Lupus eritematosus sistemik d&t gunadi

3,547 views

Published on

Mengenalkan Lupus Eritematosus Sistemik secara ringkas, namun mewncakup aspek patofisiologi, diagnosis dan penatalaksanaan/ Terapi terkini

Published in: Health & Medicine
0 Comments
5 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
3,547
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
4
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
5
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Lupus eritematosus sistemik d&t gunadi

  1. 1. Lupus Eritematosus SistemikPatofisiologi, Diagnosis dan TerapiRachmat Gunadi Wachjudidan Tim Reumatologi Perhimpunan Reumatologi BandungI. PendahuluanSystemic lupus erythematosus (SLE) adalah prototipe penyakit autoimun denganmanifestasi klinis yang bervariasi, yang berhubungan dengan autoantibodi terhadapkomponen sel nukleus.1,2Puncak kejadian SLE di antara usia 15-40 tahun dnganperbandingan wanita : pria adalah 6 sampai 10 : 1. Prevalensi berkisar antara 20-150kasus per 100.000 populasi, dengan variasi tergantung ras, etnis, dan statussosioekonomi.1,3Di Amerika Serikat, orang-orang Afrika, Hispanik, dan Asia memilikiprevalnsi SLE yang lebih tinggi dan morbiditas yang lebih tinggi dibandingkan raslainnya.3,4Survival rate 10 tahun sekitar 70%.3Temuan patologi SLE adalah inflamasi,vaskulitis, deposisi kompleks imun, dan vaskulopati.2Variasi manifestasi klinis adalahtantangan untuk klinisi dalam usaha mengembangkan terapi yang rasional.II. Manifestasi Klinis SLEKecurigaan terhadap SLE perlu dipikirkan apabila dijumpai dua atau lebihkriteria seperti tercantum di bawah ini, yaitu5:a. Wanita muda dengan keterlibatan dua organ atau lebih.b. Gejala konstitusional: kelelahan, demam (tanpa bukti infeksi) dan penurunan beratbadan.c. Muskuloskeletal: artritis, atralgia, miositisd. Kulit: ruam kupu-kupu (butterfly atau malar rash), fotosensitivitas, lesi membranamukosa, fenomena Raynaud, purpura, urtikaria, vaskulitis.e. Ginjal: hematuria, proteinuria, silinderuria, sindroma nefrotikf. Gastrointestinal: mual, muntah, nyeri abdomeng. Paru-paru: pleurisy, hipertensi pulmonal, lesi parenkim paru.h. Jantung: perikarditis, endokarditis, miokarditis.i. Retikuloendotel: organomegali (lmfadenopati, splenomegali, hepatomegali)1
  2. 2. j. Hematologi: anemia, leukopena, dan trombositopeniaNeuropsikiatri: psikosis, kejang, sindroma otak organik, mielitis transversus,gangguan kognitif, neuropati kranial dan perifer.Gambar 1. Manifestasi Klinis SLEDikutip dari http://ajmj.com/sle 6Lupus pada laki-laki cenderung lebih sedikit fotosensitivitas, lebih banyak serositis, onsetsaat diagnosis lebih tua, dan angka kematian 1 tahun lebih tinggi dibandingkan wanita. SLEcenderung memberikan gambaran klinis yang lebih ringan pada usia tua, dengan insidensiyang lebih rendah untuk malar rash, fotosensitivitas, purpura, Raynaud’s phenomenon, renal,dan sistem syaraf pusat, namun memiliki prevalensi yang lebih besar untuk serosistis,keterlibatan pulmo, dan manifestasi muskuloskeletal.42
  3. 3. III. Kriteria DiagnosisDiagnosis SLE di Indonesia mengacu pada kriteria diagnosis ACR 1997 revisi.Diagnosis SLE dapat ditegakkan jika memenuhi minimal 4 dari 11 kriteria ACR untukSLE.5Tabel 1. Kriteria Diagnosis Systemic Lupus Erithematosus ACR 1997Dikutip dari Perhimpunan Rheumatologi Indonesia5Bila dijumpai 4 atau lebih kriteria diatas, diagnosis SLE memiliki sensitivitas85% dan spesifisitas 95%. Sedangkan bila hanya 3 kriteria dan salah satunya ANApositif, maka sangat mungkin SLE dan diagnosis bergantung pada pengamatan klinis.3
  4. 4. Bila hasil tes ANA negatif, maka kemungkinan bukan SLE. Apabila hanya tes ANApositif dan manifestasi klinis lain tidak ada, maka belum tentu SLE, dan observasijangka panjang diperlukan.5Terdapat kriteria lain dari SLICC (Systemic Lupus International CollaboratingClinic. Diagnosis SLE ditegakkan apabila memenuhi > 4 kriteria ( minimal 1 kriteriaklinis dan 1 kriteria imunologis, atau biopsi membuktikan lupus nefritis dengan ANAtest atau Anti ds-DNA positif.Tabel 2. Kriteria SLE Berdasarkan Kriteria SLICCDikutip dariIV. EtiologiFaktor GenetikKejadian SLE yang lebih tinggi pada kembar monozigotik (25%) dibandingkandnan kembar dizigotik (3%), peningkatan frekuensi SL pada keluarga penderita SLEdibandingkan dengan kontrol sehat dan peningkatan prevalensi SLE pada kelompoketnik tertentu menguatkan dugaan bahwa faktor genetik berperan dalam patognesisSLE. Banyak gen yang berkontribusi terhadap kepekaan penyakit. Diperkirakan palingsedikit ada empat susceptibility genes yang terlibat dalam perkembangan penyakit.7,8Elemen genetik yang paling banyak diteliti kontribusinya terhadap SLE padamanusia adalah gen dari Major Histocompatibility Complex (MHC). Penelitian4
