XERODERMIA PIGMENTOSA - Seminario n° 2

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XERODERMIA PIGMENTOSA - Seminario n° 2

  1. 1. FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA Víctor ESPINOZA R.
  2. 2. PIEL Estructura básica de la piel. Epidermis: estratos. Dermis Funciones de la piel PROCESOS BIOLÓGICOS Ciclo celular. Concepto. El estado de reposo o G0. Fases del ciclo celular: G1, S, G2 y M. Duración y principales acontecimientos en cada una de las fases. La mitosis. Fases de la mitosis: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase. Estructura y funcionamiento del aparato mitótico. Principales acontecimientos en cada fase de la mitosis. Importancia biológica de la mitosis. Agentes antimitóticos. Proteínas que controlan el ciclo celular: Ciclinas, kinasas dependientes de ciclinas (CDK). Actividad de los complejos ciclina-kinasa Regulación del ciclo celular por los complejos ciclina-CDK y alteraciones en el cáncer: estímulos de progresión, estímulos de detención del ciclo celular, gen supresor p53, gen retinoblastoma (Rb) Puntos de control del ciclo celular. Control de la proliferación por señales extracelulares.. Mecanismos de transformación de célula normal en tumoral. Equilibrio entre proliferación y muerte celular Genes responsables del cáncer: mutación de protoncogenes a oncogenes. Tipos de protoncogenes. Características de la expresión de los oncogenes. EL CÁNCER COMO ENFERMEDAD GENÉTICA Alteraciones esenciales para la transformación maligna: alteraciones en señales de crecimiento, pérdida de sensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento, evasión de la apoptosis, potencial replicativo ilimitado. Angiogénesis sostenida e invasión y metástasis. En relación al caso clínico, que tipo de cáncer presenta ? Qué alteración genética ha ocurrido ? Qué cuidados debe tener éste paciente?
  3. 3. Compuesto por piel y anexos, glándulas sudoríparas y sebáceas, piel y uñas. FUNCIONES DE LA PIEL: • Protección contra infecciones bacterianas • Regulación de la temperatura corporal • Recepción de sensaciones • Excreción de glándulas sudoríparas • Absorción de rayos ultravioletas
  4. 4. • Piel Gruesa: en palmas y plantas con 5 capas epidérmicas, posee glándulas sudoríparas. • Piel Delgada: con estrato granuloso disperso y falta estrato lucido. Es la piel que cubre todo el resto del cuerpo. Tiene folículos pilosos, músculos erectores del pelo, glándulas sebáceas y sudoríparas. • Procesos: a) División Celular en la Basal b) Desplazamiento de células c) Queratina d) Descamación
  5. 5. Las 3 capas de superficie a profundidad son:  (origen ectodérmico),  (origen mesodérmico) y
  6. 6. 5 4 3 2 1
  7. 7. No vasos sanguíneos, Avascular Escasa o nula sustancia intercelular Ricamente inervado Polarización. Único tejido cuyas células poseen un polo basal que contacta con la membrana homónima y un polo apical que se relaciona con la luz o superficie libre Epitelio plano estratificado queratinizado 5 estratos o capas: 1. - E. Basal 2. - E. Espinoso 3. - E. Granuloso 4. - E. Lucido 5. - E. Córneo
  8. 8. • Formado por 1 capa de: -Queratinocitos: una hilera celular, con actividad mitótica, son células cuboides a cilíndricas; en la zona lateral de la célula hay desmosomas. Presentan en su citoplasma, ribosomas libres en abundancia y tono filamentos. -Melanocitos: origen cresta neural, célula dendrítica -Células de Merckel -Membrana Basal Relacion Queratinocitos/Melanocitos aprox 28:1
  9. 9. • Estrato Espinoso o Malpighi es la capa mas gruesa de la epidermis • Estas células espinosas tienen actividad mitótica, tienen la función de recambio de los queratinocitos en caso de daño, son ricas en filamentos de queratina que se agrupan tonofibrillas.  Presencia de desmosomas .  Células de Langerhans
  10. 10. Son 3 a 5 capas con gránulos de queratohialina y a través de ellos pasan los filamentos de queratina. Cuando los queratinocitos llegan a la última capa de este estrato las células epidérmicas mueren y al morir vierten su contenido al espacio intercelular. Presentan gránulos de recubrimiento de membrana con sustancia lipídica que por exocitosis se deposita en el espacio extracelular bañando a capas superiores impermeabilizando.
