Resumo farmacologia-completo

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resumo de farmacologia abordando conceitos iniciais, transmissão colinergica e adrenergica, bem como algumas classes de drogas utilizadas para tratamento de diversas patologias....

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Resumo farmacologia-completo

  1. 1. Fármaco 1Farmacologia: É o estudo do modo pelo qual a função dos sistemas biológicos é afetada por agentes químicosConceitos Iniciais•Remédio: É toda medida terapêutica utilizada para combater um estado patológico. Ex.:Ações Psíquicas (terapia),Ações Físicas (massagem) e medicamentos.•Medicamento: É toda substância química que tem ação profilática, terapêutica e auxiliar de diagnóstico.•Fármaco: É toda substância quimicamente definida que apresenta ação benéfica no organismo•Droga: É toda substância capaz de alterar os sistemas fisiológicos ou estados patológicos, com ou sem benefíciospara o organismo.•Forma farmacêutica: É o modo que o medicamento se apresenta, ex.: gotas, capsula, comprimido etc.•Fórmula farmacêutica: É o conjunto de substâncias, em proporções adequadas, que compõem o medicamento.•Princípio ativo (PA): Substância quimicamente ativa responsável pela ação do medicamento.•Veículo: É a substância líquida que dá volume a fórmula, não apresenta ação farmacológica.•Excipiente: É a substância sólida que dá volume a fórmula, não apresenta ação farmacológica.•Medicamento de marca ou referencia: é um medicamento inovador que possui marca registrada, com qualidade,eficácia terapêutica e segurança, comprovados através de testes científicos, registrado pelo órgão de vigilânciasanitária no país. Sua principal função é servir de parâmetros para registros dos posteriores medicamentos similarese genéricos, quando sua patente expirar.• Medicamento genérico: é um medicamento com a mesma substância ativa, forma farmacêutica e dosagem e coma mesma indicação que o medicamento original, de marca. E principalmente, são intercambiáveis em relação aomedicamento de referência, ou seja, a troca pelo genérico é possível. É mais barato porque os fabricantes degenéricos, ao produzirem medicamentos após ter terminado o período de proteção de patente dos originais, nãoprecisam investir em pesquisas e refazer os estudos clínicos que dão cobertura aos efeitos colaterais, que são oscustos inerentes à investigação e descoberta de novos medicamentos, visto que estes estudos já foram realizadospara a aprovação do medicamento pela indústria que primeiramente obtinha a patente. Assim, podem vendermedicamentos genéricos com a mesma qualidade do original que detinha a patente a um preço mais baixo.•Medicamento similar: aquele medicamento que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta amesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva oudiagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária,podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Seuregistro só é liberado e publicado pela Anvisa mediante á apresentação dos testes de equivalência farmacêutica e debiodisponibilidade relativa exigidos pelo Ministério da Saúde. No entanto, não é realizado o testede bioequivalência*. Este teste de bioequivalência garante a intercambialidade dos genéricos e devido a isto osmedicamentos similares não são intercambiáveis.
  2. 2. Fármaco 2*Teste de bioequivalência consiste na demonstração de que o medicamento genérico e seu respectivo medicamentode referência (aquele com o qual foi efetuada pesquisa clínica para comprovação da eficácia e segurança antes doregistro) apresentam a mesma biodisponibilidade¹ no organismo. A bioequivalência, na grande maioria dos casos,assegura que o medicamento genérico ou similar apresente a mesma eficácia clínica e a mesma segurança emrelação ao produto de marca.¹ Biodisponibilidade - é uma medida da extensão de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a circulaçãosistêmica e está disponível no local de ação. Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo emuma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.(Biodisponibilidade é a concentração do medicamento disponível no sangue).•Biodisponibilidade Adequada: Refere-se à fração de uma dose ingerida de uma droga que tem acesso à circulaçãosistêmica, ou seja, corresponde a quantidade de fármaco disponível no organismo capaz para exercer efeitoterapêutico.•Reação adversa: É qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, não intencional, e que ocorra nasdoses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou para amodificação de uma função fisiológica.•Efeito colateral – Efeito associado ao medicamento, que pode ser o objetivo principal do remédio. Ex.: AAS é umanalgésico, antitérmico (antipirético), AINE, utilizado para dor. Um dos efeitos associados é a diminuição daagregação plaquetária. O alcance do efeito terapêutico depende das vias de administração, das características fisiológicas dopaciente e do próprio PA do medicamento. Para observar o efeito terapêutico, é ideal que as [plasmáticas]ultrapassem a faixa de [] a partir da qual o efeito terapêutico será observado. Acima dessa faixa toxicidade. Abaixodessa faixa efeito subterapêutico. [plasmática] Para um medicamento ser seguro a janela terapêutica deve ser Toxicidade larga! Janela Biodisponibilidade terapêutica adequada[Subterapêutica] Tempo EliminaçãoObs.: Reação adversa e efeito colateral ocorrem na janela terapêutica.
  3. 3. Fármaco 3Vias de administraçãoÉ o modo pelo qual o medicamento é introduzido no organismo•A DIFERENÇA NA ABSORÇÃO DO FÁRMACO ENTRE AS FORMAS FARMACÊUTICAS É FUNÇÃO DA FORMULAÇÃO E DAVIA DE ADMINISTRAÇÃO. • Fatores que orientam a escolha da via de administração1)Propriedades físicas e químicas da droga (sólida/líquida/gasosa;solubilidade;estabilidade;pH;irritação)2)Local de ação desejado(tópica ou sistêmica)3)Velocidade e extensão de absorção da droga por diferentes vias, rapidez com que se deseja obter a resposta(rotina ou emergência).4)Efeito dos sucos digestivos e do metabolismo de primeira passagem sobre a droga.5)Exatidão dados e necessária (as vias IV e inalatórias podem proporcionar um controle preciso).6)Estado do paciente (inconsciente, com vômito). Spray intranasal Comprimido sublingual Metabolismo de primeira passagem nos pulmões (grau mínimo). Injeção intramuscula Emplastro transdérmico Injeção intravenosa Metabolismo de primeira passagem no fígado. Comprimido V.O. Veia porta Metabolismo de primeira passagem na parede intestinal ~50% sujeitos a metabolismo de primeira passagem. Supositório
  4. 4. Fármaco 4Via oral – demorada primeiro vai para o estomago depois intestino onde o P.A é absorvido(C.S).Deglutição -> esôfago ->estomago -> no intestino, libera o PA -> CS Figado* -> coração -> circulação sistêmica *Enzimas principal órgão relacionado com a biotransformação de medicamentos O P.A sai da região intestinal e cai na circulação enterohepática, o fígado é o pricipal órgão relacionado com a biotransformação (modificação quimica) dos medicamentos. Na maioria das vezes, a biotransformação inativa o PA. Do fígado o medicamento vai para o coração e depois cai na circulação sistêmica. Obs.: Absorção – local onde o medicamento foi depositado ate atingir a C.S. Limitações da V.O -> ser BB, estar em coma, vomitar.Via intravenosa – Nesse caso, o medicamento é depositado direto na C.S (sem absorção só distribuição).Via retal ou sublingual – são mto rápidas, por seram regiões mto vascularizadas
  5. 5. Fármaco 5 • Efeito de primeira passagem (biotransformação) - consiste na passagem do fármaco da luz intestinal p/ o fígado, por meio da veia porta, antes de atingir a circulação sistêmica, reduzindo sua biodisponibilidade (aum a hidrossolubilidade, ficando na faixa subterapeutica). Solução para isso: aumentar a quantidade de PA ou mudar a via de administração • Ligação das Moléculas das Drogas com as CélulasMOLÉCULAS DE UMA DROGAINFLUÊNCIA QUÍMICA EM UM OU MAIS CONSTITUINTES DAS CÉLULASAs moléculas de uma droga desempenham influencia química nos constituintes das cels. Uma droga não funciona anão ser que esteja ligada, essa ligação ocorre com estruturas proteicas. • Proteínas alvo- Enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, receptores. Classificação dos receptores • Agonistas: são substâncias que se ligam aos receptores e os ativa (são substancias capazes de se ligar a um receptor e disparar uma resposta*). O composto deve ter afinidade com o receptor. Quando for possível disparar uma resposta, dizemos que essa substancia tem eficácia intrínseca.*Eficácia intrínseca=capacidade de uma droga em disparar uma resposta•Antagonistas: são substâncias que apresentam efeito contrário ao do agonista, a eficácia (capacidade de dispararuma resposta) dos agonistas é igual a zero.Antagonismo entre Drogas:•Antagonismo químico : duas substancias interagem em solução e uma impede o efeito da outra, ou seja esse tipode antagonista inativa o agonista se combinando com ele em solução.Envolve uma interação química direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamenteinativo. Um bom exemplo está no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduzem suatoxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao mercúrio e o composto inativo é excretado na urina.•Antagonismo por bloqueio de receptores: o antagonista se liga ao receptor e não dispara uma resposta (pd serReversível ou Irreversível). *Não apresenta eficácia intrínseca Antagonismo competitivo reversível – um fármaco se liga de modo seletivo a um receptor sem ativa- lo, mas impedindo a sua ativação (por um agonista). Há uma similaridade entre a estrutura química
  6. 6. Fármaco 6 do antagonista com o agonista, os dois fármacos competem entre si , uma vez que o receptor so consegue ligar um fármaco por vez. Para reverter esse quadro é necessário aumentar a concentração do agonista, restaurando a ocupação dos receptores por esse agonista. Por essa razão diz-se que o antagonismo é superável .As características importantes do antagonismo competitivo são: a) Desvio da curva da concentração X efeito do agonista para a direita, sem alteração da inclinação ou do valor máximo. b) Relação linear entre a razão de dose do agonista e a concentração do antagonista. c) Evidencias de competição a partir de estudos de ligação (binding). A melhor forma de avaliar esta relação é por meio do exame de curvas dose-resposta (ver Fig. 2.4).Se tivermos várias curvas – a primeira sem antagonista e as outras com concentrações crescentes de antagonista –paralelas e cujo efeito máximo se iguala, temos um antagonismo reversível. Ou seja, o antagonista desvia a curvapara a direita, mas o efeito máximo continua a ser possível. Contudo, é necessária uma concentração maior deagonista para alcançá-lo. A atropina é um exemplo de antagonista reversível da acetilcolina. Antagonismo competitivo reversívelFigura 2.4 Antagonista ReversívelA: agonista isolado;B: agonista em presença de antagonista reversível;C: agonista em presença de mais antagonista irreversível. Antagonismo competitivo irreversível Antagonismo competitivo irreversível – Se a ligação é covalente (firme), a combinação do antagonista com o receptor não é desfeita com facilidade e o antagonista é denominado “competitivo de não equilíbrio” ou “irreversível”. Nas curvas dose-resposta, mesmo aumentando a concentração do agonista, doses crescentes deste antagonista diminuem a resposta máxima. Chega-se, então, a uma concentração de antagonista na qual não existe quantidade de agonista capaz de desencadear qualquer resposta. Inibidores da colinesterase são exemplos desse tipo de antagonismo.Ocorre qdo o antagonista se dissocia mto lentamente, ou msm não se dissocia dos receptores. Como consequência,não ocorre uma alteração na ocupação dos receptores pelo antagonista qdo o agonista é add.
