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Retos para el manejo integral de la distrofia muscular de Duchenne

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Dr. Alejandro Parodi

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Retos para el manejo integral de la distrofia muscular de Duchenne

  1. 1. Retos en el manejo actual del paciente con distrofia muscular de Duchenne S i m p o s i o Sistema Infantil Teletón México
  2. 2. Retos para el diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne Dr. Alejandro Parodi Carbajal parodi@teleton-universidad.org.mx 19 de noviembre de 2015.
  3. 3. Retos 1. Conceptualización de la membrana celular 2. Bases moleculares 3. Diagnóstico 4. Futuro
  4. 4. Reto 1. Conceptualización de membrana celular en el músculo
  5. 5. Complejos del sarcolema (Ozawa) Distroglicano Cromosoma 3 • Extracelular • Transmembrana Sarcoglicano • Glicoproteínas transmembrana • a, b, g, d y no glicosilada Sintrofinas • Entre citoesqueleto intracelular y matriz extracelular • Distrofina función mecánica estabilizadora en contracción muscular
  6. 6. Reto 2. Bases moleculares Distrofia muscular Duchenne  Distrofinopatía  Pérdida de distrofina  Codificación Xp21
  7. 7. Distrofia muscular de Duchenne  Ausencia total  Mutación ‘frame-shift’  Fibras distrofino-positivas <3% ‘revertant fibres’  Fibras distrofino-negativas  Patrón homogéneo Deleciones Duplicaciones (exón 2) Mutaciones puntuales
  8. 8. Acoplamiento Las proteínas afectadas
  9. 9. Xp21 • Hipoplasia suprarrenal congénita • Deficiencia de glicerol – cinasa • Distrofia muscular de Duchenne • Enfermedad granulomatosa crónica • Retinitis pigmentosa • Deficiencia de ornitin – transcarbamilasa • Retraso mental, hipogonadismo y alteraciones oftálmicas
  10. 10. Herencia recesiva ligada al X  Se manifiesta generalmente en varones  Transmisión por mujer portadora clínicamente sana  No transmisión de varón a varón  Los varones afectados transmiten a nietos por hijas obligadamente portadoras
  11. 11. Herencia recesiva ligada al X • Riesgo de recurrencia alto Madre portadora asintomática • Riesgo de recurrencia bajoMutación de novo • Riesgo empírico 5 a 10%Mosaicismo gonadal
  12. 12. 1884. Erb. Distrofia muscular (Meyron, Duchenne, Landouzy y Déjerine) Películas .Septiembre 1910. Arthur Van Gehuchten Reto 3. Diagnóstico
  13. 13. Prevalencia (USA) 15,000 Incidencia (USA) 1 / 3,500 Herencia Recesiva ligada al X Localización génica Xp21 Proteína faltante Distrofina Inicio 2 a 6 años Severidad y curso Progresiva, disminución motora 2 y 3 años. Sobrevida < 35 años Ambulación Pérdida 7 a 13 años sin esteroides Pérdida 9 a 15 años con esteroides Debilidad Proximal Simétrica Extremidades Cardiaco Cardiomiopatía dilatada 1a y 2a década (síntomas) Respiratorio Capacidad vital reducida 2a década y dependencia ventilatoria Músculos forma Pseudohipertriofia de pantorrillas Musculoesquelético Contracturas (pélvicas) / escoliosis (perdida de marcha) Sistema nervioso central Disminución cognitiva o verbal Patología muscular Fibrosis endomisial, infiltración grasa. Tamaño variable de fibras , agrupación miopática. Degeneración y regeneración de fibras. Ausencia de distrofina. Reducción secundaria de sarcoglicanos Química sanguínea Alta creatin kinasa (10 a 50 mil) Altas AST y ALT, GGT normal Alta aldolasa C A R A C T E R I S T I C A S Distrofinopatia de Duchenne
  14. 14. Diagnóstico  Historia familiar (probabilidad 50%)  Antecedentes del embarazo ( movimientos fetales)  Antecedentes perinatales (estrés neonatal)  Antecedentes personales patológicos Hipertermia maligna / dolor muscular  Desarrollo psicomotor (Alteraciones, disfagia)  Movimientos y funciones de mano
  15. 15.  Desarrollo reflejo (no acorde)  Síndrome hipotónico  Sistema nervioso vegetativo  Postura  Marcha  Estructura muscular / fuerza  Contracturas musculares (13 años) Diagnóstico
