninguna comorbilidad
  9. 9. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF2. Instaurar tratamiento empírico Precoz: antes de dos horas Conocimiento de “flora” en hospital Tabla 2: Bacterias patógenas más comunes en pacientes neutropénicos. Patógenos Gram + más comunes Estafilococos coagulasa-negativos, Estafilococos aureus, incluyendo cepas meticilin- resistentes Enterococos sp., incluyendo cepas vancomicin-resistentes Estreptococos grupo viridans Streptococcus pneumoniae y pyogenes Patógenos Gram – más comunes Escherichia Coli. Klebsiella sp., Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter sp., Acinetobacter sp., Stenotrophomonas maltophilia
  10. 10. TERAPIA ANTIMICROBIANA EMPIRICATAE NCCN IDSA MENSANF Alto riesgoMonoterapia IV CARBAPENEM (Imipenem o meropenem) PIPERACILINA/TAZOBACTAM CEFEPIME Ceftazidima DoripenemPoliterapia IV AMG SAMR: Catéter/Mucos./SAMR: + Vanco/linezolid/Dapto Vanco/Linezolid/Dapto P. Antipseud. EVR: I. Focal (excepto + Linezolid/Dapto catéter): I. b- lactamasas BLEAs: Amikacina/Ciprofloxac. Carbapenem Sepsis/distres resp.: KPCs: Amikacina Polimixina/colistina/tig. + Dapto/Linezolid/Vanco AMG+ Cefepime /Ceftazidima Cipro+P.antipseud.
  11. 11. TERAPIA ANTIMICROBIANA EMPIRICATAE NCCN IDSA MENSANF Bajo riesgoTerapia oral CIPROFLOXACINO+AMOXI/CLAVULANICO CIPROFLOXACINO + AMOCI/CLAVULANICO *Alérgicos penicilina:Ciprofloxacino + Clindamicina O * Profilaxis con FQ: No tratar empíricamente con CEFDIBUTENO/CEFDIT. FQ + LINEZOLID
  12. 12. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF3. Observación durante 2-4 días: Reevaluar al paciente (clínica) Resultados de cultivos Modificación tratamiento ¿Paciente febril > 4 días y no recuperación mieloide? NO SICONTINUAR TERAPIATRATAMIENTO ANTIFUNGICA
  13. 13. PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF¿Hasta cuando continuar el tratamiento? Infección documentada:  Mientras dure la neutropenia (ANC>500 cel./mm³)  No evolución favorable de paciente Fiebre de origen desconocido:  Hasta recuperación MO (ANC>500 cel./mm³) Infecciones documentadas resueltas:  Reanudar profilaxis con FQ hasta recuperación de MO (ANC>500 cel./mm³ si persiste la neutropenia
  14. 14. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA Indicada en NF de alto riesgo Fiebre persistente > 4 días Especies mas frecuentes:  Candida sp.  Aspergillus  Fusarium  Zigomicetos
  15. 15. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA Antifúngicos y sus indicaciones en NF AZOLES INDICACION EN NF COMENTARIOS Fluconazol Terapia empirica sin C. Krusei y glabrata profilaxis previa resistentes Profilaxis candidiasis TACH No activo Aspergillus ni zigomicetos Itraconazol Profilaxis micosis sistémica Mala BD oral capsulas No indicación en capsulas Resistencia cruzada Fluconazol Voriconazol No indicado en NF Buen perfil actividad en hongos filamentosos Profilaxis antifungica TACH Posaconazol Profilaxis infección fúngica 1ª Elección en profilaxis invasora en LMA, SM y primaria TACH con EICH Activo en Candida, Aspergillus, zigomicetos Solución oral
  16. 16. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA Antifúngicos y sus indicaciones en NF FARMACO INDICACION EN NF COMENTARIOS Anfotericina B liposomial Tratamiento empírico Amplio espectro: Candida, candidemia de 1ª línea aspergillus, zigomicetos, Profilaxis fúngica en NF C . Neoformans y hongos Profilaxis 2ª aspergilosis y dimórficos. mucormicosis Caspofungina Tratamiento empírico 1ª < tasa mortalidad y < línea toxicidad que Anfotericina Profilaxis I. fúngica B liposomial Micafungina Profilaxis Candida sp. NF y >Eficacia que Fluconazol TACH en profilaxis Candida en TACH Similar a caspo y anf.B en candidiasis en 1ª línea Anidulafungina No indicación aprobada >Eficacia que Fluconazol en NF en tto.1ª línea candidiasis No interacciones No ajuste dosis en IH
  17. 17. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA En resumen… TRATAMIENTO EMPÍRICO candidiasis NF:  1ª Línea: Anfotericina B liposomial o Equinocandinas  Alternativas: Fluconazol o voriconazol TRATAMIENTO EMPÍRICO aspergilosis:  1ª Línea: Anfotericina B liposomial, Caspofungina o voriconazol. TRATAMIENTO PROFILÁCTICO frente a Candida sp. y Aspergillus  Fluconazol, Posaconazol y Anfotericina B liposomial
  18. 18. TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA Duración del tratamiento: NO CONSENSUADA Leucemia aguda: Hasta recuperación MO TACH:  Hasta 75 días post-trasplante  Hasta cese de terapia inmunosupresora
  19. 19. TERAPIA ANTIVIRICA Virus mas frecuentes en NF: Herpes simple (VHS) Virus herpes humano-VI(VHH-6) y CMV:En TACH Virus respiratorios (gripe, parainfluenza, VRS) Parvovirus B 19 Adenovirus: receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos.
