Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Vai trò các cytokine viêm trong sinh bệnh học của Viêm khớp dạng thấp và ứng dụng lâm sàng

1,907 views

Published on

  • Be the first to comment

Vai trò các cytokine viêm trong sinh bệnh học của Viêm khớp dạng thấp và ứng dụng lâm sàng

  1. 1. Vai trò các cytokine viêm trong sinh bệnh học của Viêm khớp dạng thấp và ứng dụng lâm sàng TS.BS. Nguyễn Đình KhoaTS.BS. Nguyễn Đình Khoa Bệnh viện Chợ RẫyBệnh viện Chợ Rẫy
  2. 2. ““ When a patient with arthritis walks in theWhen a patient with arthritis walks in the front door, I walk out the back, ... “front door, I walk out the back, ... “ “Khi một bệnh nhân viêm khớp bước vào từ cửa“Khi một bệnh nhân viêm khớp bước vào từ cửa trước, tôi phải đi ra lối cửa sau, …”trước, tôi phải đi ra lối cửa sau, …” Sir William OslerSir William Osler (1849-1919)(1849-1919)
  3. 3. Những tiến bộ trong hiểu biết về bệnh Viêm khớp dạng thấp (VKDT)
  4. 4. VKDT trong tác phẩm nghệ thuậtVKDT trong tác phẩm nghệ thuật châu Âu – thế kỷ 17châu Âu – thế kỷ 17 Nature, 423 (2003)
  5. 5. Science, New Series, Vol. 241, No. 4872 (1988)
  6. 6. VKDT: bệnh lý viêm điển hìnhVKDT: bệnh lý viêm điển hình Tổn thương bệnh học trong VKDT
  7. 7. VKDT: Nguyên nhân, cơ chếVKDT: Nguyên nhân, cơ chế Viêm đa khớp mạnViêm đa khớp mạn tính và tổn thươngtính và tổn thương ngoài khớpngoài khớp Có các gien nh yậ c mả (HLA- DR4) Mô i tr ng:ườ hút thu cố lá, b nhệ nha chu, nhi mễ khu nẩ ápĐ ngứ mi nễ d chị N Engl J Med 2011;365:2205-19.
  8. 8. VKDT: Quá trình bệnh lý Lancet 2009; 373: 659–72
  9. 9. Limpho B Limpho T Các tế bào trình diện kháng nguyên Limpho B hoặc Đại thực bào Tế bào hoạt dịch Pannus Sụn khớp Tế bào sụn Đại thực bào HLA-DR Đáp ứng miễn dịch trong VKDT: tương tác giữa các tế bào và trung gian viêm Cytokines khác (IL-17) γ-IFN & Sản sinh các men collagenase và những chất tiêu protein khác Hủy cốt bào RF anti-CCP Phức hợp miễn dịch Xương Bổ thể BC trung tính TB Mast TNFα IL-1, IL-6, …
  10. 10. A: Autocrine - Cytokine tác động lên chính tác bào đã tiết ra nó P: Paracrine - Cytokine tác động lên các tế bào quanh nó E: Endocrine - Cytokine tác động tới vị trí xa tế bào đã tiết ra nó Cytokines • Các protein nhỏ bài tiết bởi tế bào • Tạo môi trường liên lạc giữa các tế bào • Bao gồm liên lạc giữa các tế bào trong miễn dịch không đặc hiệu (innate immunity) và miễn dịch đặc hiệu (adaptive immunity)
  11. 11. Hoạt hóa Cytokines • Gắn vào các receptor trên bề mặt tế bào • Truyền tín hiệu tới TB đích • Tín hiệu có thể là (+) hoặc (-) trên giải mã gien và tổng hợp protein
  12. 12. Cytokines Proteases (MMPs) NO, chemokines, … Cytokine và dẫn truyền tín hiệu nội bào (signaling)
  13. 13. Vai trò của cytokines • Khi bài tiết với lượng bình thường  cytokines giúp duy trì cân bằng nội môi • Khi bài tiết lượng lớn  có vai trò quan trọng trong việc thu dung biệt hóa tế bào, gây phản ứng viêm  chống lại nhiễm trùng. • Khi bài tiết lượng quá mức  dẫn đến bệnh lý.
  14. 14. Cytokines có chung hoạt tính gây viêm trong cơ chế chống nhiễm khuẩn Janeway. Immunobiology . Current Biology Ltd./Garland Publishing, Inc. 1997
  15. 15. VKDT: mất cân bằng giữa các cytokines gây viêm và chống viêm TNFα IL-1 IFNγ GM-CSF IL-8 chemokines IL-12 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 TGFβ Các thụ thể hòa tan, Kháng thể đơn dòng IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 Gây viêm (Pro-inflammatory) Chống viêm (Anti-inflammatory) IL-6
  16. 16. Tăng tiết cytokine viêm trong VKDT Firestein GS , Arthritis Rheum 33: 768, 1990
  17. 17. Nồng độ TNF-α và IL-6 tăng cao trong VKDT (L.V. Ái & N.Đ. Khoa, 2014) Tỷlệbncótăngnôngđộ(%) • Có mối tương quan thuận giữa nồng độ các cytokine với hoạt tính bệnh (DAS-28), VS, CRP VKDT bt TNFα (pg/mL) 106,3 < 11 IL-6 (pg/mL) 91,3 < 1,2