  11. 11. Solo se encuentra en la piel gruesa, los núcleos comienzan a degenerar en las células externas del estrato granuloso y desaparecen en el estrato lúcido.
  12. 12. Estrato córneo, células planas queratinizadas anucleadas. El estrato córneo está formado por hileras aplanadas y muertas que son los corneocitos. Los corneocitos están compuestos mayormente por queratina. Todos los días se eliminan capas de corneocitos.
  13. 13. EPIDERMIS
  14. 14. • Una proteína fibrosa • En la capa basal los queratinocitos entran en mitosis contienen ribosomas que intervienen en la síntesis del material fibrilar los tonofilamentos, estos se condensan en el estrato espinoso como haces de fibrilla son las tonofibrillas que se unen a los desmosomas. Pasan a ser estrato granuloso que en el citoplasma se acumulan gránulos de queratohialina y con las tonofibrillas van subiendo desapareciendo núcleo y organelas.
  15. 15. EPIDERMIS Células epidérmicas proliferan en la Capa basal. Estrato espinoso Estrato granular Estrato córneo Equilibrio delicado y estrecho entre La producción, maduración y la descamación de queratinocitos Tasa de recambio de epidermis: Aprox de 26 a 28 días
  16. 16. Pigmentación de la piel El color de la piel va a depender mayoritariamente de la melanina ubicada en la epidermis y en las vainas pilares. Sin embargo hay otros pigmentos que en menor proporción van a contribuir con la pigmentación de la piel: - Carotenoides - Oxihemoglobina - Desoxihemoglobina
  17. 17.  Los melanocitos o celulas dendríticas emiten prolongaciones, por las cuales transfieren el pigmento melànico que se deposita encima del núcleo. Estos tienen origen en la cresta neural que migran a la piel al comienzo de la vida fetal.
  18. 18. CICLO CELULAR
  19. 19. CICLO CELULAR
  20. 20. Es una compleja serie de fenómenos que culminan cuando el material celular duplicado se distribuye en las células hijas. El inicio de cada uno de ellos es consecuencia de la finalización de los anteriores La duración de los ciclo celulares varía desde 30 minutos (en células que carecen de G1 y G2), hasta varios meses en los tejidos de crecimiento lento, como el hígado. El ciclo celular dura aproximadamente el mismo tiempo en las células del mismo tipo y su duración difiere entre células de distinto tipo. Tipo G1 S G2 Mitosis Epitelio intestinal de rata 9 7 1-5 1 Células osteoprogenitoras 25 8 2,5-3 3 Fibroblastos en cultivo 6 8 5 0,5 a 2 5 a 15 10-30 3a9 2a6 Meristema de raíz
  21. 21. CELULAS PERMANENTES: Aquellas que son altamente especializadas y han perdido la capacidad de dividirse: células nerviosas, células musculares y eritrocitos. • Fase G0 permanente CELULAS QUIESCENTES. Aquellas que normalmente no se dividen, pero que pueden ser inducidas a replicar su DNA y dividirse cuando reciben el estímulo adecuado: células hepáticas, linfocitos. • Fase G0 larga CELULAS LABILES: Aquellas que tienen un nivel relativamente alto de actividad mitótica en condiciones normales: células epiteliales, espermatogonias, células primordiales hemopoyéticas, • Fase G0 corta
  22. 22. INTERFASE La interfase comprende tres etapas:  S. Es la etapa de replicación del DNA.  G1. Intervalo entre el final de la mitosis y el inicio de síntesis de DNA  G2. Durante esta etapa la célula contiene el doble (4n) de la cantidad de DNA presente en la célula diploide original (2n).