  5. 5. populasi mennjukkan bahwa kepekaan terhadap SLE melibatkan polimorfisme dari genHLA (Human Leucocyte Antigen) kelas II. Gen HLA kelas II juga berhubungandengan adanya antibodi tertentu seperti anti-Sm (small nuclear ribonuclearm-protein),anti-Ro, anti-La, anti-nRNP (nuclar ribonuclear protein) dan anti-DNA. Gen HLA kelasIII, khususnya yang mengkode komponen komplemen C2 dan C4, memberikan risikoSL pada kelompok etnik tertentu. Pnderita dengan homozygous C4A null allelesmempunyai risiko tinggi berkembang mnjadi SL. Selin itu SL berhubungan denganpewarisan defisini C1q, C1r/s dan C2. Penurunan aktivitas komplemen meningkatkankepekaan terhadap penyakit oleh karena berkurangnya kemampuan netralisasi danpembersihan, baik terhadap antign diri sendiri (self antigen) maupuna antigen asing.Jika beban antigen melebihi kapasitas pembersihan dari sistem imun, makaautoimunitas mungkin terjadi. Selian itu banyak gen non MHC polimorfik yangdilaporkan berhubungan dengan SLE, termasuk gen yang mengkode mannose bindingprotein (MBP), TNF α, rseptor sel T, IL-6, CR1, imunoglobulin Gm dan Km allotypes,FcaRIIIA dan heat shock protein 70 (HSP 70). Penemuan daerah kromosom yangmultipel (multiple chromosome regions) sebagai risiko berkembangnya SLEmendukung pendapat bahwa SLE merupakan penyakit poligenik.7,8Faktor HormonalSLE adalah penyakit yang lebih banyak menyerang perempuan. Seranganpertama SLE jarang terjadi pada usia pre pubertas dan pasca menopause. Metabolismeestrogen yang abnormal telah ditunjukkan pada kedua jenis kelamin, dimanapeningkatan hidroksilasi 16a dari estrone mengakibatkan peningkatan yang bermaknakonsentrasi 16a hidroksiesterone, metabolit 16a yang lebih kuat dan merupakanfeminising estrogen. Perempuan dengan SLE juga memiliki kadar androgen yang lebihrendah, termasuk testosteron, dehidrotestosteron, dehidroepindrosteron (DHEA) dandehidroepindosteron sulfat (DHEAS). Abnormalitas ini mungkin disebabkan olehpeningkatan oksidasi testosteron atau peningkatan aromatase jaringan. Konsentrasiandrogen berkorelasi negatif dengan aktivitas penyakit. Konsentrasi testosteron yangrendah dan meningkatnya konsentrasi Luteinizing Hormon (LH) ditemukan padabeberapa penderita SLE laki-laki. Konsentrasi progesteron didapatkan lebih rendahpada penderita SLE prempuan dibandingkan dengan kontrol sehat.7,85
  6. 6. Prolaktin, hormon yang terutama berasal dari hipofisis anterior, diketahuimenstimulasi respon imun humoral dan selular yang diduga berperanan dalampatogenesis SLE. Selain hipofisis, sel-sel sistem imun juga mampu mensintesisprolaktin. Prolaktin diketahui menstimulasi sel T, sel natural killer (NK), makrofag,neutrofil, sel hemopoietik CD 34+ dan sel dendritik presentasi antigen.7,AutoantibodiGangguan imunologis utama pada penderita SLE adalah produksiautoantibodi. Autoantibodi ini ditujukan kepada self molecules yang terdapat padanukleus, sitoplasma, permukaan sel dan juga terhadap permukaan terlarut sperti IgGdan faktor koagulasi. Antibodi antinuklear (ANA) adalah antibodi yang paling banyakditemukan pada penderita SLE (> 95%). Anti-double stranded DNA (anti-dsDNA) dananti-Sm antibodi merupakan antibodi yang spesifik untuk SLE, sehingga dimasukkanke dalam kriteria klasifikasi SLE. Antigen Sm mrupakan suatu small nuclearribonucleoprotein (snRNP), terdiri dari rangkaian uridin yang kaya molekul RNA,berikatan dengan kelompok protein inti dan protein lain yang berhubungan denganRNA. Anti-Sm antibodi berikatan dengan protein inti snRNP, sedangkan antibodi anti-DNA berikatan dengan conserved nucleic acid determinant yang tersebar luas dalamDNA. Titer antibodi anti-DNA seringkali berubah sesuai dengan waktu dan aktivitaspenyakit, sedangkan anti-Sm biasanya konstan. Antibodi anti-DNA pada