  7. 7. Fármaco 7 •Antagonismo não competitivo: bloqueia algum ponto da cadeia de eventos que leva a produção deresposta pelo agonista. Esta alteração ocorre em algum passo pós receptor.Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista. Dessaforma, o antagonista não compete com o agonista pelo sítio de ligação no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonistadesencadeia. Contudo, a curva dose-resposta não é desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentração para respostase atingir metade da resposta máxima (potência) mantém a mesma. mantém-se Figura 2.6 Antagonista Não Não-Competitivo • Antagonismo fisiológico. Ou funcional, é usado para indicar a interação entre dois fármacos agonistas que atuam de forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. O exemplo clássico é representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em várias funções corporais. A acetilcolina desacelera o coração, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os movimentos intestinais e a adrenalina os inibe. A acetilcolina gera constrição pupilar e a adrenalina dilatação etc. drenalina • Antagonismo farmacocinético: o antagonista reduz a concentração da droga ativa (agonista) no seu sitio de ação. Pode ocorrer de varias formas, a velocidade de degradação metabólica do farmaco ativo pode ser degradação aumentada (ex.: a redução do efeito anticoagulante da varfarina qdo se adm um agente que acelera seu metabolismo hepático, como o fenobarbital . Ou a velocidade de absorção do TGI pd ser reduzida, ou a fenobarbital). eliminação aumentada.
  8. 8. Fármaco 8_______________________________________________________________________________________________ FARMACOCINETICA: ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO Farmacocinética – absorção, distribuição, metabolismo e excreção – envolvem a passagem do fármaco através de membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do fármaco e as características físico-químicas das moléculas e membranas irão influenciar todos esses processos. A membrana plasmática representa a barreira comum entre todos os tipos de difusão e transporte de fármacos.Absorção - é a ida de um fármaco desde seu local de administração até a corrente sanguínea. Mto relacionado com avia de administração e dependendo do medicamento não precisa sofrer absorção (ex.: como na inalação de umbroncodilatador, em que a absorção, como foi definida, não é necessária para a ação do fármaco, pq ele já está noseu tecido alvo).Na maioria dos casos, no entanto, o fármaco necessita penetrar no plasma para alcançar o seu local de ação. Avelocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração. Na via intravenosa, por exemplo, aabsorção “já ocorreu”. Ou seja, a dose total do fármaco alcança a circulação sistêmica. Por outras vias, pode ocorrerabsorção apenas parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (fração do fármaco que atinge a circulação).Medicamentos lipossolúveis – tem boa absorção, o tamanho do fármaco tb interfere (se o medicamento forpequeno e lipossolúvel atravessará mais rapidamente as membranas biológicas). Íons são sempre mto hidrofílicos. Aforma molecular, qdo comparada a formula iônica, sempre é mais lipossolúvel.Fatores que modificam a absorção:Polaridade do fármaco e pH do meio. A maior parte dos fármacos são bases ou ácidos fracos presentes em soluçãona forma ionizada e não-ionizada. Geralmente, a forma não-ionizada é lipossolúvel e pode atravessar a membrana, oque não acontece com a forma ionizada.•Ligados ao Fármaco: • Ligados ao Local de Absorção:–Solubilidade (Para que um fármaco possa ser absorvidocom facilidade, é necessário que ele seja lipossolúvel. –pHPorém, com alguma hidrossolubilidade para que possa serdissolvido em soluções aquosas). –Circulação no local (O aumento do fluxo sangüíneo potencializa a velocidade de absorção).– Tipos de formulação do medicamento. O tamanho daspartículas e a forma farmacêutica em que a droga é –Área de superfície de absorçãoadministrada influem na facilidade da dissolução. Portanto,na velocidade de absorção. Pele:1,7m2 / Pulmão:70m2 / TGI:120m2–Velocidade de dissolução –Mecanismos de transporte–Características físico-químicas –Presença de alimentos / Motilidad
  9. 9. Fármaco 9 Movimentos de fármacos através das barreiras celulares • Para atravessar as barreiras celulares (mucosa, gastrintestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica, placenta), os fármacos devem atravessar membranas lipídicas. • Os fármacos atravessam as membranas lipídicas principalmente por difusão passiva e transferência mediada por transportadores. • A lipossolubilidade de um fármaco é o principal fator que determina a taxa de difusão passiva através das membranas. O peso molecular é menos importante. • Mtos fármacos são ácidos ou bases fracas; seu estado de ionização varia com o pH, de acordo com a equação de Henderson-Hasselbach. • Com ácidos ou bases fracas, apenas a espécie apolar (a forma protonada de um acido fraco ou a forma não protonada de uma base fraca) pode difundir-se através de membranas lipídicas; isso acarreta a participação pelo pH. • A participação pelo pH significa que os ácidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos com pH relativamente alto, enquanto que as bases fracas fazem o oposto. • O transporte mediado por transportador (ex.: túbulo renal, barreira hematoencefálica, epitélio gastrointestinal) é importante para alguns fármacos que são quimicamente semelhantes a substancias endógenas.______________________________________________________________________________________________RECORDANDO:MODALIDADES DE ABSORÇÃONos processos passivos, não há interferência ativa dasmembranas e nem gasto de energia. São exemplos:Difusão lipídica. É o processo mais freqüente deabsorção. As moléculas do soluto se distribuem a partirde qualquer região em que estejam mais concentradaspara as regiões em que estejam menos concentradassegundo um gradiente de concentração. As moléculasdo soluto, para atravessarem as membranas biológicaspor difusão simples, precisam apresentar as seguintescaracterísticas: serem apolares, lipossolúveis e possuirpeso molecular pequeno o suficiente para sercompatível com a membrana lipídica.Difusão aquosa. Ocorre através de poros aquososformados por proteínas da membrana chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente quanto os solutos se difundem. Osolvente, geralmente a água, transporta consigo moléculas hidrossolúveis de pequeno tamanho, moléculas polares e certasapolares. As forças responsáveis pelo transporte são a pressão hidrostática e a pressão osmótica.Nos processos ativos, há interferência das membranas e gasto de energia. São exemplos:Transporte ativo. O soluto combina-se com a proteína transportadora presente na membrana celular e move-se contra seugradiente de concentração. Para isso, existe a necessidade de energia, que é fornecida pela célula. É um processo seletivo epode haver inibição seletiva.Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). São os processos de absorção nos quais a membrana celular se invagina eevagina, respectivamente, em torno de uma ou mais pequenas moléculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida,formam-se vesículas intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo, fagócitos alveolares removem partículas queatingem os alvéolos.