  23. 23. FASE G1       Es generalmente la fase del ciclo celular más variable en duración. Este periodo se caracteriza por la reanudación de la síntesis de RNA y proteínas, que estaba interrumpida durante la mitosis. En tejidos de rápida renovación, cuyas células están constantemente en división, el periodo G1 es corto; un ejemplo es el epitelio que reviste el intestino delgado, que se renueva en el hombre cada tres días. Si los nutrientes son pobres, o si las células reciben un estímulo antiproliferativo, tal como una señal para emprender una diferenciación, puede retrasar su progresión a través de ciclo celular en G1 o salir del ciclo celular y entrar a Go. En G1 empiezan a duplicarse los centrosomas. Poco antes de finalizar la fase G1 existe un punto de control G1. FASE G0 • Las células que normalmente no se dividen quedan en un estado G1 permanente, y, para distinguirlas de las células que están en un G1 transitorio, se dice que estas células están en G0. • La fase G0 puede durar horas o días, o aún toda la vida del organismo, como las neuronas.
  24. 24. FASE S Ocurre la replicación del ADN. Se sintetizan las proteínas histónicas y se incorporan a los nucleosomas apenas el ADN es replicado. FASE G2 • Tiene lugar los preparativos necesarios para la próxima mitosis. • La síntesis del RNA y de las proteínas, iniciadas en el periodo G1 continúa en los períodos S y G2 y se interrumpe en el periodo siguiente (periodo M). • Debe completarse la duplicación de los componentes citoplasmáticos.
  25. 25. • La mitosis (gr. mitos = filamento) es un fenómeno muy complejo, mediante el cual el material nuclear se divide. Destino de 4 cromosomas progenitores durante el transcurso del ciclo celular eucarionte
  26. 26.  El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso del ciclo. En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplen las condiciones para pasar a la siguiente etapa, de tal modo que, si no se cumplen esas condiciones, el ciclo se detiene. Existen tres transiciones principales: - Paso de G1 a S o iniciación de la replicación - Paso de G2 a M o iniciación de la mitosis. - Paso de metafase a anafase.  Un punto de control funciona durante la fase S y G2 para impedir la activación del FPM antes de que se complete la síntesis de DNA.  Otro punto de control actúa al principio de la mitosis, para impedir la activación del APC y la iniciación de la anafase, hasta que el huso mitótico se forme por completo y todos los cinetocoros de los cromosomas estén fijados de manera adecuada a los microtúbulols del huso Los puntos de control que funcionan en respuesta a daño del DNA impiden la entrada en la fases S o M, hasta que se repare la lesión. 
  27. 27. PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
  28. 28. GENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR Los genes que controlan el ciclo de división celular, pueden dividirse en dos grandes grupos: 1. Genes que codifican proteínas para el ciclo (enzimas y precursores de la síntesis de DNA, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulinas, etc.). 2. Genes que codifican proteínas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular.. * Los genes que regulan positivamente el ciclo corresponde a los denominados protooncogenes. Sus productos activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Entre estos genes están los que codifican las proteínas del sistema de ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas. * Genes que codifican proteínas reguladoras negativas del ciclo celular. Se denominan genes de verificación (chk) o genes supresores tumorales. CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK) Las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) trabajan en asociación en la regulación positiva del ciclo. Dependiendo del tipo de ciclina y Cdk a las que se asocien pueden formar el factor promotor de la fase S (SPF) en G1 y el factor promotor de la fase M (MPF) en G2.
  29. 29. INTERACCIÓN DE CICLINAS Y KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA CICLINAS M Ciclina B Cdk1 DNA completamente replicado? ¿Tamaño celular correcto? ¿Ambiente favorable? Control de entrada en mitosis M 4c 2c G2 Detención de la síntesis de RNA Disminución de la síntesis proteica Bajos niveles de cAMP 2c Replicación de la heterocromatina Replicación del DNA rico en A y T S CICLINAS G1 Ciclina D 2c Replicación del DNA rico en C y G G1 Cdk4 o Cdk6 Ciclina E Cdk2 4c 2c Ciclina A Cdk2 CICLINAS G1/S Control de entrada en interfase CICLINAS S ¿Tamaño celular correcto? ¿Ambiente favorable?