ummnyaberhubungan dengan adanya glomerulonefritis, walaupun korelasi antibodi anti-DNAdengan nefritis lupus tidaklah sempurna karena beberapa penderita dengan nefritislupus yang aktif tidak ditemukan antibodi anti-DNA, sedangkan beberapa penderitadengan titer antibodi anti-DNA yang menetap tinggi tidak menunjukkan adanyaketerlibatan ginjal. Meskipun telah ditemukan hubungan yang jelas antara gambaranklinis tertentu dari SL dengan autoantibodi seperti antibodi anti-ribosomal P denganpsikosis, antibodi anti-Ro dengan blok jantung bawaan dan lupus kutaneus subakut,tetapi patogenesis dari antibodi ini belum diteliti secara adekuat sehingga mekanismeimunologis yang pasti belum jelas. Beberapa antibodi seperti antinuklear, anti-Ro, anti-La anti antifosfolipid pada umumnya sudah terbentuk beberapa tahun sebelumtimbulnya gejala SLE. Auto antibodi yang lain seperti anti-Sm dan anti-nuklearribonukloprotein muncul hanya dalam beberapa bulan sebelum diagnosis SLE.6
  7. 7. Sedangkan autoantibodi anti-dsDNA berada di pertengahan antara kedua kelompokautoantibodi tersebut.1,7,8Tabel 3. Antibodi Antinuklear Pada SLEDikutip dari Pisetsky1V. PatofisiologiPatofisiologi pasti dari SLE masih sulit untuk dipahami. Defek mekanismeregulasi imun seperti klirens apoptosis sel dan kompleks imun merupakan kontributorpenting dalam perkembangan SLE.2SLE ditandai dengan adanya produksi autoantibodi,terbentuknya kompleks imun, dan episode aktivasi komplemen yang tidak terkendali. SLE disebabkanoleh interaksi antara gen yang dicurigai berperan pada SLE dan faktor lingkunganyang menghasilkanrespon imun abnormal. Respon tersebut terdiri dari hiperaktivitas sel T helper sehingga terjadihiperaktivitas sel B juga. Terjadi gangguan mekanisme downregulating yang menimbulkan responimun abnormal antara lain produksi autoantibodi yang beberapa diantaranya membentuk kompleksimun,dandepositnyadijaringanmenimbulkankerusakan.Figur1. Perjalananklinis SLE7
  8. 8. Dikutip dari Wallace 8Faktor genetik dan hormonal merupakan predisposisi SLE, namun inisiasi danvariasi penyakit disebabkan oleh lingkungan dan faktor eksogen lainnya. Faktor-faktortersebut adalah: infeksi yang dapat menginduksi respon spesifik; stres, yang dapatmempengaruhi perubahan neuroendokrin dan fungsi imun sel; diit, yang dapatmempengaruhi produksi mediator inflamasi; toksin dan obat-obatan yang dapatmengubah respon selular dan imunogenisitas self-antigen; agen fisik seperti sinarmatahari yang dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan jaringan.1,2Epstein Barr virus (EBV) telah diidentifikasi sebagai faktor yang dapatmencetuskan lupus. EBV dapat berinteraksi dengan sel B dan meningkatkan produksiinterferon α (IFN α) . Lebih dari 100 jenis obat dapat menyebabkan Drug InducedLupus (DIL). Patogenesis DIL belum dipahami dengan baik, dan diperkirakandipengaruhi pula oleh faktor genetik. Obat-obatan yang dicurigai adalah obat-obat yangdimetabolisme oleh asetilasi seperti procainamide dan hidralazin, dan mengenai pasien-8
  9. 9. pasien yang merupakan slow acetylators. Obat-obatan ini mempngaruhi ekspresi genpada sel T dengan menghambat metilasi DNA dan meningkatkan ekspresi antigenLFA1 yang mnyebabkan autoreaktifitas.1Pasien SLE dapat menunjukkan abnormalitas serologi beberapa tahun setelahmanifestasi klinis timbul. Penyakit berkembang bertahap secara mekanis. Pencetusyang kedua kalinya dapat memicu pengeluaran self antigen, dan produksi sitokin olehkompleks imun.1Figur 2. Patofisiologi LESDikutip dari Wallace8Interaksi dari faktor genetik dan faktor lingkungan menghasikan respon imun yangabnormal. Respon tersebut adalah (1) aktivasi imunitas inate (sel dendritik) oleh CpG DNA,DNA pada kompleks imun, dan RNA pada RNA/protein self antigen; (2) penurunan ambangaktivasi sel imunitas adaptif (antigen-spesifik limfosit T dan B), (3) regulasi dan inhibisi yangtidak efektif pada Sel CD4+ dan CD8+; dan (4) menurunkan klirens sel yang apoptotik dankompleks imun. Self antigen tersedia agar dapat dikenali oleh sistem imun pada permukaan9
