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Resistencia

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Resistencia

  1. 1. Mecanismos de resistencia Resistencia a Antibióticos FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS Dr. Guido Mora L.
  2. 3. <ul><li>Resistencia intrínseca </li></ul><ul><ul><li>i) la bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática que es el blanco del antibiótico. </li></ul></ul><ul><ul><li>ii) el antibiótico no puede ingresar al interior de la bacteria. </li></ul></ul><ul><ul><li>...es especie específica y género específica... </li></ul></ul><ul><li>Resistencia adquirida </li></ul><ul><ul><li>i) se debe a la adquisición de genes que codifican para resistencia. </li></ul></ul><ul><ul><li>ii) o a la mutación de algunos genes (generalmente genes de las proteínas blanco). </li></ul></ul><ul><ul><li>...es una propiedad específica de cada cepa (no todas las bacterias son transformables)... </li></ul></ul>Resistencia…
  3. 4. “ Un antibiótico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo que a baja concentración puede inhibir el crecimiento de bacterias... ” Orígenes de la Resistencia Adquirida… “ La mayoría de los antibióticos utilizados derivan de compuestos producidos por bacterias y hongos del suelo... ” “ La flora microbiana del suelo desarrolló mecanismos para defenderse de la actividad de los antibióticos, es decir son mecanismos naturales, anteriores al uso clínico de los antibióticos... ” “ Las bacterias pueden transmitir estos genes de defensa en forma horizontal desde una cepa resistente a un cepa sensible ” “ Los genes normales (“house-keeping”)de una bacteria pueden mutar, haciendo que los antibióticos no puedan actuar ”
  4. 5. Depende de... el agente antimicrobiano. la bacteria el mecanismo de resistencia Se puede cuantificar como un valor de concentración inhibitoria mínima (CIM). El valor de CIM puede aumentar entre 3 y 100 veces Resistencia bacteriana… “ Cuando la resistencia se adquiere por mutación la CIM aumenta de 3 a 5 veces . ” “ Cuando la resistencia se aquiere por transferencia horizontal de genes la CIM aumenta por lo general entre 50 y 100 veces ”
  5. 6. 1. Modificación química del antibiótico... 2. Modificación química de la molécula blanco... 3. Disminución de la disponibilidad intracelular del antibiótico... 3.1. Se impide la entrada 3.2. Aumenta el eflujo (salida) 4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa... Mecanismos de Resistencia…
  6. 7. Activa Inactiva 1. Modificación química del antibiótico... a. Inactivación de los  -lactámicos por  -lactamasas Mecanismos de Resistencia… N S N H O C O O H C H 3 C H 3 C O R H C
  7. 8.  -lactamasas... i.) Existe un gran número de enzimas diferentes… ii.) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica… iii.) Pueden estar codificadas en plasmidios o en el cromosoma… Gram (–) Periplasmáticas Constitutivas Penicilinas = Cefalosporinas Gram (+) Extracelulares Inducibles Más activas contra Penicilinas que Cefalosporinas 1. Modificación química del antibiótico... a. Inactivación de los  -lactámicos por  -lactamasas Mecanismos de Resistencia…
  8. 9. 1. Modificación química del antibiótico... a. Inactivación de los  -lactámicos por  -lactamasas Mecanismos de Resistencia…
  9. 10. Inhibidores (competitivos) de  -lactamasas Sulbactam Ampicilina Ac. Clavulánico 1. Modificación química del antibiótico... a. Inactivación de los  -lactámicos por  -lactamasas Mecanismos de Resistencia…
  10. 11. Cloranfenicol Acetil Transferasa (CAT) Cloranfenicol Acetilado no se une al ribosoma... Existen muchas CAT distintas, probablemente de origen independiente… 1. Modificación química del antibiótico... b. Inactivación de Cloramfenicol (50S) Mecanismos de Resistencia… 3 O 2 N C H C H C H 2 O H O H N H C O C H C l 2 O 2 N C H C H C H 2 O H N H C O C H C l 2 O C O C H 3 O 2 N C H C H C H 2 O N H C O C H C l 2 O C O C H 3 C O C H AcCoA AcCoA
  11. 12. Hay 3 tipos de enzimas modificacdoras de AG... N-acetil transferasas (AcCoA) O-adeniltransferasas (ATP) O-fosfotransferasa (ATP) Ac: acetilación P: fosforilación Ade: adenilación 1. Modificación química del antibiótico... c. Inactivación de Aminoglicósidos (30S) Mecanismos de Resistencia… N H 2 O O H O N H 2 O O H O H O H C H 2 N H 2 O C H 2 O H O H N H 2 O H Ac Ade P
  12. 13. La modificación química generalmente limita el ingreso del antibiótico . Están en el periplasma en bacterias Gram (-)… La presencia de los grupos OH o NH 2 hacen que un determinado aminoglicósido sea susceptible o no a modificación por estas enzimas… Las enzimas modificadoras están codificadas en plasmidios, transposones o integrones… 1. Modificación química del antibiótico... c. Inactivación de Aminoglicósidos (30S) Mecanismos de Resistencia…
  13. 14. 1. Modificación química del antibiótico... Mecanismos de Resistencia…
  14. 15.  -lactámicos (pared): Cambios (mutaciones) en las PBP (Penicillin Binding Proteins)… disminuye la afinidad. Más común en Gram +. Ampicilina NO  -lactámicos (pared): Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D-hidroxibutirato en la síntesis de PG…. Este cambio es reconocido por las enzimas de síntesis de PG...pero no por la Vancomicina… Vancomicina 2. Modificación química de la molécula blanco ... Mecanismos de Resistencia…
  15. 16. Macrólidos (30S): Eritromicina: una rRNAmetilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unión. Eritromicina Rifampicina (síntesis de RNA): Mutación puntual en la subunidad  de la RNA polimerasa … Quinolonas (síntesis de DNA, quimioterápicos): Mutación puntual en la subunidad A de la DNA girasa … Ac. Nalidíxico 2. Modificación química de la molécula blanco ... Mecanismos de Resistencia…
  16. 17. Las bacterias pueden... i.) Disminuir la captación por cambios en la permeabilidad. Ej. Modificación química de los aminoglicósidos… ii.) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al antibiótico. Ej. Tetraciclina...bombas de flujo inducibles...dependientes de energía. Presentes en Gram (+) y Gram (-)… 3. Disminución de la disponibilidad intracelular ... Mecanismos de Resistencia…
  17. 18. 3. Disminución de la disponibilidad intracelular ... Mecanismos de Resistencia…
  18. 19. Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molécula blanco. En este caso cambian varias enzimas de la ruta metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar. Ej.: Sulfas y Trimetoprim Trimetoprim 4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa ... Mecanismos de Resistencia…
  19. 20. Transferencia de vías completas... OPERONES lacI lacZ lacY lacA P lac El operón lacZYA 4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa ... Mecanismos de Resistencia…  -galactosidasa Permeasa Metilasa Traducción Estímulo Transcripción mRNA (policistrónico)
  20. 21. Resumen mecanismos de resistencia... Mecanismos de Resistencia… “ Bombas de expulsión” “ Enzimas que degradan el antibiótico” “ Enzimas que modifican el antibiótico”
  21. 22. Resumen transferencia horizontal de resistencia... Mecanismos de Resistencia…

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