  20. 20. TERAPIA ANTIVIRICA:PROFILAXIS Virus Tipo Neoplasia Riesgo de Profilaxis/Tratamiento Duración terapia infecciónVHS Tumores sólidos con Bajo Profilaxis: Durante la neutropenia quimioterapia estándar Ninguno excepto en episodio previo de VHSVHS TCH autólogo Medio -Profilaxis: Hasta recuperación delVVZ Linfoma Aciclovir, recuento de células blancas o Mieloma múltiple Famciclovir resolución de mucositis. LLC Valaciclovir *Duración extendida: Terapia análogos purina -VHS recurrente -EICH: profilaxis de VVZ durante un año.17VHS Leucemia aguda bajo Alto -Profilaxis: Hasta recuperación del terapia inducción o Aciclovir, Famciclovir recuento de células blancas o consolidación Valaciclovir resolución de mucositis.VVZ Bortezomib Alto -Profilaxis: Durante la neutropenia Aciclovir, Famciclovir, ValaciclovirVHS TCH alogénico Alto -Profilaxis: -VHS profilaxis: durante laVVZ -VHS Y VVZ: Aciclovir, neutropenia y 30 días despuésCMV Famciclovir*/Valaciclovir del TCH. -CMV: Aciclovir, Foscarnet -CMV: 1-6 meses post- /Valaciclovir trasplanteVirus Paciente neutropénico - Tratamiento empírico: -5 días post-exposiciónInfluenza en general Zanamivir/Oseltamivir*Menor experiencia en TCH alogénico que con aciclovir o valaciclovir. VVZ: Virus varicela-zoster
  21. 21. OTRAS TERAPIASPrevención Pneumocistys Jirovencii: Elección: TMX/SMX Intolerancia a TMX/SMX: Dapsona Pentamidina aerosol Atovacuona Duración: TACH: Al menos 6 meses y durante TI LLA: Durante la terapia antileucémica
  22. 22. TERAPIA PROFILACTICA GENERAL NFRiesgo global de infección Enfermedad/Terapia Riesgo de neutropenia Profilaxis en pacientes oncológicos febrilBajo -Regimenes de quimioterapia Bajo *Bacteriana:NO estandar para tumores sólidos *Fúngica:NO -Neutropenia <7 días *Vírica:NO excepto episodio prévio de VHSMedio -Trasplante autólogo de células Alto excepto: *Bacteriana: profilaxis con FQ hematopoyéticas *Monoterapia con *Fúngica: Fluconazol durante -Linfoma análogos de purina: neutropenia y en mucositis -Mieloma múltiple riesgo intermedio (en previa. -Leucemia linfocítica crónica combinación con *Viral: durante la -Terapia con análogos de quimioterapia intensiva neutropenia y 30 días antes purina (fludarabina, etc.) el riesgo es alto) al TCH. -Neutropenia 7-10 díasAlto -Trasplante alogénico de Alto *Bacteriana: profilaxis con FQ células hematopoyeticas * Puede ser variable *Fúngica* -Inducción y consolidación en según: *Viral: durante la leucemia aguda - Duración de la neutropenia y 30 días antes -Terapia con alentuzumab neutropenia de TCH. - EICH tratada con altas dosis - Agentes -Considerar TMP/SMX en de esteroides inmunosupresores EICH. -Neutropenia>10 días - Estado y tipo de neoplasia maligna
  23. 23. ALGORITMO DE MANEJO DE NF PACI ENTE Fiebre ! 38.3 ºC y Neutropenia ANC"500/mm3 ALTO BAJO RIESGO RIESGO Con tolerancia oral Sin tolerancia oral I niciar tratamiento empírico antibiótico I V · Piperacilina/Tazobactam · Carbapenem · Ceftazidima o Cefepime Tratamiento ambulatorio: Ciprofloxacino Tratamiento I V + hospitalario Amoxi-clavulánico Sin respuesta Con respuesta Observación durante 2-4 días Considerar adición de otros antibióticos Sepsis/Shock ¿Fiebre origen desconocido séptico/Distress Infección SAM R/I nfección persiste/inestabilidad documentada I nfección focal: Amikacina catéter/mucositis + clínica/cultivos +? -Amikacina o ciprofloxacino -Vancomicina daptomicina -Celulitis o neumonía: Vancomicina o linezolid -Linezolid (excepto neumonía) -Sospecha C.difficile: Metronidazol -Daptomicina O linezolid Modificación de