  10. 10. blebs atau sel apoptosis sehingga antigen, autoantibodi, dan kompleks imun bertahan dalamjangka waktu lam yang mennybabkan inflamasi muncul dan berkembang. Aktivasi imundisertai peningkatan sekresi agen pro inflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF) daninterferon (IFN) tipe 1 dan 2, B-Lymphosit Stimulator (BLyS), dan interleukin (IL) 10. LupusT dan natural killer (NK) gagal memproduksi IL-2 dan transforming growth factor (TGF)yang cukup untuk menginduksi regulasi CD4+ dan menghambat CD8+ sl T, sehinggaproduksi autoantibodi patogen dan kompleks imun terus berlangsung. Aktivasi komplemendan sel imun mendorong pngeluaran kemotaksin, sitokin, kemokins, peptida vasoaktif danenzim destruktif. Pada keadaan inflamasi kronis, akumulasi growth factors, dan produksioksidasi kronis berperan dalam kerusakan jaingan yang irreversibel di glomerulus, arteri,paru-paru, dan jaringan lainnya.9VI. TerapiTujuan dari terapi SLE adalah meningkatkan kesintasan dan kualitas hiduppasien SLE melalui pengenalan dini dan pengobatan yang paripurna. Tujuan khususpengobatan SLE adalah a). Mendapatkan masa remisi yang panjang, b) menurunkanaktivitas penyakit seringan mungkin, c). mengurangi rasa nyeri dan memelihara fungsiorgan agar aktivitas hidup keseharian tetap baik guna mencapai kualitas hidup yangoptimal.5]Pilar Pengobatan SLEA. Edukasi dan konselingTabel 4. Butir-butir Edukasi Terhadap Penderita SLE10
  11. 11. Dikutip dari Perhimpunan Rheumatologi Indonesia5B. Program rehabilitasiTerdapat berbagai modalitas yang dapat diberikan pada pasien dengan SLE. Salahsatu hal penting adalah pemahaman akan turunnya masa otot hingga 30% apabilapasien dengan SLE dibiarkan dalam kondisi immobilitas selama lebih dari 2minggu. Disamping itu penurunan kekuatan otot akan terjadi sekitar 1-5% per haridalam kondisi imobilitas. Berbagai latihan diperlukan untuk mempertahankankestabilan sendi. Modalitas fisik seperti pemberian panas atau dingin diperlukanuntuk mengurangi rasa nyeri, menghilangkan kekakuan atau spasme otot. Demikianpula modalitas lainnya seperti transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS)memberikan manfaat yang cukup besar pada pasien dengan nyeri atau kekakuanotot. Secara garis besar, maka tujuan, indikasi dan teknis pelaksanaan programrehabilitasi yang melibatkan beberapa maksud di bawah ini, yaitu:a. Istirahatb. Terapi fisikc. Terapi dengan modalitasd. Ortotike. Lain-lain.C. Pengobatan medikamentosa11
  12. 12. Figur 4. Algoritma Penatalaksanaan SLEDikutip dari Perhimpunan Rheumatologi Indonesia512
  13. 13. Figurv 5. Target Terapi Pada SLEDikutip dari Wallace81. Anti malariaAnti malaria sering digunakan sebagai lini pertama imunomudulatorpada terapi SLE ringan dengan manifestasi konstitusional, kutaneus, danmuskuloskeletal. Hidroxychloroquin (HCQ) adalah agen yang paling banyakdigunakan di Amerika Serikat. Dosis awal HCQ biasanya 200 mg/hari,dinaikkan sampai 200 mg dua kali per hari atau 400 mg/hari (5-6.5mg/kgbb/hari). Respon HCQ sangat lambat dan baru muncul setelah 6minggu, efek puncak baru didapatkan setelah 4 bulan. Pasien yang dihentikanHCQ memiliki kemungkinan 2.5 kali lebih besar untuk flare dibandingkandengan pasien yang terus diberikan HCQ.1Klorokuin diberikan dengan dosis 250 mg/hari (3.5 mg/kgBB/hari)dengen fek yang dapat dilihat dalam 3-4 minggu. Kuinakrine yang memilikionset cepat seperti Klorokuin diberikan dalam dosis 100 – 200 mg/hari (2.513
  14. 14. mg/kgBB/hari). Terapi kombinasi antara HCQ atau Klorokuine denganKuinakrine dapat diberikan jika pemberian 1 jenis obat tidak efektif.1Efek samping yang paling sering terjadi adalah efek sampinggastrointestinal seperti kram perutm mual, muntah, perut kembung, atau diare.Klorokuin, dibandingkan dengan HCQ, menyebabkan insidensi yang lebihtinggi toksisitas retinal yang menyebabkan gangguan lapang pandang.Gangguan visual yang lain seperti: pandangan jauh yang buram, kesulitanmembaca, fotofobia, dan flashing lights. Risiko toksisitas retinal dapatdiminimalisir dengan dosis total harian HCQ 6.5 mg/kgBB/hari, Klorokuin 3-4mg/kgBB/hari, dan Kuinakrin 2.5 mg/kgBB/hari. Obat anti malaria juga dapatmenyebabkan hiperpigmentasi pada kuku, tungkai anterior, wajah, danmembran mukosa. HCQ dapat menurunkan kadar insulin pada pasien DiabetesMelitus dengan terpai insulin, sehingga menempatkan pasien dalam risikohipoglikemia. HCQ terbukti aman untuk wanita hamil.12. SteroidKortikosteroid efektif untuk pengobatan berbagai