  30. 30. PROTEINAS QUE CONTROLAN EL CICLO CELULAR
  31. 31. LAS CICLINAS •Son moléculas cuyo nombre se debe a que en el curso de cada ciclo celular alternan un periodo de síntesis creciente seguido por otro de rápida degradación. Interaccionan con las Cdks. •En relación con el momento del ciclo en que actúan, se distinguen entre: Ciclinas D. Actúan al final del periodo G1 y promueven el paso de G1 a S. Ciclinas E. Se activan al final de G1 y comienzos de S. Ciclinas A. Actúan durante la fase S y son necesarias para iniciar la replicación del DNA. Ciclinas B. Promueven la mitosis. CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA • Las Cdk al ser activadas por las ciclinas fosforilan a moléculas cruciales para la progresión del ciclo celular. • En eucariotas se han identificado numerosas Cdk. Las 4 Cdk que activan las ciclinas mencionadas en vertebrados son: Cdk1, Cdk2, Cdk4 y Cdk6.
  32. 32. GENES SUPRESORES DE TUMORES. • Los genes supresores tumorales o genes de verificación regulan negativamente el ciclo. Su misión es asegurar que no se continúe el proceso más allá de un punto si se ha producido una alteración del proceso normal. • La verificación tiene como objeto asegurar la fidelidad de la replicación y segregación del genoma. • Hay al menos dos puntos de verificación::  G1 tardío (previene la entrada en S) y  G2 tardío (previene la entrada en mitosis). • Entre los genes de verificación se encuentran los que codifican:  Proteínas que inactivan la Cdk por fosforilación - desfosforilación.  El gen rb (retinoblastoma), perteneciente al brazo largo del cromosoma 13.  p53, localizado en el brazo corto del cromosoma 17.
  33. 33.    La pRb regula el paso de células desde la etapa G1 →fase S, durante la cual ocurre la síntesis de DNA. Esta fase de transición es crucial para la célula porque una vez que entra a la fase S invariablemente prosigue a través del ciclo celular llegando hasta mitosis. En la síntesis de DNA participan una serie de proteínas, algunas con función enzimática, cuya expresión requiere de la activación de genes que están controlados por diversos factores de transcripción. Entre los factores de trasncripción implicados en la activación de genes requeridos para las actividades de la fase S se encuentran miembros de la familia E2F, que son objetivos clave de la pRb
  34. 34. pRb: En su estado normal, Rb se encuentra defosforilada y se une al factor de transcripción E2F. Esta unión impide que E2F active la transcripción de genes que codifican las proteínas necesarias para la replicación del DNA, que constituyen un requisito previo al paso de la célula a través del punto de restricción y la entrada en la fase S. • En aquella células que han sido estimuladas con factores de crecimiento, se activa la ruta de ras, lo que conlleva a la producción y activación de un complejo Cdk-ciclina que cataliza la fosforilación de Rb. Rb fosforilado ya no puede unirse a E2F, permitiendo así que E2F active la transcripción génica y se inicie la fase S.
  35. 35. p53 La p53 hace que se expresen otros genes de proteínas reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las células, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado tiene un daño peligroso para las células hijas, la proteína p53 se encarga de la APOPTOSIS).
  36. 36. CAUSAS DE LOS DAÑOS  1. 2. Los daños al ADN se pueden subdividir en dos tipos principales: Los daños endógenos, como ataques por parte de especies reactivas del oxígeno producidas a partir de subproductos metabólicos normales (mutación espontánea), especialmente en el proceso de desaminación oxidativa. Los daños exógenos causados por agentes externos, tales como: 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) Radiación ultravioleta del sol [UV 200-300nm] u otras frecuencias de radiación, incluyendo los rayos X y los rayos gamma. Radiación ionizante. Hidrólisis o disrupción térmica. Algunas toxinas vegetales. Mutágenos artificiales, especialmente compuestos aromáticos que actúan como agentes intercalantes del ADN. Quimioterapia y radioterapia como tratamiento contra el cáncer. Virus que se integran en el genoma.
  37. 37. El CÁNCER está causado por alteraciones en el PROTOONCOGÉN genes supresores de tumores. Un solo cambio genético es usualmente insuficiente para que se desarrolle un tumor maligno. La mayor parte de la evidencia indica que tal desarrollo involucra un proceso de varios pasos secuenciales en los cuales ocurren alteraciones en varios, frecuentemente muchos, de estos genes. Un protooncogén es un gen que, cuando es desregulado, participa en el inicio y desarrollo del cáncer. Las mutaciones génicas que dan como resultado la activación de los oncogenes incrementan la posibilidad de que una célula normal se convierta en una célula tumoral.