  10. 10. Fármaco 10 Os medicamentos tem natureza acida ou básica, e podem ser encontrados na forma ionizada ou molecular, dependendo do pH do meio. Formula molecular – mais absorvido Formula Ionizada – tem dificuldade de atravessar a bicamada lipídica Meio com: [H+] = pH pH= característica do meio [H+] = pH pka= caract. do compostoEquação de Handerson- Hasselbach ion molecular meio substanciaExercicios1)Levando em consideração apenas os valores de pH do meio analise a seguinte situação:Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka é 3.0, determine qual o local onde esse PA será melhor ab absorvido, noestomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH= 6.0)? Resp.: no estomago 2=3+ -> 2 – 3 = -> -1 = = -1 -> 10-1 = -> = 1/10.No intestino (pH=6.0) 6–3= -> = 3 -> = 103 ou 1000 1Resp.: levando em consideração apenas o pH do meio, o AAS será absorvido de modo mais intenso pelo estomago.____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
  11. 11. Fármaco 11Substância acida pH – forma ionizada/ pH – f. molecularSubstância básica pH – f. molecular/ pH - f. ionizada___________________________________________________________________________ DISTRIBUIÇÃO A distribuição é o processo pelo qual um fármaco abandona – reversivelmente – a corrente circulatória, passando para o interstício e/ou interior das células. Depende do fluxo sangüíneo, da permeabilidade capilar, das características químicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e teciduais. Transporte do fármaco do local onde ele foi absorvido para as diversas regiões do organismo. Passagem do farmaco do sangue para os demais tecidos. Os farmacos são transportados ligados a proteínas plasmáticas, eles passam pelas barreiras biológicas por transporte passivo. Albumina -> drogas acidas Beta globulina e glicoproteinas acida -> drogas básicasA ligação entre o fármaco e a proteína determina sua distribuição–Principal função:transporte–Pode ocorrer competição e eventual deslocamento–Passível de saturaçãoFatores que alteram a distribuição•Permeabilidade capilar •Distribuição no tecido adiposo•Taxa de perfusão tecidual •Desnutrição•Ligação a proteínas plasmáticas •Diferença de pH
  12. 12. Fármaco 12RESERVATÓRIO •Muitas drogas se acumulam em alguns tecidos em concentrações maiores que no fluido extracelular e em outros tecidos, lá elas estão ligadas a proteínas, fosfolipídeos, íons... •Quando esta ligação é reversível, o local pode ser considerado como um reservatório -> REDISTRIBUIÇÃO Uma ação terapêutica curta pode se torna longa devido ao processo de redistribuição. Obs.: Em indivíduos obesos, a quantidade de farmaco q pd ir para o tecido adiposo é mto grande. Isso faz com que dim a qtdade de farmaco q chega ao tecido alvo. O tec adiposo, pd ser considerado um sequestrador de medicamento.Eliminação: remoção do PA – o medicamento não vai somente para o tecido alvo, ele vai para outros tecidos tbm epd causar efeitos colaterais (não prejudiciais) e reações adversas (causa prejuízos). BiotransformaçãoFármacos pequenos ou que apresentam características polares, são facilmente eliminados pelos rins. Entretanto, osfármacos em sua forma ativa tendem a ser lipofílicos, a permanecerem não ionizados e, com freqüência, ligados aproteínas. Substâncias com essas características são dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processoalternativo que pode levar ao término da atividade da droga é o metabolismo. Por exemplo, barbitúricos lipofílicos,como o tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, não fosse sua conversão metabólica em compostoshidrossolúveis. Assim, muitos fármacos, para serem excretados, necessitam sofrer transformações químicas.A biotransformação quimica de uma substancia faz com ela se torne inativa, ativa ou toxica para o corpo. Aum a biotransf: dim o tempo de efeito Dim a biotransf.: aum o tempo de efeito*Pro-farmaco ou pro-droga: precisa sofrer biotransformação hepática para ser um metabolito ativo. A modificaçãoaum a hidrossolubilidade (excretado mais rapido), aum a polaridade das substancias. Para ser absorvido, qto mais lipossolúvel (fórmula molecular) melhor Para ser eliminado qto mais hidrossolúvel melhor
  13. 13. Fármaco 13 As biotransformações dos fármacos constituem processos complexos de interação entre fármaco e organismoque ocorrem em algum ponto entre a absorção e a eliminação renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade demetabolizar fármacos, o fígado é o principal órgão envolvido no metabolismo. Outros tecidos que apresentamatividade metabólica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, rins e plasma sangüíneo.O metabolismo envolve, basicamente, dois tipos de reações bioquímicas conhecidas como reações de fase I e fase II.Essas reações ocorrem principalmente por meio de enzimas localizadas no retículo endoplasmático (R.E.) agranularhepático. Como os fármacos hidrossolúveis demoram a chegar no R.E. – a não ser que disponham de sistemas detransporte específicos – o metabolismo hepático é mais importante para fármacos lipossolúveis. Até porque, comodito, fármacos hidrossolúveis são facilmente excretados pelos rins.As enzimas encerradas nos R.E.s também são chamadas enzimas “microssômicas”. Durante centrifugações, os R.E.sse rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, durante a homogeneização, formam-se vesículaschamadas microssomos. O grupo de enzimas microssômicas mais importante no metabolismo de fármacos faz partedo sistema citocromo P450. Uma família de enzimas que possuem um grupamento heme (como os citocromos dacadeia respiratória) e, por isso, se ligam ao oxigênio. São, dessa forma, enzimas envolvidas em reações de oxidação.O sistema oxidativo microssomal também metaboliza ácidos graxos exógenos e esteróides.Em alguns casos, o fármaco só se torna farmacologicamente ativo após ter sofrido metabolização. Por exemplo, oenalapril é hidrolisado em sua forma ativa enaprilat.Reações de fase I. (oxidação – produtos + reativos farmacologicamente ativos – envolve o sistema monooxigenase –citocromo P450 – que introduz uma molécula de oxigênio no medicamento).Consistem em oxidação, redução ou hidrólise, e convertem o fármaco original num metabólito mais polar. Osprodutos destas reações são, freqüentemente, mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, osmetabólitos da fase I são mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco original. São reações, por assim dizer,preparatórias para as sínteses de fase II.As reações de fase I mais freqüentes são reações de oxidação catalisadas pelo sistema citocromo P450.Contudo, nem todas as reações de oxidação envolvem o sistema citocromo P450. Há enzimas nas mitocôndrias ousolúveis no citosol que são responsáveis pela metabolização de um pequeno número de compostos. O etanol, porexemplo, é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a álcool desidrogenase. Outras exceções são atirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA e a monoamina oxidase – MAO (ver Cap. 9), importante nometabolismo das aminas simpaticomiméticas.As reduções de fase I também ocorrem tanto no sistema microssomal quanto não microssomal do metabolismo,sendo de ocorrência menos freqüente que as reações de oxidação. Um fármaco metabolizado por reduçãomicrossomal é o cloranfenicol, e por não microssomal, hidrato de cloral.O metabolismo por hidrólise também ocorre em ambos os sistemas microssomal e não microssomal. Como exemplo,temos as reações com esterases inespecíficas de fármacos como a acetilcolina (ver Cap. 11).obs.: eliminação pré-sistema significa que o farmaco sofre metabolismo de primeira fase.Reações de fase II. (conjugação – glicuronidação – add um acido glicuronico ao medicamento) Envolvem a conjugação (glicuronidação – add um ác glicurônico a mol do medicamento), resultando, geralmente,em compostos inativos. Com freqüência, as reações de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como umahidroxila, na molécula (funcionalização), que servirá como ponto de ataque para o sistema de conjugação fixar umsubstrato endógeno como, por exemplo, glicuronídio. Como outros exemplos de grupos funcionais de substânciasendógenas, temos metila, ácido acético, ácido sulfúrico e aminoácidos. Em geral, ambas as etapas diminuem alipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminação renal do fármaco que, caso contrário, poderia ficarindefinidamente no organismo.