manifestasi SLE.Kortikosteroid topikal sering digunakan untuk pengobatan lokal kelainanmukokutan. Kortikosteroid sistemik mulai 5 mg sampai 30 mg per hari efektifuntuk pengobatan SLE ringan sampai sedang, termasuk manifestasi kutaneus,artritis, dan serositis. Pada keteribatan obat yang lebih berat seperti, nefritis,pneumonitis, SSP, kelainan hematologik, SSP dan vaskulitis sistemikmembutuhkan kortikosteroid dosis tinggi dalam preparat oral atau intravenadengan dosis setara prednison 1-2 mg/kgBB/hari. Metilprednisolon intravenadapat diberikan selama 3 hari berturut-turut untuk manifestasi SLE berat yangmengancam nyawa. Kortikosteroid sistemik dapat berperan sebagai jembatanterapi untuk imunomodulator kerja lambat. Setelah aktivitas penyakit dapatdikontrol, dosis kortikosteroid dapat diturunkan sampai dosis minimal harian(prednison 85 mg/hari) atau dosis selng sehari untuk rumatan. Tujuanpenurunan dosis kortikoseroid adalah menurunkan efek samping sambilmencegah eksaserbasi penyakit. Efek samping yang biasa terjadi adalah emosilabil, glaukoma, katarak, ulkus peptikum, osteoporosis, osteonecrosis, risikoinfeksi, dan Cushingoid.1Tabel 4. Farmakodinamik Kortikosteroid14
  15. 15. Dikutip dari Perhimpunan Reumatologi Indonesia5Pada keadaan stress, infeksi dan pada tindakan perioperatif dilakukanpmberian kortikosteroid dosis stres, yaitu dua kali atau sampai 15 mg prednisonatau setaranya. Pada tindakan operasi besar dapat diberikan 100 mghidrokortison intravena. pada hari pertama operasi, diikuti dengan 25 sampai 50mg hidrokortison setiap 8 jam untuk 2 atau 3 hari, atau dengan melanjutkandosis KS oral atau setara secara parenteral pada hari pembedahan dilanjutkandengan 25-50 mg hidrokortison setiap 8 jam selama 2 atau 3 hari. Pada bedahminor, cukup dengan meningkatkan sebesar dua kali dosis oral ataumeningkatkan dosis kortikosteroid sampai 15 mg prednison atau setara selama 1sampai 3 hari.5Pemberian pulse dose metilprednisolon dipercayai bekerja lebih cepatdibandingkan pemberian secara oral.8Pulse dose metilprednisolon diberikanpada keadaan: 1. Neuro psikiatri lupus berat (kejang, penurunan kesadaran,mielitis transversa, cerebrovaskular accident, psikosis, sindrom otak organic,mononeuritis multipleks), 2. Nefritis lupus WHO kelas III, IV atau V denganprogresivitas aktivitas penyakit, 3. Gangguan hematologi (Trombositopeniarefrakter berat dengan perdarahan, anemia hemolitik), 4. Hemoragik pulmonalyang berat, 5. Vaskulitis generalisata. Kontraindikasi pulse dose steroid : 1.15
  16. 16. Diketahui hipersensitivitas / alergi terhadap obat pulse terapi, 2. Sedangmengalami infeksi akut (merupakan kontraindikasi relatif), jika sangatdibutuhkan, pemberian pulse dilakukan segera setelah pemberian antibiotik, 3.Hipertensi (jika tekanan darah sudah diturunkan dengan obat antihipertensipemberian pulse dapat dilakukan).53. Imunosupresan / Sitotoksika. AzatioprinAzatioprin sering digunakan sebagai steroid sparring agent padapasien SLE dengan aktivitas ringan dan moderate, dan sebagai terapi rumatanalternatif siklofosfamid pada pasien lupus nefritis dan manifestasimengancam organ lainnya.1,10Obat ini adalah analog purin danimunosupresan mercaptopurin yang menginhibisi sintesis asam nukleat danmempengaruhi fungsi imun humoral dan selular. Efek yang ditimblkanmeliputi penurunan proliferasi limfosit, penurunan produksi antibodi, dansupresi aktivitas sel Natural Killer (NK).10Dosis awal adalah 1 mg/kgBB/hari, sedangkan dosis biasa adalah 2-3mg/kgBB/hari, dalam 1 sampai 3 dosis, diminum saat makan.10Azatioprindapat digunakan selama kehamilan, namun dapat masuk ke dalam ASI. Efeksamping utama adalah mielotoksisitas akut yang bermanifestasi sebagaipansitopenia pada pasien dengan defisiensi enzim thiopurinmethyltransferase (TPMT). Efek samping yang seing didapatkan adalahtoksisitas gastrointestinal. Pada pengguna azatioprin dibutuhkan monitoringfungsi ginjal dan liver karena dimetabolisme di liver dan diekskresikanmelalui ginjal. Pada penderita penyakit gagal ginjal dan gangguan liver, dosisharus disesuaikan.1,10b. MetotreksatMetotreksat merupakan standar terapi untuk rheumatoid artritis yangaman dan efektif. Metotreksat adalah analog asam dihidrofolat yangmenghambat dehidrofolat reduktase dan memiliki efek imunomodulator padadosis rendah.1Metotreksat memiliki fek anti inflamasi dan imunosupresif.9Efek samping yang sering adalah gangguan gastrointestinal; mukositis,alopecia, peningkatan enzim liver dan infeksi. Efek samping dapatdiminimalisir jika metotreksat diberikan dalam dosis 7.5 – 15 mg/minggu.16