  38. 38. En citología, se reconoce las células malignas por ciertos criterios de malignidad:          Las células epiteliales, que son generalmente muy cohesivas, tienen tendencia a aislarse. Las células epiteliales cilíndricas se agrupan en grupos tridimensionales en vez de formar placas bidimensionales. La relación entre el volumen del núcleo y el del citoplasma aumenta. La membrana nuclear es irregular. La cromatina nuclear se densifica y forma gránulos más o menos irregulares. El nucleolo puede ser prominente e irregular. El tamaño de la célula generalmente aumenta, pero en ciertas lesiones puede disminuir. Puede haber una gran diferencia de tamaño y de forma entre las células, o por el contrario, pueden ser tan parecidas a las células de origen que sea difícil de evaluar los criterios de malignidad. Las propiedades de secreción de la célula pueden transformarse o exacerbarse.
  39. 39. Células epiteliales normales (A) y cancerosas (B). Las primeras presentan núcleos de tamaño más o menos uniforme. Las células cancerosas presentan núcleos con una irregularidad importante de tamaño y forma, la cromatina es grosera. Las células con citoplasma naranja muestran queratinizatión.
  40. 40. A diferencia de células escamosas normales, las cancerosas muestran núcleos con una ligera anisonucleosis (diferencia de tamaño), cromatina presenta cúmulos toscos más intensa. Las dos células arriba a la derecha son normales.
  41. 41. hereda de modo recesivo
  42. 42. DEFINICIÓN  Desorden autosómico recesivo que se fundamenta en un daño celular el cual se produce por una alteración en el DNA y su mecanismo de reparación por medio de escisión de nucleótidos (NER).
  43. 43. CAUSAS  El DNA está continuamente siendo dañado (radicales libres de oxígeno, luz ultavioleta, agentes químicos tóxicos).  El sistema de reparación del DNA llamado NER (reparación por escisión de nucleótidos) pierde la habilidad para remover el daño causado por la luz uv.
  44. 44.  NER reconoce los subproductos del daño del DNA, como lo son los dimeros de pirimidinas, cigarrillos o productos oxidantes en general, NER también participa en el desarrollo del sistema nervioso en el humano.
  45. 45. SINTOMAS  Las personas con xeroderma pigmentoso no pueden curarse del daño de la piel causado por el sol u otras fuentes de radiación ultravioleta y tienen mucho riesgo de padecer de cáncer de piel.  Se manifiesta en los niños pequeños como una reacción de fotosensibilidad aguda después de la primera exposición solar con eritema, inflamación y ampollas en las áreas expuestas, sobre todo la cara, el pabellón auricular y la superficie extensora de brazos y piernas; también puede afectarse el cuero cabelludo.
  46. 46. SINTOMAS  Alteraciones óculo- cutáneas  Anormalidades neurológicas  Raramente asociado con daños en órganos ajenos a la piel y mucosas oculares  Se traduce por hipersensibilidad a los rayos solares  Aparición de dermatosis que predomina en partes expuestas a la luz solar como cara, pabellón auricular, nuca, región esternal, caras externas de brazos, antebrazos, piernas y dorso de las manos y pies; así como algunas zonas cubiertas, labios y lengua.
  47. 47.  Variedades de la enfermedad: La forma de presentación más severa es el síndrome de Sanctis Cacchione, poco frecuente (menos de 60 casos, en Cuba)
  48. 48. DIAGNOSTICO      Examen físico Antecedentes familiares de xerodermia pigmentosa. Examen ocular:  Queratitis  Opacidad de la córnea  Tumores en el párpado  Blefaritis Cultivo de los fibroblastos de la piel Biopsia de piel
  49. 49. Queratitis
  50. 50. TRATAMIENTO  Protección completa de la luz solar.  Usar ropa protectora y filtros solares de alta protección (FPS de 70 o más).
  51. 51. PRONÓSTICO  La mayoría de personas con esta afección suelen morir en edades adultas a causa de un cáncer prolongado de piel.  La asesoría genética es una herramienta útil para detectar alteraciones en personas afectadas que quieran tener hijos.

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