  14. 14. Fármaco 14Se o metabólito oriundo da fase I for suficientemente polar, será eliminado pelos rins. Entretanto, muitosmetabólitos são lipofílicos demais para ficarem retidos nos túbulos renais. Uma reação de conjugação subseqüentecom um substrato endógeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em geral, mais hidrossolúveis eterapeuticamente inativos. A glicuronidação é a reação mais comum e mais importante de conjugação. Os recém-nascidos são deficientes deste sistema de conjugação, o que os torna particularmente vulneráveis a fármacos comoo cloranfenicol. Fármacos que já possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente aometabolismo de fase II. Os conjugados de fármacos, altamente polares, podem, então, ser eliminados pelos rins.A isoniazida (ácido isonicotínico) é uma exceção e sofre uma reação de fase II (acetilação) antes de passar por umareação de fase I, sendo, então, hidrolizada a ácido nicotínico.Obs.:- Se o medicamento é mto hidrossolúvel ele é excretado sem biotransformação- existem compostos que msm sofrendo reação de fase I e II vão para a vesícula biliar na região do intestino e sãoeliminado pelas fezes.- Se as bactérias intestinais removerem o acido glicuronico a droga pd ser reabsorvida.- tolerância ao farmaco aum a biotransformaçãoINTERAÇÃO FARMACOLÓGICAAlguns fármacos agem nas enzimas que os metabolizam, aumentando a atividade ou o número de moléculas deenzimas presentes. Isto é denominado “indução metabólica de enzimas” e uma droga que apresenta este efeito é oetanol.Há fármacos, por exemplo, capazes de induzir aumento nos níveis de citocromo P450, o que provoca aumento davelocidade de metabolização do fármaco indutor, bem como de outros fármacos biotransformados pelo sistemaP450. Por outro lado, muitos fármacos podem inibir o sistema P450 e, assim, potencializar as ações de outrosfármacos que são metabolizados pelas enzimas do citocromo (p. ex., quinidina).FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 1. Genéticos; 2. Idade (efeitos tóxicos mais comuns em muito jovens e idosos); 3. Diferenças individuais (há variações de até 30 vezes no metabolismo de uma droga); 4. Fatores ambientais (p. ex., fumo); 5. Propriedades químicas dos fármacos; 6. Via de administração; 7. Dosagem; 8. Sexo; 9. Doença (p. ex., hepatite crônica, cirrose, câncer hepático); 10. Interações entre fármacos durante o metabolismo (barbitúricos podem ocasionar a necessidade de doses maiores de cumarínicos para manter o tempo de protrombina elevado).FATORES QUE INFLUENCIAM A BIOTRANSFORMAÇÃO- indutores enzimáticos - idade- doenças hepáticas -grave desnutrição
  15. 15. Fármaco 15MEIA-VIDAÉ o tempo necessário para a concentração de determinado fármaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t½) é umparâmetro derivado da depuração e do volume de distribuição e varia em função delesO tempo de meia vida para um dado medicamento independe da concentração desse medicamento, a meia vida esta relacionadacom a cinética de excreção e de acordo com as propriedades físico químicas das drogas.Dose de ataque – adm de uma dose mto alta qdo o paciente esta debilitado Excreção(livro)INTRODUÇÃOOs fármacos podem ser eliminados inalterados ou convertidos em metabólitos. Os órgãos excretórios (com exceção dospulmões) eliminam substâncias polares com mais facilidade.A via excretória mais importante é a renal, por meio da urina. Outras vias excretórias incluem a bile, o intestino, ospulmões, o leite etc.ELIMINAÇÃO RENAL DE FÁRMACOS (só para saber)Filtração glomerular. Os fármacos penetram nos rins pelas artérias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilarglomerular. Os fármacos livres (não ligados a proteínas) atravessam a rede capilar para o espaço de Bowman comoparte do filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difusão de moléculas de fármacos com pesomolecular inferior a 20.000 (moléculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros fármacos, como a heparina, são retidos.Como a albumina não atravessa livremente a barreira, quando um fármaco se liga consideravelmente à albuminaplasmática, sua concentração no filtrado é menor que a concentração plasmática. Um fármaco como a Varfarina liga-seem 98% à albumina e só 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depuração por filtração será muito reduzida.Secreção e reabsorção tubulares. Até 20% do fluxo plasmático renal são filtrados através do glomérulo, de modo que, pelomenos 80% do fármaco podem passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal. Neste local, os fármacos sãotransferidos para a luz tubular mediante dois sistemas transportadores independentes e relativamente não seletivos.Um deles transporta ácidos e, o outro, bases orgânicas. Esses sistemas podem reduzir a concentração plasmática dofármaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente químico. Como, pelo menos, 80% do fármaco que chega aorim é apresentado ao transportador, a secreção tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminação defármacos pelos rins.A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua eliminação.Difusão pelo filtrado. À medida que o filtrado glomerular atravessa o túbulo, a água é reabsorvida, sendo que o volumeque emerge como urina é apenas 1% daquele filtrado. Se o túbulo fosse livremente permeável a moléculas de fármacos,99% do fármaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma que fármacos com alta lipossolubilidade e, portanto,elevada permeabilidade tubular, são excretados lentamente. Ou seja, fármacos lipossolúveis são mais reabsorvidos poratravessarem mais facilmente as membranas das células tubulares.Se, por outro lado, o fármaco for polar, o mesmo permanecerá no túbulo e sua concentração aumentará até ficar cercade 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex., digoxina e antibióticos aminoglicosídeos). Muitos fármacos, porserem ácidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionização com o pH, o que afeta sua excreção renal. O efeitode aprisionamento de íons, significa que um fármaco básico é mais rapidamente excretado na urina ácida, visto que opH baixo no interior do túbulo favorece sua ionização e, portanto, inibe sua reabsorção. Por outro lado, os fármacosácidos são mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A alcalinização da urina, por exemplo, é usada paraacelerar a excreção da aspirina em casos de superdosa
  16. 16. Fármaco 16__________________________________________________________________________________________________Excreção (caderno)A excreção é a remoção do composto de dentro do nosso organismoExcreção renal –a excreção das drogas está relacionada com as propriedades físico químicas.A excreção renal é a mais importante, e corresponde as substancias hidrossolúveis. Qdo uma substancia vai ser excretada pelofiltrado glomerular, esta não pd estar ligada a proteínas plasmáticas.O fármaco deve permanecer no túbulo para ser excretado. Não pd ser reabsorvido. Prefere-se que ele fique na formaionizada para não atravessar barreiras biológicas (ex.: se o medicamento for acido, qto maior o pH – o farmaco estarána forma ionizada – melhor será sua excreção)Excreção pulmonar: Gases ou voláteisExcreção fecal: sem absorção ou lipossolúveis_______________________________________________________________________________________________Farmacodinâmica: mecanismo de ação dos fármacos (livro)INTRODUÇÃOA farmacodinâmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e de seus mecanismos deação. Como mencionado, são, grosso modo, as ações da droga sobre o organismo, trataremos dos receptores, das interações dasdrogas com os receptores e da interpretação dessa interação por meio das curvas dose-resposta.RECEPTORESUm conceito fundamental em farmacologia é que, para se iniciar um efeito em qualquer célula, a maioria dos fármacos combina-secom alguma estrutura molecular na superfície ou no interior da célula. Esta estrutura molecular é denominada receptor. Acombinação do fármaco com o receptor resulta em modificações moleculares no receptor que desencadeiam uma série de eventosque levam a uma resposta. Isso também é válido para substâncias endógenas como hormônios e neurotransmissores. Assume-seque todos os receptores aos quais as drogas se combinam existam para atuar como receptores para substâncias endógenas. É porisso que a descoberta de um receptor para determinado fármaco leva à busca da substância endógena que utiliza estes receptores.Em 1973, descobriu-se que drogas opióides como a morfina atuavam sobre um receptor específico. Essa descoberta levou à buscada substância endógena, cuja função fisiológica dependesse da interação com tais receptores. Em 1975, identificaram-se peptídeos
  17. 17. Fármaco 17endógenos com atividade semelhante à da morfina. Hoje, sabe-se de uma família de peptídeos que são denominados encefalinas ouendorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ação dessas substâncias.FISIOLOGIA DA PLACA TERMINALReceptores são macromoléculas (proteínas, em sua maioria) presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com osfármacos de maneira relativamente específica. Isto é, fármacos interagem apenas com alguns receptores e vice-versa. A placaterminal de uma fibra muscular esquelética, por exemplo, contém uma grande quantidade de receptores com afinidade para oneurotransmissor acetilcolina.Cada um desses receptores, que são chamados nicotínicos, é parte de um canal na membrana pós-sináptica que controla o + +movimento intracelular de íons Na . Em repouso, esta membrana pós-sináptica é relativamente impermeável ao Na . Contudo,quando o nervo é estimulado, ele libera, na placa terminal, acetilcolina que combina-se com os receptores nicotínicos e modifica-os +de tal forma que os canais se abrem e o Na flui para o interior da célula muscular. Quanto mais acetilcolina existir na região daplaca terminal, mais receptores serão ativados e mais canais se abrirão. Quando o número de canais abertos atinge um nível crítico +e o Na entra com rapidez suficiente para perturbar o equilíbrio iônico da membrana, ocorre uma despolarização localizada. Essa +despolarização localizada dispara a ativação de grande número de canais de Na dependentes de voltagem e gera a despolarização +2conduzida, conhecida como potencial de ação. O potencial de ação provoca a liberação – para o citosol – de Ca a partir de seus +2locais de ligação intracelular (particularmente, retículos endoplasmáticos e mitocôndrias). Este Ca interage com proteínascontráteis, gerando um encurtamento da célula muscular.Figura 2.1 Receptor NicotínicoO receptor nicotínico, por exemplo, é composto de 5 subunidades (duas α, uma β, uma γ e uma δ) que circundam uma depressão +central, que corresponde ao canal transmembranoso de Na . Quando a acetilcolina se liga ao receptor (na subunidades α), o canal +central é aberto, permitindo a passagem de Na .Outros receptores – que não são canais iônicos – desencadeiam uma cascata de eventos graças à ação de segundos mensageiros. Osfatores chave em muitos desses sistemas de segundos mensageiros são as proteínas G (há vários tipos). Essas proteínas hidrolizam otrifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As proteínas G transmitem a ativação de vários receptores a umaetapa seguinte em uma série de reações. Em muitos casos, a etapa seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vários hormônios,fármacos etc. estimulam ou inibem a adenilciclase em vários tipos de receptores através das proteínas G diversas (inibitória ouestimulatória). A adenilciclase catalisa a transformação de ATP em AMPc.O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que irão fosforilar diversas proteínas, resultando na resposta celular como abertura de +2canais Ca e ativação de outras enzimas. As proteínas G podem, também, ativar outras enzimas ou agir diretamente em canaisiônicos. Os receptores para adrenalina e noradrenalina são acoplados à proteína G._______________________________________________________________________________________________VARIÁVEIS DA FARMACODINÂMICAAfinidade. Mede a força de ligação entre droga e receptor e é determinada pelos tipos e número de ligações químicas. Reflete atendência de um fármaco se ligar ao receptor.Eficácia. Ou “efeito máximo”, é a resposta máxima produzida pelo fármaco. Depende de quantos complexos fármaco-receptor sãoformados e da eficiência com que o receptor ativado produz a ação celular. Ou seja, enquanto a afinidade é a tendência de umfármaco se ligar ao receptor, a eficácia é a tendência de, uma vez ligado, esse fármaco modificar a função do receptordesencadeando uma resposta. Independentemente da concentração do fármaco, atinge-se um ponto além do qual não ocorre maisnenhum incremento na resposta. Tem-se, aí, resposta ou efeito máximo.Potência. Ou sensibilidade, é a medida de quanto fármaco é necessário para desencadear uma determinada resposta. Quantomenor a dose necessária para gerar tal resposta, mais potente é o fármaco. É calculada pela dose de fármaco que desencadeia 50%da resposta máxima (EC50 [effective concentration 50%] ou DE50). Em geral, os fármacos de alta potência apresentam alta afinidadepelos receptores, ocupando uma proporção significativa destes, mesmo em baixas concentrações.