  17. 17. Penambahan asam folat dapat meminimalisir efek samping danmeningkatkan bioavaliabilitas.1c. SiklosforinSiklosforin menghambat prolifrasi limfosit T dan secara selektifmenghambat respon T-cell-mediated seperti interleukin 2 (IL-2), IL-3,interferon gamma (IFNγ), dan sitokin lain dari naive T cells.1,9WalaupunSLE dipikirkan berasal dari autoimunitas B-cell-mediated denganautoantibodi dan formasi kompleks imun, terdapat bukti yangmengindikasikan adanya peranan sel T.1.Dosis siklosforin mulai dari 2.5 mg sampai 5 mg/kgBB/hari terbuktiaman dan fektif untuk perbaikan aktivitas penyakit. Siklosforin dapatdiberikan pada wanita hamil jika keuntungannya lebih besar daripada risiko,namun ibu menyusui disarankan untuk tidak menysui anaknya. Efek sampingdipengaruhi dosis dan reversibel, meliputi: hipertensi, peningkatan kreatininserum dan enzim liver, tremor, hipertrikosis, hipertrofi gusi, parathesis,kluhan gastrointestinal, dan infeksi. Siklosforin juga dapat menyebabkanhiperkalemia, dislipidemia, dan hiperursemia. Penggunaan jangka anjangdapat menyebabkan perubahan struktural ginjal sperti fibrosis interstitial danatrofi tubular.1d. SiklofosfamidSiklofosfamid adalah agen alkilasi dan sitotoksik. Pemberiansiklofosfamid dapat menyebabkan kematian sel dalam stadium manapun.Siklofosfamid mengurangi sel T dan Sel B serta menurunkan produksiautoantibodi patogen.1,10Obat ini digunakan untuk pengobatan SLE yangberat seperti lupus nefritis, keterlibatan SSP, perdarahan paru, dan vaskulitissistemik.1Efek samping siklofosfamid meliputi mual dan muntah, alopecia,supresi sumsum tulang, peningkatan risiko infeksi, kanker kandung kemih,serta infertilitas. Siklofosfamid tidak boleh digunakan selama kehamilan danmenyusui.1,10Penyesuaian dosis diperlukan pada kelainan ginjal. Pada pasien denganklirens kreatinin 25-50 ml/menit, dosis diturunkan 25%, sedangkan padapasien dengan klirens kreatinin < 5 ml/menit, dosis diturunkan 30 sampai17
  18. 18. 50%. Siklofosfamid dapat diberikan pada pasien gagal ginjal 8-12 jamsebelum dialisis.10Siklofosfamid bolus iv diberikan dengan dosis permulaan 500 sampai750 mg/m2luas permukaan tubuh selama 1 jam dalam normal saline. Dosisdapat dinaikkkan setiap bulan sebanyak 10-25% dengan target leukosit2000-3000/mm3. Penurunan dosis harus dilakukan apbila lekosit <2000/mm3. Berdasarkan bukti klinis terbaru, pemberian induksisiklofosfamid iv diberikan selama 6 bulan. MESNA (sodium 2-mercaptoethane) secara rutin diberikan sebagai tambahan dengan dosis 20%dosis siklofosfamid.5,8e. Mycophenolate mofetil (MMF)Mycophenolate mofetil (MMF) adalah pro drug dari MycophenolicAcid, yang menghambat inosine monophosphate dehydrogenase, proliferasilimfosit, dan fungsi sel B dan Sel T.1,10Secara in vitro, MMF menginhibisiproliferasi sel T dan B, mensupresi produksi antibodi, dan mereduksi adesimolekl yang dibutuhkan untuk migrasi limfosit ke daerah inflamasi. MMFjuga menghambat proliferasi otot polos vaskuler dan mencegah aterosklerosisyang berhubngan dengan transpalntasi organ.10MMF telah digunakan secaraluas untuk mencegah rejeksi pada transplantasi ginjal. Beberapa penelitianmenunjukkan MMF memiliki efektivitas yang sama dengan siklofosfamiddalam induksi remisi lupus nefritis dengan tingkat keamanan yang lebih baik.MMF harus dihindari pada wanita hamil dan menyusui. Dosis MMF mulaidari 500 mg sampai 1500 mg dua kali sehari. Efek samping meliputi keluhangastrointestinal (mual, muntah, diare), sitopeni, dan peningkaan risikoinfeksi.1f. LeflunomideLeflunomide efektif untuk terapi rheumatoid artritis. Obat inimenghambat dihydro-orotate dehydrogenase, enzim kunci pada sintesispyrimidin, sehingga menurunkan proliferasi sel T dan sel B. Efek sampingyang paling sering adalah diare. Efek samping lain adalah peningkatan enzimliver, hipertensi, dan leukopeni transien. Leflunomide bersifat teratogenik,sehingga tidak direkomendasikan pada pasien yang hamil, ingin punya anak,usia subur. Bila akan hamil, konsentrasi metabolit aktif harus < 0.2 mg/L18