antibióticos según Si No cultivos o sitio de infección O vancomicina ¿Febril >4 días y NO recuperación mieloide? Hospitalización con Con respuesta Sin respuesta terapia de amplio No espectro Añadir antimicótico ¿Profilaxis previa con ¿Profilaxis con anti - Continuar tratamiento 7-14 Cobertura antifúngica fluconazol -Considerar moho/hongo días o hasta ANC>500/mm 3 Revisar cobertura antibiótica Modificación de cobertura antifúngica filamentoso? antibióticos según Repetir estudios de imagen (Antilevadura)? cultivos o sitio de Repetir cultivos/biopsia infección Cambio a una clase Terapia anti moho diferente de fármaco -Equinocandina anti-moho. -Voriconazol -Anfotericina B
  24. 24. USO DE CSFs EN NFVENTAJASDisminución de incidencia de NFDuración de hospitalizaciónDisminución de infecciones documentadaDuración de tratamiento antibióticoMortalidad relacionada con infecciónDESVENTAJASRespuesta tumoralSupervivencia
  25. 25. USO DE CSFs EN NFUso en profilaxis primaria Regímenes quimioterápicos asociados a NF≥20% Dosis densas > 65 años + linfoma difuso + quimioterapia curativa agresiva Factores de riesgo de complicaciones infecciosas: Edad > 65 años, mal estado general y nutricional y comorbilidades graves Episodio previo de NF Pobre estado nutricional Considerable tratamiento previo, incluyendo amplios cambios de tratamiento radioterápico Administración de quimio-radioterapia combinada Cáncer avanzado Citopenias por afectación tumoral nodular
  26. 26. USO DE CSFs EN NFUso en profilaxis secundaria Episodio previo de NF en ciclo previa sin profilaxis primaria con CSFs Si la reducción de dosis compromete supervivenciaUso terapéutico NF con alto riesgo de complicaciones infecciosas Factores pronostico de pobre curso clínico: Neutropenia prolongada y profunda Edad > 65 Enfermedad primaria no controlada Neumonía/Hipotensión/Disfunción multiorgánica IFI Estar hospitalizado en el momento de la fiebre
  27. 27. USO DE CSFs EN NFArsenal terapéutico Filgrastim, lenograstim, Peg-filgrastim EORTC recomienda INDISTINTAMENTE cualquiera de ellos para la prevención de NF¿Cómo se utilizan en la práctica clínica? Prevención de NF: Peg-filgrastim 6 mg por ciclo Tratamiento episodio de NF: Filgrastim 5 mcg/Kg/día 1-3 días post-quimio
  28. 28. ALGORITMO DE USO PROFILACTICO DE CSFs PASO 1: Determinar la frecuencia de NF asociado al régimen de quimioterapia empleado Riesgo NF≥20% Riesgo NF 10-20% Riesgo NF<10% PASO 2 Determinar factores que incrementan el riesgo de NF Reevaluar en -Alto riesgo: Edad>65 años cada ciclo -Riesgo medio: Enfermedad avanzada, NF previa, no profilaxis antibiótica, no uso G-CSF -Otros factores: Pobre estado general y nutricional, género femenino, hemoglobina<12g/dl, enfermedad renal, hepática o cardiovascular. PASO 3: Determinar el riesgo global de NF para el régimen de quimioterapia empleado Riesgo global NF≥20% Riesgo global NF<10% Uso profiláctico con G-csf Uso profiláctico con G-CSF no recomendado recomendado
  29. 29. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF 1.Monitorizacion y ajuste de dosis de antibióticos y azolesAntibióticos AMG, glucopéptidos y B-lactámicos: AMG: Dosificación en intervalo extendido Amikacina y gentamicina: CL y Vd aumentados C pico ineficaz Vancomicina: CL y Vd aumentados, t1/2 acortada D mayores en NF Ceftazidima 2gr/8h, cefepime 2gr/12h e imipenem 500 mg/6h Niveles valle insufiencientes en infección crítica