  18. 18. Fármaco 18 AGONISMO Com base na resposta farmacológica máxima (eficácia) que ocorre quando todos os receptores estão ocupados, os agonistas podem ser divididos em três classes: Agonistas integrais. Ou agonistas plenos, constituem os agonistas clássicos que, quando em concentrações suficientes, provocam a resposta máxima desencadeada pelo receptor. Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupação total dos receptores, produzem uma resposta menor do que os agonistas integrais. Além disso, por competirem com os agonistas integrais, desviam a curva para a direita.Agonistas inversos. A princípio paradoxalmente, há exemplos em que pode-se verificar um nível de ativação de receptores mesmona ausência de ligantes (p. ex., receptores canabinóides e de dopamina). Uma explicação para tal, é que mutações podem ocorrer –espontaneamente ou em processos patológicos – e resultar nessa ativação. Temos, nesses casos, uma ativação constitutiva. Osagonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficácia negativa para diferenciá-los dos agonistas (eficácia positiva) edos antagonistas (eficácia nula). Figura 2.3 Agonista Inverso______________________________________________________________________________________________ Farmacodinâmica (caderno)Para ter boa atividade na célula, precisamos que o medicamento esteja ligado a estruturas de natureza proteica. Ex.:receptores, enzimas...Os receptores podem ser divididos em 2 grupos: 1) Receptores intracelulares: o fármaco deve entrar na célula (precisa ser lipossolúvel), os receptores são nucleares e citoplasmáticos. 2) Receptores membrana plasmática – receptores acoplados a canais iônicos (inotrópicos), receptores acoplados a proteínas G (metabotropicos) e receptores com atividade enzimática.
  19. 19. Fármaco 19 Ex.: 1) receptores intracelulares 2) Receptor de membrana plasmatica Receptores InotrópicosNote que qdo há influxo de substancias negativas há hiperpolarização (efeito inibitório); qdo de substancias positivas hádespolarização (efeito excitatório).
  20. 20. Fármaco 20 Receptores metabotropicos (acoplados a proteína G) Os receptores metabotrópicos são normalmente encontrados em complexos de proteínas que ligam funcionalmente o exterior com o interior da célula e, uma vez ativados, afetam o metabolismo celular através de enzimas. Quando um receptor metabotrópico reconhece e liga um neurotransmissor provoca a ativação coletiva de enzimas associadas à membrana, incluindo moléculas de sinalização como as proteínas G. A ligação de um transmissor a um local de reconhecimento do tipo metabotrópico pode ser comparada à ação iniciada por uma chave de ignição do automóvel. Não abre a porta a iões, na membrana, tal como fazem os receptores ionotrópicos, mas induz a rápida formação de segundos mensageiros, e desencadeia uma sequência de acontecimentos bioquímicos (consultar a Figura). A contração é observada em cardiomiocitos e em neurônios.Em musc liso teremosefeito excitatório contração
  21. 21. Fármaco 21Receptor com atividade enzimática Uma região quer fosforilar a outra transfoforilação
  22. 22. Fármaco 22Sítio de ligação • As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua LIGAÇÃO a moléculas protéicas: – Enzimas; – Canais iônicos; – Moléculas transportadoras; – Receptores de membrana ou nucleares
  23. 23. Fármaco 23(algumas informações)A maquinaria metabólica do neurônio inicia o trabalho e rapidamente é desligada. Os efeitos da neuromodulaçãoincluem modificações em canais iónicos, receptores, transportadores e até na expressão de genes. Estas modificaçõesocorrem mais lentamente e são mais duradouras do que as modificações desencadeadas pelos transmissoresexcitatórios e inibitórios e, além disso, as modificações produzidas têm impacto em locais distantes da sinapse. Apesarde não iniciarem potenciais de ação, os receptores metabotrópicos têm efeitos profundos no tráfego do impulsoatravés de redes neuronais. Identificando os mensageiros Entre os diversos mensageiros que atuam em receptoresassociados a proteínas G encontram-se a acetilcolina, dopamina e noradrenalina. Os neurônios que libertam estesneurotransmissores exercem diversos efeitos nas células alvo, e têm, além disso, uma organização anatômicaadmirável, já que, sendo em pequeno número, os seus axônios distribuem-se largamente por todo o cérebro. Existemsomente cerca de 1600 neurônios noradrenérgicos no cérebro humano, mas enviam axônios para todas as partes docérebro e da medula espinhal. Estes transmissores com propriedades neuromoduladoras não enviam informaçãosensorial fina, mas ajustam o funcionamento de conjuntos neuronais otimizando a sua atividade e função.A noradrenalina é libertada em resposta a modificações no meio e em resposta a estresse, e ajuda o indivíduo aorganizar respostas complexas a estes desafios. A resposta do organismo ao estresse envolve, por vezes, conjuntosdiversos de redes neuronais. A dopamina está associada a diversas condições interpretadas de modo gratificante para oorganismo. Em contraste, a acetilcolina desempenha um papel duplo, atuando em receptores ionotrópicos emetabotrópicos. A acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor a ser descoberto. Usa mecanismos iônicos na sinalizaçãoda junção de neurônios motores com fibras de músculo estriado. No entanto, também pode funcionar comoneuromodulador: isto acontece, por exemplo, quando nos concentramos em algo – afinando a atividade de neurôniosno cérebro de modo a concentrar toda a energia na informação relevante.
  24. 24. Fármaco 24Aspectos quantitativos da interação entre fármacos e receptoresAlvo para ação das drogas- uma droga é uma substancia química que afeta a função fisiológica de modo especifico.- As drogas em sua maioria, são eficazes, pq se ligam a proteínas alvo particulares, que consistem em enzimas,transportadores, canais iônicos e receptores.- A especificidade é recíproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuaisreconhecem apenas determinadas classes de drogas.- Nenhuma droga é totalmente especifica nas suas ações. Em mtos casos, o aumento da dose afeta outros alvosdiferentes do principal e provoca efeitos colaterais.Distinção entre ligação de fármacos e ativação dos receptores Os receptores podem ser encontrados de duas formas ativados ou inativados. O agonista aumenta a afinidade e eficácia para promover resposta celular. A eficácia descreve a tendência do complexo fármaco-receptor a adotar o estado ativo (AR*), em vez do estado de repouso (AR). Um fármaco com eficácia zero não apresenta nenhuma tendência a desencadear a ativação dos receptores e não leva a uma resposta tecidual. Umfármaco com eficácia máxima (igual a 1) é um agonista pleno, enquanto os agonistas parciais estão situados no intervalo0 e 1.Agonista total ou pleno – são aqueles que se ligam ao receptor e são capazes de disparar o Maximo de respostadaquela célula (faz com que a preparação tenha o Maximo de resposta).Agonista parcial – capaz de dar resposta submáxima, msm qdo ocupar cem por cento dos receptores, possui níveisintermediários de eficácia. Aspectos quantitativos das interações droga-receptorA primeira etapa na ação de uma droga sobre receptores específicos consiste na formação de um complexo droga-receptor reversível, sendo as reações governadas pela lei de ação das massas (que determina q a velocidade de umareação química é proporcional a concentração de seus reagentes, formando seus produtos).Ex.: suponhamos um pedaço de tecido muscular cardíaco, ele contem um numero de receptores N, para um agonistacomo a adrenalina. Qdo o tecido é exposto a adrenalina numa concentração X e atinge o equilíbrio, um certo numero dereceptores (N) ficara ocupado pela adrenalina, e o numero de receptores vagos será reduzido.