  19. 19. selama 2 kali dalam 1 minggu. Pada keadaan toksisitas, leflunomide dapatdieliminasi dengan pemberian kolestiramin 8 mg tiga kali sehari selama 11hari.14. ThalidomideThalidomide adalah imunomodulator dengan efek anti angiogenik. Obatini efektif pada dosis 50 – 400 mg/hari untuk terapi chronic cutaneous lupuswalaupun mekanismenya belum diketahui. Thalidomide bersifat teratogenik.Efek samping obat ini di antaranya neuropati dan trombosis vena dalam.1Thalidomide juga dihubungkan dengan onset primer antiphospholipidsyndrome, hipotiroid, sedasi, dan konstipasi.105. Dapson dan RetinoatDapson adalah obat yang biasanya digunakan untuk mengobati lepra.Dapson menunjukkan efektivitas dalam pengobatan manifestasi kulit yangrefrakter seperti bullous SLE.5,10Dapsone juga pernah digunakan untuk terapitrombositopeni. Efek samping yang dikhawatirkan adalah anemia hemolitik.10Retinoat adalah derivatif vitamin A, sering digunakan untuk terapi rashlupus akut seperi malar rash. Retinoat memiliki efek teratogenik sehingga tidakdisarankan untuk wanita usia subur. Efek samping yang mungkin terjadi diantaranya: kulit kering, alopecia, eczema, fotosensitivitas, myalgia,hipertrigliseridemia, hepatitis, dan pankreatitis. Dosis isotretinoat addalah 0.5-1mg/kgBB/hari dibagi dalam 2 dosis, tidak lebih dari 15-20 minggu.10Tabel 5. Rekomendasi Monitoring Terapi Sitotoksik Pada SLE19
  20. 20. Dikutip dari Tsokos106. HormonalDehydroepiandrosterone (DHEA) adalah steroid adrenal dengan aktivitasandrogenik ringan, yang menunjukkan efektivitas terapi untuk pengobatan SLEaktivitas ringan atau sedang. DHEA mempertahankan densitas tulang dansecara signifikan meningkatkan densitas tulang pada wanita dengan SLE yangmendapatkan kortikosteroid. Obat ini ditoleransi dengan baik, dengan dosis 50sampai 200 mg per hari.11Efek samping yang paling banyak terjadi adalah acne,namun penggunaan obat ini belum direkomendasikan oleh FDA.1Terapi hormonal lain yang dapat digunakan untuk SLE adalahbromokriptin, suatu analog dopamin dan inhibitor selektif sekresi immune-20
  21. 21. stimulatory hormone prolactine oleh hipofisis anterior. Bromokriptin dapatmenurunkan aktivitas SLE pada pasien dengan atau tanpa hiperprolaktinemia,namun penggunaanya masih dalam tahap percobaan.1Danazol, suatu androgen lemah, menunjukkan efektivitas untuk pengobatansitopenia autoimun, terutama trombositopenia dan anemia hemolitik.1,57. Imunoglobulin intravenaImunogloblin intravena (IVIG) dosis tinggi telah digunakan untukpengobatan hipogamaglobulinemia, trombositopenia refrakter, dan Kawasaki’sdisease.1Mekanisme kerjanya dipikirkan melibatkan blokade reseptor Fc,inhibisi komplemen, dan imunomodulasi fungsi sel T dan sel B.1,10IVIGmemberikan proteksi terhadap infeksi pada penderita imunodefisiensi sehinggadapat menjadi alternatif terapi pada SLE akut yang berisiko infeksi. Dosis IVIG400mg/kgBB/hari selama 5 hari berturut-turut, terutama pada pasien SLEdengan trombositopenia, anemia hemolitik, nefritis, neuropsikiatrik SLE,manifestasi mukokutaneus, atau demam yang refrakter dengan terapikonvensional.1,5,10Efek samping yang sering terjadi seperti demam, myalga,athralgia, dan nyeri kepala. Efek samping yang jarang terjadi meliputimeningitis aseptik, dan tromboemboli. Reaksi anafilaksis yang serius dapatterjadi pada pasien dengan defisiensi IgA sehingga obat ini merupakankontraindikasi pada defisiensi IgA.1,10D. Terapi Lain1. PlasmaferesisPertukaran plasma atau plasmaferesis efektif namun mahal untukmengeluarkan autoantibodi dan kompleks imun yang beredar dengan cepat.Indikasi untuk plasmaferesis pada SLE yaitu: Thrombotic thrombositopenicpurpura (TTP), antiphospholipid syndrome yang katastropik, perdarahan paru,cryoglobulinemia, dan sindroma hiperviskositas.1,52. Transplantasi ginjal dan dialisisTransplantasi ginjal dan dialisis meningkatkan survival pada penderitaSLE. Survival rate transplantasi ginjal pada pasien SLE hampir sama dengan21