  30. 30. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NFAzoles: Itraconazol: Alta variabilidad individual en la Cp :MT Administrar dosis de carga. C mín. eficaz 500 µg/l MT con ciclosporina Voriconazol MT con ciclosporina en co-administración o discontinuación voriconazol MT con warfarina y fenitoina para evitar toxicidad. Posaconazol Relación D-Cp impredecible y BD variable:MT(diarrea/EICH) Cp>700 ng/ml minimiza riesgo de IFI. Monitorizar 7º día. Ante niveles subterapéuticos: Incrementar frecuencia de administración. Límite 800. Administrar junto a suplementos nutricionales Vigilar interacciones
  31. 31. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF 2. Monitorización de RA Anfotericina B Nefrotoxicidad: MT con otros nefrotóxicos Parámetros bioquímicos: K, Mg y creatinina Ciclosporina y magnesio: Aumenta Cl de magnesio periodo peritrasplante Controlar niveles Mg y signos/síntomas neurologicos Administrar suplementos de Mg Factores estimuladores de colonias: Aumento niveles de neutrofilos: hemograma diario
  32. 32. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF 3. Monitorización de interaccionesAzoles-Inhibidores de la calcineurina Aumento de los niveles del inmunosupresor Interacción mínima fluconazol IV(D> 400mg)Fluconazol-Estatinas: Toxicidad muscular por aumento de Cp estatina Evitar Simvastatina/Atorvastastina/Fluvastatina Alternativas: Rosuvastatina o pravastatinaAzoles- Fenitoina Acumulación de fenitoina y reducción Cp azolAzoles- AlimentosVoriconazol: en ausencia de alimentosPosaconazol: con comidas ricas en grasa/Suplementos
  33. 33. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF 3. Monitorización de interaccionesItraconazol-Digoxina Aumento de los niveles de digoxinaItraconazol-Vincristina-Vinblastina: Toxicidad neurologica,GI,hiponatremia,SIADH Inicio a las 2.5 semanas del inicio itraconazolAnfotericina B-Digoxina Toxicidad por hipopotasemiaCaspofungina-CiclosporinaAumento de transaminasas. Monitorizar F. hepáticaDaptomicina-EstatinasToxicidad por aumento de CPK(miopatía)
  34. 34. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF 3. Monitorización de interaccionesLinezolid-Opiaceos-ISRS Neurotoxicidad por acumulo serotonina SNCAMG-platinos-vancomicina: Potenciacion nefro y ototoxicidadB –lactamicos- Fármacos convulsionantes Carbapenems,Pieracilina/tazobactam,cefepime.. Potenciación neurotoxicidadAmoxi-clavulánico-MTXAumento de los niveles de MTX CSFs-Vincristina Aumento de riesgo neuropatía atípica severa
  35. 35. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF 4. Monitorización de indicación y duración de los fármacos Monitorización de la duración de antibióticos y antifúngicos Recuperación MO TACH Profilaxis VHS y CMV en TACHFactores estimuladores de colonias Administrar 1-3 días post-quimioterapia En episodio de NF hasta recuperación MO Peg-filgrastim: dosis única o cada 2-3 semanas post-quimioterapia
  36. 36. PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF 5. Educación al paciente sobre posibles EA y actuación ante los mismos Pacientes polimedicados/crónicos con regímenes complejos y hospitalizados. Mejora de la adherencia mediante educación antes y durante los ciclos de quimioterapia Ejemplo: Información sobre el dolor musculo- esquelético después de la administración de filgrastim o peg-filgrastim. Administración de 1gr de paracetamol previo
  37. 37. HERRAMIENTAS DE TRABAJO GUÍAS CLINICAS Americanas: IDSA NCCN ASCO Europeas: EORTC ECIL Internacionales: MASCC CALCULADORAS ON LINE Índice MASCC: http://www.qxmd.com/calculate-online/hematology/febrile-neutropenia-mascc Calculadora función renal

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