  25. 25. Fármaco 25Normalmente, o numero de molecs de adrenalina aplicadas ao tecido excede o numero de receptores (N), de modo q areação de ligação (NX) não reduz a concentração de adrenalina. A resposta produzida pela adrenalina será relacionadacom o numero de receptores ocupados.A (droga) + R (receptor) = AR (complexo)AFINIDADE E EFICÁCIA • Afinidade - Capacidade de se associar, Avaliada pela EC50 • Eficácia - Capacidade de disparar uma resposta, Avaliada pelo Efeito máximo.RELAÇÃO TEÓRICA ENTRE A OCUPAÇÃO E A CONCENTRAÇÃO DE LIGANTE A constante de equilíbrio KA, é uma característica da droga e do receptor; possui numericamente concentrações iguais da droga para ocupar 50% dos sítios em equilíbrio. Quanto maior a afinidade da droga pelos receptores, menor o valor de KA. A equação descreve a relação entre ocupação e concentração da droga e produz uma curva característica conhecida como hipérbole retangular (A), no trabalho farmacológico é comum utilizarmos uma escala logarítmica de concentração, que converte a hipérbole numa curva sigmoide (B).CURVA DE CONCENTRAÇÃO DO AGONISTA DE EFEITOA ligação das drogas a seus receptores nos tecidos pd ser medida diretamente. Entretanto, trata-se de uma respostabiológica normal (como elevação da PA, relaxamento ou contração de um músculo e etc).Essa ligação (droga-receptor) é medida e plotada como curva de concentração e efeito ou dose resposta.Essa curva não pode ser utilizada para medir afinidade de drogas agonitas pelos seus receptores, visto que a respostaproduzida não é proporcional à ocupação dos receptores.Todos os efeitos finais observados por drogas são um conjunto de alterações fisiológicas, a outra dificuldade em seanalisar a afinidade de uma droga pelo seu receptor é que a [droga] nos receptores é desconhecida, uma vez que osagonistas podem ser sujeitos a degradação enzimática e etc.
  26. 26. Fármaco 26 Curva de concentração dose efeito observadas experimentalmente. Tais curvas permite-nos estimar a resposta máxima que o fármaco é capaz de produzir (E. máx) e a concentração ou dose necessaria para produzir 50% da resposta máxima (CE50), parâmetros uteis para comparar as potencias de diferentes fármacos que causam efeitos qualitativamente similares. Embora as linhas traçadas de acordo com a equação de ligação se adaptem bem as pontos, essas curvas não fornecem estimativas corretas da afinidade das drogas pelos receptores. Isto ocorre pq a relação entre ocupaçãodo receptor e resposta é geralmente não linear.ANTAGONISMO COMPETITIVOUma substancia se liga ao receptor sem ativa-lo e impede a ligação de um agonista. Em determinada concentração doagonista a ocupação do receptor pd ser reduzida na presença de antagonistas. Entretanto, a elevação da concentraçãodo agonista pd ressultar na sua ocupação revertendo o quadro. E então o antagonismo é dito como superável. Isoprenalina – agonista beta adrenérgico (acoplado a proteína G). Propanolol – antagonista beta adrenérgico.Na presença de antagonistas competitivos quanto maior sua concentração, maior a quantidade necessária do agonistapara se ligar ao receptor.As características de um antagonismo competitivo são: desvio da curva de concentração para a direita sem alteração deinclinação e do E.máx, relação linear entre dose e concentração do antagonista.AGONISTAS PARCIAIS E O CONCEITO DE EFICÁCIAAgonistas – ativam o receptor ao ocupa-lo, antagonistas não provocam ativação.Alguns compostos podem produzir resposta máxima, enquanto outros agonistas parciais só podem produzir umaresposta submáxima.A diferença entre agonistas totais e parciais reside na relação entre ocupação e resposta.
  27. 27. Fármaco 27A figura abaixo mostra de modo esquemático a relação entre a ocupação e a concentração relativas a dois fármacos quetem a msm afinidade pelos receptores e que produzem uma ocupação de 50% na concentração de 1,0umol/L. Ofármaco (a) é um agonista pleno, que produz uma resposta máxima ao redor de 0,2umol/L, e cuja relação entreresposta e ocupação é mostrada pela curva bem íngreme apresentada em 1. Graficos semelhantes relativos a umagonista parcial (b) são mostrados em 1 e 2 como curvas pouco acentuadas; a diferença essencial esta no fato de que aresposta, para qlq porcentagem de ocupação, é muito menor para o agonista parcial, que é incapaz de produzir umaresposta máxima, msm qdo a ocupação dos receptores é de 100%. 1 2MODELO DE DOIS ESTADOSO modelo considera que o receptor pd existir em dois estados “em repouso” (R) e ativado (R*), cada um dos quais pd seligar a uma droga, sendo constantes de equilíbrio k e k* respectivamente.A ocorrência do desvio do equilíbrio entre esses dois estados a favor de R* inicia a resposta. Normalmente na ausênciade ligante o equilíbrio favorece o estado de repouso.Para que uma droga produza desvio a favor do R* (agonista), a condição necessária é que a droga tenha uma afinidademaior para R* do que para R (k > k*). Qto maior a relação K/K*, maior será a eficacia da droga. Se K=K*, a ligação não iraafetar o equilíbrio conformacional, e a droga será um antagonista competitivo puro.A figura mostra um receptor em dois estados conformacionais, “repouso” (R) e ativado (R*), presentes em equilíbrio. Normalmente, qdo não há nenhum ligante , o equilibrio esta bastante deslocada para o estado R (para a esquerda), havendo poucos receptores no estado R*. Qto aos receptores constitutivamente ativos, uma proporção apreciável adota a conformação R* na Resposta ausência de qlq ligante. Os agonistas tem uma afinidade mais alta por R* do que R, e assim deslocam o equilibrio para a direita, na direção R*. Qto maior a afinidade relativa por R* em relação R, maior a eficacia do agonista. O agonista inverso tem maior afinidade por R do que por R* e desse modo desloca o equilibrio para aesquerda. Um antagonista “neutro” tem afinidade igual por R e R*, por isso ele por siso não consegue afetar o equilibrioconformacional, mas é capaz de reduzir, por meio de competição, a ligação de outros ligantes.
  28. 28. Fármaco 28Para ficar mais claro o conceito de agonista total, parcial e antagonista temos essa representação.ATIVAÇÃO CONSTITUTIVA DE RECEPTORES E AGONISTAS INVERSOSEmbora estejamos acostumados a pensar que os receptores são ativados apenas qdo um agonista se liga a eles, háexemplos nos quais pd ocorrer um nível apreciável de ativação msm na ausência de ligantes. Esses exemplos incluem osreceptores para benzodiazepínicos, canabinóides, serotonina e alguns outros mediadores. Alem disso, ocorremmutações nos receptores – tanto espontâneas, em algumas condições patológicas, quanto induzidasexperimentalmente – que resultam em substancial ativação na ausência de qlq ligante (ativação constitutiva). Aatividade em repouso pd ser baixa demais para ter qlq efeito sob condições normais, mas pd se tornar evidente qdo háreceptores expressos em demasia, um fenômeno claramente demonstrado para beta-adrenoceptores e que podechagar a ter implicações fisiopatológicas importantes. Assim, se, digamos, 1% dos receptores estão ativos na ausênciade qlq agonista, em uma célula normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estarão ativos. Um aumento de 10vezes no nível de expressão resultará em 1.000 receptores ativos, produzindo um efeito significativo. Nessas condições,pd ser possível para um ligante reduzir o nível de ativação constitutiva; tais fármacos recebem a denominação deagonistas inversos, para distingui-los dos agonistas competitivos simples, q por si sós não afetam o nível de ativação.