  18. 18. VKDT - bệnh lý viêm hệ thống: Vai trò các cytokines N Engl J Med 2011;365:2205-19. • Tại khớp: – Viêm – Phá hủy sụn, xương • Toàn thân – Đáp ứng viêm – Thiếu máu – Mệt mỏi - trầm cảm – Loãng xương – Bệnh tim mạch
  19. 19. TNF: Cytokine viêm quan trọng trong VKDT Viêm: Giải phóng các cytokine và những chất trung gian hóa học khác Tạo tổ chức Pannus, giải phóng men tiêu collagen Phá hủy sụn, Úc chế tổng hợp proteoglycan Hủy xương, bào mòn xương TNF Thu hút bạch cầu đơn nhân/ Hoạt hóa Đại thực bào Hoạt hóa, tăng sinh TB màng hoạt dịch Hoạt hóa tế bào sụn Biệt hóa và hoạt hóa Hủy cốt bào Hoạt hóa TB nội mạc Tăng tạo phân tử kết dính (VCAM-1, E-Selectin), Thu hút tế bào Theo Brennan et al, J. Clin. Invest. 118:3537–3545 (2008).
  20. 20. Tác dụng đa năng của IL-6 trong VKDT Theo Patient Prefer Adherence. 2013; 7: 653–666
  21. 21. Cytokines và ứng dụng lâm sàng Cytokines (cùng với tế bào T, B, …) là các mục tiêu can thiệp điều trị trong VKDT và các bệnh lý viêm khớp hệ thống khác - Liệu pháp sinh học
  22. 22. Thuốc sinh học – cuộc cách mạng trong điều trị các bệnh viêm khớp hệ thống Sản xuất kháng thể đơn dòng (vd: ADA, IFN, TCZ) Sản xuất protein tái tổ hợp (vd: ETA)
  23. 23. Tương tác Cytokine – Receptor & Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế cytokine 3) Hoạt hóa quá trình chống viêm Cytokine chống viêm (IL-10, IL-4) Ức chế các cytokine viêm 1) Trung hòa cytokine Receptor hòa tan Kháng thể đơn dòng Không có tín hiệu viêm 2) Block receptor Kháng thể đơn dòng Chất kháng receptor Không có tín hiệu viêm Cytokine viêm (TNF, IL-1, IL- 6) Bình thường Cytokine Receptor Tín hiệu viêm
  24. 24. Cấu trúc các thuốc kháng TNF Translational Research 2015;165:270–282
  25. 25. Tocilizumab ức chế hoạt hóa IL-6 Patient Preference and Adherence 2013:7 653–666
  26. 26. Các thuốc kháng cytokines được cấp phép sử dụng trong VKDT Thuốc Cấu trúc Tác dụng Etanercept (Enbrel) Thụ thể TNF tái tổ hợp Kháng TNF Infliximab (Remicade) Kháng thể đơn dòng kết hợp Kháng TNF Adalimumab (Humira) Kháng thể đơn dòng người Kháng TNF Golimumab (Simponi) Kháng thể đơn dòng người Kháng TNF Certolizumab (Cimzia) Kháng thể đơn dòng Kháng TNF Anakinra (Kineret) Kháng thụ thể tái tổ hợp Kháng IL-1R Tocilizumab (Actemra) Kháng thể đơn dòng, người Kháng IL-6R
  27. 27. Ức chế các cytokines khác nhau có các ứng dụng lâm sàng khác nhau Nature Medicine 19(7), 2013
  28. 28. Hiệu quả của các thuốc kháng cytokines trong VKDT Pharmacol Rev 67:280–309, April 2015
  29. 29. Một số thuốc kháng cytokines đang thử nghiệm lâm sàng Thuốc Cơ chế tác dụng Cấu trúc Giai đoạn thủ nghiệm lâm sàng Sirukumab Kháng IL-6 Kháng thể đơn dòng kháng IL-6 Pha III Clazakizumab Kháng IL-6 Kháng thể đơn dòng kháng IL-6 Pha II Sarilumab Kháng thụ thể IL-6 (IL-6R) Kháng thể đơn dòng kháng IL-6R Pha III Secukinumab Kháng IL-17A Kháng thể đơn dòng Pha III Ixekizumab   Kháng IL-17A Kháng thể đơn dòng kháng IL17A Pha II Ustekinumab KhángIL12/IL-23 Kháng thể đơn dòng Pha II Pharmacol Rev 67:280–309, April 2015
  30. 30. Liệu pháp kháng cytokine: Có gì mới? • Bispecific antibodies: – Sản xuất kháng thể kháng 2 cytokines khác nhau • TNF/IL-17 • IL-12/IL-18 • …
  31. 31. Liệu pháp kháng cytokine: Có gì mới? • Synerkine (fusion protein) – IL-10/IL-4 synerkine  tăng hoạt tính kháng viêm, giảm đau, bảo vệ sụn khớp (viêm khớp/thoái hóa khớp, …)
  32. 32. Kết luận • Các cytokines viêm (TNF, IL-6, IL-1, IL-17) đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của VKDT và các bệnh lý viêm hệ thống • Các liệu pháp điều trị sinh học kháng cytokines, cuộc cách mạng trong điều trị bệnh lý khớp viêm - đã, đang và sẽ có nhiều tiến bộ mới

×