  16. 16. Columna vertebral  Hiperlordosis lumbar Equilibrio de pie  Escoliosis 12 – 15 años de edad (50%) 33- 100% sin esteroides No progresiva 15% 11° - 42°
  17. 17.  Disfagia  Condiciones gastrointestinal, pulmonar, cardiaca  Lenguaje y comunicación  Dolor  Ánimo / intelecto / memoria  Baja estatura / peso  Familia / sociedad  Área espiritual
  18. 18. Escalas complementarias  Escala de Vignos (1 a 10)  Brooke  Presintomática, ambulación temprana, ambulación tardía, no ambulación temprana, no ambulación tardía  Boston  Walton  Evaluación de fatiga en enfermedades neuromusculares Phys Med Rehabil Clin N Am. 2012 Feb;23(1):11-22  WeeFIM  Codificaciones
  19. 19. Electroneuromiografía  Neuroconducción sensitiva y motora Sin alteraciones  Pruebas especiales Según respuesta muscular  Electrodo de aguja Patrón miopático
  20. 20. Estudios de laboratorio  Aldolasa  Creatin cinasa (CPK)  Miohemoglobina  Transaminasas  Western Blot  Reacción de la polimerasa (PCR)  Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)  Consejo genético
  21. 21. Estudios de gabinete  Ultrasonido diagnóstico  Imagen de resonancia magnética  Densitometría (esteroides)
  22. 22. Biopsia muscular  Abierta  Con trocar  Microscopia electrónica  Inmunocitoquímica Western Blot
  23. 23. Reto 3. Diagnóstico  Diagnóstico prenatal Marcadores en líquido amniótico / sangre de portadoras  Imagen (Ultrasonido / Resonancia magnética)  Diagnóstico clínico temprano  Estudios genéticos  Diagnóstico precoz co-morbilidades y complicaciones, enfoque preventivo  Diagnóstico de discapacidad
  24. 24. Reto 3. Diagnóstico Atehortua S, et al. Análisis de costo efectividad del diagnóstico de la distrofia muscular de Duchenne o Becker en Colombia. 2015. Western Blot es costo efectiva en el sistema de salud Colombiano (419). La Inmunohistoquímica, se perfila como la segunda. Si estas pruebas no se encuentran disponibles, la amplificación dependiente de ligación múltiple y la secuenciación completa del gen de la distrofina sería la alternativa costo efectiva (2000)
  25. 25. Avances, evidencia, guías, apoyos Terapéutica  Oligonucleótidos antisentido  Terapia celular (células madre)  Transferencia del gen minidistrofina PTC-124 a  Albuterol y oxandrolona (fuerza y masa)  Coenzima Q10  Gentamicina  Reparadores musculares  Idebeone Reto 4. Futuro
  26. 26. Bibliografía López L, et al. Discordancia genotipo-fenotipo en un paciente con distrofia muscular de Duchenne por una nueva mutación. Rev Neurol 2011; 52 (12): 720-724 C. Navarro . Distrofina y proteínas asociadas a la distrofina. Su evaluación en el laboratorio de patología neuromuscular. Rev Neurol 1999; 28 (161): 154-158 Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1 y parte 2: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Disponible en: www.thelancet.com/neurology Vol 9 January 2010 Comunicaciones breves. Rev Neurol 2001; 33 (11) Pascual S. Tratamiento con oligonucleótidos antisentido en la enfermedad de Duchenne. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S31-S39 Michael A. Alexander. Pediatric rehabilitation: principles and practice. 4th Edition" Demos Medical Publishing. 2010 Camacho A. Distrofia muscular de Duchenne. An Pediatr Contin. 2014; 12(2):47-54 Morales A, et al. Diagnóstico molecular in útero de distrofia muscular de Duchenne. Rev Obstet Ginecol Venez 2008; 68(4):228-32
  27. 27. Bibliografía Rahbek J, Steffensen B, Bushby K, GrootI I. Workshop report. 206th ENMC International Workshop: Care for a novel group of patients adults with Duchenne muscular dystrophy Naarden, The Netherlands, 23–25 May 2014 a The National Rehabilitation Centre for Neuromuscular Diseases, Aarhus, Denmark b Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK c Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands Received 6 May 2015

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