  29. 29. Fármaco 29Os agonistas inversos podem ser considerados fármacos com eficácia negativa, oq os diferencia dos agonistas (eficáciapositiva) e dos antagonistas competitivos (eficácia zero).Antagonismo entre drogas (resumo)O antagonismo entre drogas ocorre por meio de vários mecanismos:- Antagonismo químico (interação em solução)- Antagonismo farmacocinético (uma droga q afeta a absorção, metabolismo ou excreção da outra).- Antagonismo competitivo (ambas as drogas ligam-se aos msm receptores), o antagonismo pd ser reversível ouirreversível.- Antagonismo não competitivo (antagonista interrompe a ligação receptor-efetor)- Antagonismo fisiológico (dois agentes produzem efeitos fisiológicos opostos).DESSENBILIZAÇÃO OU TAQUIFILAXIACom frequência, o efeito de um fármaco diminui gradualmente qdo ele é administrado de maneira continua ourepetida. Dessenbilização e taquifilaxia são sinônimos utilizados para descrever esse fenômeno, que muitas vezes sedesenvolve em poucos minutos. Já o termo tolerância é convencionalmente, empregado para descrever umadiminuição mais gradual da responsividade a um fármaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver, porem adistinção entre esses termos não é muito precisa. Mtos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo defenômeno. Eles englobam:- alteração nos receptores, perda de receptores, depleção de mediadores, aumento da degradação metabólica dofármaco, adaptação fisiológica e et
  30. 30. Fármaco 30 Célula Expressa diversos receptores Exposição simultânea a vários estímulos Super estimulação Mecanismos de defesa Danos celulares DESSENSIBILIÇÃO Perda de resposta Exposição persistente a um agonista Exposição previa Ao agonista já utilizado Ou a outro agonista DESSENSIBILIZAÇÃO DESSENSIBILIZAÇÃO Tolerância HOMOLOGA HETERÓLOGA Perda de resposta NÃO há aumento na degradação metabólicaExposição sucessiva a um msm agonista Aumento na degradação metabólica
  31. 31. Fármaco 31 2ª parte Alguns conceitos sobre Ca2+ Contração muscular • A contração muscular ocorre em resposta a um aumento do [ca2+ ]i • No músculo esquelético, a despolarização causa rápida liberação de ca2+ do reticulo sarcoplasmático (RS); no músculo cardíaco, o ca2+ entra através de canais controlados por voltagem, e essa entrada inicial desencadeia a liberação adicional do RS; no músculo liso, o sinal de ca2+ se deve parcialmente a entrada de ca2+ e parcialmente a liberação do RS mediada pelo IP3. • No músculo liso, a contração pd ocorrer sem potenciais de ação, por exemplo qdo um agonista nos receptores acoplados a proteína G leva a formação de IP3. • A ativação do mecanismo contrátil do músculo liso envolve a fosforização da cadeia leve da miosina, um mecanismo regulado por uma variedade de sistemas de segundos mensageiros. Influxo de anions (-) Cl- Hiperpolarização Efeito inibitórioCoração Efluxo de cátions (+)k+, k+ , k+Neurônio Influxo de cátions (+)Musc. liso Despolarização Efeito excitatório Na+,Na+, Na+
  32. 32. Fármaco 32Liberação de mediadores • A maioria dos mediadores químicos é armazenada em vesículas e liberada por exocitose. Alguns são sintetizados em função da demanda e são liberados por difusão ou através de carregadores presentes na membrana plasmática. • A exocitose ocorre em respostas a um aumento no [ca2+]i resultante da interação mediada pelo ca2+ entre proteínas da vesícula sináptica e da membrana plasmática, fazendo com que as membranas se fundam. • Após liberar seu conteúdo, as vesículas são recicladas e novamente preenchidas com transmissor. • Muitas cels secretoras contem mais de um tipo de vesícula, preenchidas com diferentes mediadores e secretadas independentemente. • Os mediadores armazenados (por ex.: neurotransmissores) podem se liberados diretamente no citosol, independentemente do ca2+ e da exocitose, por fármacos que interagem com os mecanismos de transporte da membrana. • Os mediadores que não são armazenados, como os prostanóides e o oxido nítrico, são liberados através do aumento de [ca2+]i, que ativa as enzimas responsáveis pela sua síntese.
  33. 33. Fármaco 33Neurotransmissores:Tanto o SNSimpático quanto o SNParassimpático utilizam, como neurotransmissor principal pré-ganglionar, aAcetilcolina (através de receptores nicotínicos, como veremos posteriormente), inclusive na exceção da adrenal(inervação simpática pré-ganglionar longa). As diferenças são encontradas nas terminações pós-ganglionares: enquantoo Simpático utiliza, principalmente (com exceção das gls. sudoríparas), o neurotransmissor Noradrenalina (precursor daadrenalina ou epinefrina), enquanto o Parassimpático utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.
  34. 34. Fármaco 34Transmissão noradrenérgica ( Rang & Dale / capítulo11)As catecolaminas são compostos que contêm um catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxila adjacentes) e umacadeia lateral amina. Do ponto de vista farmacológico, as catecolaminas mais importantes são:1- Noradrenalina→ um transmissor liberado pelas terminações nervosas simpáticas2- Adrenalina→ um hormônio secretado pela medula da supra-renal3- Dopamina→ o precursor metabólico da noradrenalina e adrenalina, e também um transmissor/ neuromodulador dosistema nervoso central4- Isoprenalina → um derivado sintéƟco da noradrenalina, ausente no organismoHá dois tipos de receptores noradrenérgicos: α e β, definidos em termos de potência:α→ noradrenalina > adrenalina > Isoprenalinaβ→ Isoprenalina > adrenalina > noradrenalinaTodos os receptores noradrenérgicos são receptores acoplados à proteína G típicos. Cada uma das classes de receptores(α1, α2, β1, β2, β3) está associada a um sistema específico de segundos-mensageiros. Assim, os receptores α1 estãoacoplados à fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente pela liberação de Ca++ intracelular; os receptores α2estão negativamente acoplados à adenilato-ciclase e reduzem a formação de AMPc, assim como inibem canais de Ca++;e todos os três tipos de receptores β agem por estimulação da adenilato-ciclase.A distinção entre receptores β1 e β2-adrenérgicos é importante , importante, pois os receptores β1 são encontradosprincipalmente no coração, onde são responsáveis pelos efeitos cronotrópicos e inotrópicos das catecolaminas. Poroutro lado, os receptores β2 são responsáveis pelo relaxamento do músculo liso em vários órgãos. Estes últimos efeitossão, com freqüência, úteis terapeuticamente, enquanto os primeiros são mais freqüentemente prejudiciais; emconseqüência, foram realizados esforços consideráveis para produzir agonistas β2-seletivos, capazes de relaxar omúsculo liso sem afetar o coração, e antagonistas β1 seletivos, que pudessem exercer um efeito bloqueador útil sobre ocoração, sem ao mesmo tempo bloquear os receptores β2 no músculo liso brônquico. É importante lembrar que aseletividade desses fármacos é mais relativa do que absoluta. Assim, compostos usados como antagonistas β1 seletivosinvariavelmente têm também alguma ação sobre os receptores β2 de modo que podem causar efeitos adversos, taiscomo broncoconstrição.Os neurônios noradrenérgicos na periferia consistem em neurônios pós-ganglionares simpáticos cujos corpos celularesencontram-se nos gânglios simpáticos. Eles geralmente têm axônios longos que terminam em uma série devaricosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais. À exceção da medula supra-renal, as terminaçõessimpáticas são responsáveis por todo o conteúdo de noradrenalina dos tecidos periféricos. Órgãos tais como coração,baço, ductos deferentes e alguns vasos sanguíneos são particularmente ricos em noradrenalinaSíntese de noradrenalina. O precursor metabólico da noradrenalina é a L-tirosina, um aminoácido aromático que estápresente nos fluídos corporais e é captado pelos neurônios adrenérgicos. A tirosina hidroxilase, uma enzima citosólicaque catalisa a conversão da tirosina em DOPA, é encontrada apenas em células que contêm catecolaminas. Trata-se deuma enzima bastante seletiva; diferentemente das outras enzimas envolvidas no metabolismo das catecolaminas. Estaprimeira etapa da hidroxilação é o principal ponto de controle para a síntese de noradrenalina. A tirosina hidroxilase éinibida pelo produto final da via de biossíntese, a noradrenalina.
  35. 35. Fármaco 35A próxima etapa da conversão de DOPA em dopamina, é catalisada pela DOPA descarboxilase, uma enzima citosólicaque não está confinada exclusivamente em células que sintetizam catecolaminas. Ela é uma enzima relativamenteinespecífica. A atividade da dopa descarboxilase não é fator limitante da velocidade da síntese de noradrenalina.A dopamina β-hidroxilase (DBH) é também uma enzima relativamente inespecífica, mas está restrita às células quesintetizam catecolaminas. Essa enzima está localizada em vesículas sinápticas.Armazenamento de noradrenalina. A maior parte da adrenalina nas terminações nervosas ou células cromafins estácontida em vesículas; e em condições normais, apenas uma pequena quantidade encontra-se na forma livre nocitoplasma.Liberação da noradrenalina. A despolarização da membrana da terminação nervosa abre canais de cálcio namembrana, e a conseqüente entrada de Ca++ promove a fusão e o esvaziamento das vesículas sinápticas.Regulação da liberação de noradrenalina. A liberação de noradrenalina é afetada por uma variedade de substânciasque agem em receptores pré-sinápticos. A noradrenalina, atuando em receptores pré-sinápticos, pode regular suaprópria liberação. Acredita-se que isso ocorra fisiologicamente, de tal modo que a noradrenalina liberada exerce umefeito inibitório local sobre as terminações das quais ela se origina – o chamado mecanismo de retroalimentação auto-inibitória.Captura e degradação das catecolaminas. A ação da noradrenalina liberada termina principalmente pela captura dotransmissor nas terminações nervosas noradrenérgicas. A adrenalina e a noradrenalina circulantes são degradadasenzimaticamente, porém muito mais lentamente do que a acetilcolina, onde a acetilcolinesterase localizada na sinapseinativa o neurotransmissor em milissegundos. As duas enzimas principais que metabolizam as catecolaminas estãolocalizadas intracelularmente, por isso a captação pelas células necessariamente precede a degradação metabólica.As catecolaminas endógenas e exógenas são metabolizadas principalmente por duas enzimas : a monoaminooxidase(MAO) e a catecol-O-metil transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das células, ligada à membrana externa dasmitocôndrias. A COMT está ausente nos neurônios noradrenérgicos, mas é encontrada na medula da supra-renal e emmuitas outras células e tecidos.
  36. 36. Fármaco 36Fármacos que agem sobre os receptores adrenérgicos. A atividade geral desses fármacos é ditada por sua afinidade,eficácia e seletividade, com respeito aos diferentes tipos de receptores adrenérgicos. De modo geral, os agonistas dereceptores β-adrenérgicos são úteis como broncodilatadores, enquanto que os antagonistas de receptores α e β-adrenérgicos são usados principalmente em indicações cardiovasculares, em virtude de seus efeitos cardiodepressivos evasodilatadores. A1- vasoconstriçãoAgonistas de receptores adrenérgicos – Ações:1- Musculatura lisa. Todos os tipos de musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta àestimulação dos receptores α1-adrenérgicos. Grandes artérias e veia, assim como as arteríolas, são também contraídas,resultando em diminuição da complacência vascular, aumento da pressão venosa central e aumento da resistênciaperiférica, tudo contribuindo para um aumento da pressão arterial sistólica e diastólica e aumento do trabalho cardíaco.Alguns leitos vasculares (cerebral, coronariano e pulmonar) são relativamente pouco afetados. No animal inteiro, osreflexos barorreceptores são ativados pelo aumento na pressão arterial produzido por agonistas α-adrenérgicos,causando bradicardia reflexa e inibição da respiração.A estimulação dos receptores β-adrenérgicos causa o relaxamento da maioria dos tipos de músculo liso através doaumento da formação de AMPc.
  37. 37. Fármaco 37No sistema vascular, a vasodilatação mediada por receptores β2 é principalmente endotélio-dependente e mediadapela liberação de óxido nítrico. Ocorre em muitos leitos vasculares e é especialmente acentuada no músculoesquelético.O poderoso efeito inibitório do sistema simpático sobre o músculo liso gastrintestinal é produzido por ambosreceptores α e β-adrenérgicos.A musculatura lisa brônquica é fortemente dilatada pela ativação dos receptores β2 adrenérgicos, e agonistas seletivosdos receptores β2 são importantes no tratamento da asma. O músculo liso uterino responde de modo semelhante, eesses fármacos são usados para retardar o trabalho de parto prematuro.2- Terminações nervosas. Receptores adrenérgicos pré-sinápticos estão presentes nas terminações nervosascolinérgicas e noradrenérgicas. O efeito principal (mediado por α2) é inibitório.3- Coração. As catecolaminas, através de sua ação nos receptores β1 adrenérgicos, exercem um poderoso efeitoestimulante sobre o coração. Tanto a freqüência cardíaca (efeito cronotrópico) quanto a força de contração (efeitoinotrópico) são aumentadas, resultando no aumento expressivo do débito cardíaco e do consumo de oxigênio pelocoração. Em corações normais, a dose necessária para causar arritmia expressiva é maior do que aquela que produzefeitos inotrópicos e cronotrópicos, mas em condições isquêmicas as arritmias são produzidas muito mais facilmente.4- Metabolismo. As catecolaminas favorecem a conversão dos estoques de energia (glicogênio e gordura) emcombustíveis facilmente disponíveis e causam aumento na concentração plasmática dessas substâncias.Em seres humanos a adrenalina e outros agonistas β2-adrenérgicos causam um tremor intenso.Fármacos que agem na transmissão noradrenérgicaSubstancias simpaticomimética (podem ser de ação direta, indireta ou mista) – emitam a ação SNAs. • Direta – atua como agonista de receptor adrenérgico pós sináptico. Imitam a NE por ex. • Indireta – aumenta a concentração de NE na fenda sináptica. Ex.: cocaína inibe a captação 1, antidepressivos inibem a MAO. • Mistas – podem ser agonistas de receptor, como aum da concentração de NE na fenda sináptica. Ex.: tiramina e anfetamina.Os fármacos q atuam sobre os receptores adrenérgicos (metabotropicos – acoplados a PTN G) possuem eficácia eafinidade sobre eles. Interação com o sistema de captura neuronal, interação com a MAO e a COMT.Fármacos que afetam os neurônios adrenérgicos (mecanismo que afeta a liberação de NE) • Bloqueio da liberação de NE (direto) • Indução da liberação na ausência P.A. (ação indireta) • Interação com receptores pré sinápticos inibindo ou potencializando a liberação de NE • Pode aumentar ou diminuir as reservas de NEAminas simpatomiméticas de ação indireta. Os fármacos mais importantes na categoria de aminas simpatomiméticasde ação indireta são tiramina, anfetamina e efedrina, que são estruturalmente relacionadas à noradrenalina.Estes fármacos, especialmente a anfetamina têm importantes efeitos no sistema nervoso central que dependem de suacapacidade de liberar não apenas a noradrenalina, mas também 5-HT e dopamina das terminações nervosas no cérebro.
  38. 38. Fármaco 38Uma importante característica das aminas simpatomiméticas de ação indireta consiste no desenvolvimento deacentuada tolerância. Doses repetidas de anfetamina ou tiramina, por exemplo, produzem respostas pressorasprogressivamente menores. Isso provavelmente é causado por uma depleção das reservas liberáveis de noradrenalina.Verifica-se também desenvolvimento de tolerância similar aos efeitos centrais com a administração repetidaexplicando, em parte, a tendência das anfetaminas e fármacos relacionados a causar dependência.Ações. As ações periféricas das aminas simpatomiméticas de ação indireta incluem broncodilatação, pressão arterialaumentada, vasoconstrição periférica, aumento da freqüência cardíaca e da força de contração do miocárdio, e inibiçãoda motilidade intestinal. À exceção da efedrina, que ainda é algumas vezes utilizada como descongestionante nasal, emvirtude de sua ação central bem menos, esses fármacos não são mais usados por causa dos seus efeitossimpatomiméticos periféricos.Farmacodinâmica das aminas de ação indireta • Guanetidina – não tem uso na clinica. Inibe a liberação NE, ela entra pela captação 1, se acumula nas vesículas liberando NE para o citoplasma e a MAO degrada-o. A diminuição de NE na fenda sináptica, causa comprometimento do impulso nervoso. • Anfetamina – entra pela captação 1 (pré-sinaptica), entra na vesícula de NE pelo carreador monoaminovesicular. Entra anfetamina sai NE da vesícula e sofre endocitose, já que parte da MAO esta “ocupada” degradando anfetamina. Com isso há o aumento da [NE] na fenda. • Efedrina e tiramina – passa pelo mesmo processo da anfetamina (substrato para a MAO). A tiramina é encontrada nos alimentos como qjo, embutidos, cervejas e etc. Nos enterocitos e hepatocitos há uma quantidade alta de MAO por isso não temos uma crise hipertensiva.Locais de ação dos fármacos (MeNa – metilnoradrenalina; NA - noradrenalina).
  39. 39. Fármaco 39 Tabela de fármacos agonistas e antagonistas adrenérgicos (livro só pra saber): Agonistas Adrenérgicos: (quadro da pág. 177) - Noradrenalina e adrenalina: não seletivos. - Felilefrina e oximetazolina são agonistas α1-seletivos, mimetizam a ação dos receptores α1 – contração da musculatura lisa, contração da musculatura radial da íris e estimulação do SNC. - Clonidina e α-metilnoradrenalina são agonistas α2-seletivos, mimetizando a ação dos receptores α2 – diminuição da síntese e da liberação de neurotransmissores adrenérgicos. - Dobutamina é um dos agonistas β1-seletivos, mimetizando a ação dos receptores β1 – aumento da frequência e da força de contração cardíacas. Obs: todas as drogas dessa classe são arritmogênicas. - Salbutamol, terbutalina e salmeterol são agonistas β2 -seletivos, mimetizando a ação dos receptores β2 – vasodilatação e forte broncodilatação. São, pelo último motivo, utilizados principalmente na asma. - Não se conhecem agonistas β3-seletivos, mas seu uso poderia incluir o controle da obesidade, já que os receptores β3 estão envolvidos na ativação da lipólise. Antagonistas Adrenérgicos não-seletivos: - Labetalol e carvedilol são exemplos de fármacos antagonistas tanto de receptores α quanto de receptores β-adrenérgicos. São utilizados para o tratamento de hipertensão durante a gravidez e hipertensão/insuficiência cardíaca, respectivamente. Antagonistas (ou bloqueadores) α-Adrenérgicos: (quadro pág. 179) - Fenoxibenzamina e fentolamina são fármacos antagonistas α-adrenérgicos não-seletivos e já foram usados para produzir vasodilatação no tratamento de doenças vasculares periféricas, mas esse uso está obsoleto (a tendência é o uso de drogas seletivas para evitar efeitos colaterais indesejados). - Prazosina, doxazosina e terazosina são antagonistas α1-seletivos, usados no tratamento da hipertensão por antagonizar os efeitos vasoconstritores dos receptores α1.Acetilcolina (Ach) - A iombina é um antagonista α2-seletivo não utilizado clinicamente. Teoricamente, causa aumento da liberação de NA por inibir a modulação pré-sináptica (pode-se pensar que o motivo de não ser utilizado é que essa modulação pré-sináptica não é específica para a NA e pode influenciar na liberação de diversos neurotransmissores, causando algum desbalanço nervoso).

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