  22. 22. pasien non SLE. Risiko kekambuhan lupus nefritis pada transplantasi ginjalberkisar antara 2-30%.12. OAINSObat anti inflamasi non steroid (OAINS) efektif sebagai pereda nyeridan digunakan secara luas untuk manifestasi artritis, myalgia, serositis, dannyeri kepala. Pemilihan OAINS dipengaruhi harga, efektivitas, dan efeksamping. Efektivitas obat-obat ini bervariasi dan bahkan dapat berubah padapasien yang sama. Pada pasien dengan gangguan ginjal akibat lupus nefritis,OAINS harus dihindari karena inhibisi cyclooksigenase (COX) oleh OAINSdapat mengganggu aliran darah renal dan pengaturan transpor tubular akibatreduksi prostaglandin dan prostasiklin. Efek samping OAINS dapat menyerupaiaktivitas SLE. Efek samping yang sering dijumpai adalah peningkatan enzimliver yang reversibel. Meningitis aseptik, nyeri kepala, bingung, gangguankognitif, dan psikosis dapat ditemukan pada pengguna OAINS. Efek sampinglain seperti ulkus peptikum, peningkatan risiko perdarahan dan cardiovascularevents.1E. Terapi Baru Pada SLE1. Anti-CD20Rituximab, suatu anti-CD20 chimeric antibody mereduksi sel B, tanpamengganggu sel plasma, terbukti efektif untuk mengobati limfoma danrheumatoid artritis, kini digunakan untuk SLE yang sulit diobati.5,10Daribeberapa penelitian didapatkan sekitar 80% lupus nefritis mengalami minimalparsial remisi setelah pemberian Rituximab, namun terdapat kekhawatiranmengenai efek samping yang tidak dapat diprediksi dan pengaruh deplesi sel Bterhadap kemampuan melawan infeksi pada pasien yang imunokompromis.102. Anti-CD22CD22 adalah molekul yang diekspresikan dari permukaan sel B yangmatur, yang bukan merupakan sel plasma atau sel B memori, yang terlibatdalam regulasi transduksi sinyal melalui reseptor sel B dan adhesi sel B kepadasel imun lain melalui ligan CD22L. CD22L meningkat pada sel B dan T yangbersirkulasi pada tkus percobaan, dan ekspresinya paralel dengan gejala klinis22
  23. 23. SLE. Epratuzumab (humanized anti-CD22) telah melewati fase I pada clincaltrialuntuk pengobati SLE sedang, dan menunjukkan proflkeamana yang lebihbaik daripada Rituximab.103. Anti-CD40LInteraksi sel B dan sel T terjadi melalui ikatan ligan CD40 pada sel Tdengan CD40 pada sel B.a. BG9588: menunjukkan penurunan produksi anti-dsDNA, peningkatan kadarC3, dan penurunan hematuria, namun meningkatkan kejadian infarkmiokard.10b. IDC-131: tidak menunjukkan efektivitas pada percobaan pendahuluan.104. CTLA-4 IgCTLA-4 Ig adalah molekul pada permukaan sel T yang memilikiafinitas lebih tinggi terhadap CD80/86 dibandingkan CD28, sehingga secaraefektif meghentikan aktivasi sel T. Human analogue CTLA Ig (Abatacept)terbukti efektif untuk pengobatan rheumatoid artritis, dan saat ini sedangmenjalani clinical trial untuk pengobatan SLE.105. Anti B-Lymphocyte StimulatorB-Lymphocyte Stimulator (BLyS) adalah growth factor yangdibutuhkan untuk survival sel B, maturasi, dan aktivasi; formasi germinalcenter; pengembangan sel B menjadi sel plasma serta produksi imunoglobulin.12BLyS berikatan secara eksklusif dengan sel B melalui salah satu dari 3 reseptor(BAFFR, BCDMA, atau TACl), menyebabkan aktivasi nuclear factor 9NF)-Bpathway, dan meningkatkan survival Sel B.10Belimumab adalah fully humanized IgG1- λ yang berikatan pada BlySterlarut dan menghambat ikatannya dengan reseptorsehingga aktivitasnyaterganggu. Pemberian belimumab menurunkan sel B aktif dan sel B naif, namuntidak sel B memori. Hal ini bisa jadi kerugian karena sel-sel ni dapat menjadiprogenitor untuk antibodi yang tidak diinginkan, namun sekaligus memberikankeuntungan karena antibodi protektif untuk melawan influenza, pneumokokus,dan tetanus dapat dipertahankan.126. AbataceptSel T berperan dalam patognesis SLE karena mendukung aktivasi selB, aktivasi makrofag, dan pengeluaran sitokin sehingga regulasi sel T dapat23
  24. 24. memberikan manfaat dalam terapi SLE. Abatacept (Orencia, cytotoxic T-lymphocyt antigen 4-imunoglobulin [CTLA4-Ig]) mencegah aktivasi sel T,namun dalam beberapa penelitian belum menunjukkan hasil yang memuaskanuntuk terapi SLE.8F. Terapi Adjuvant1. VaksinasiKeamanan dan efektivitas pemberian vaksin kuman hidup yangdilemahkan masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Vaksinasi dianjurkanpada pasin > 60 tahun, 2-4 minggu sebelum pemberian imunosupresan.82. Antibiotik profilaksisIndikasi penggunaan antibiotik profilaksis dan antibiotik terpilihdisesuaikan dengan populasi. Pasien SLE berisiko untuk terinfeksi Pneumocytisjiroveci, sehingga pada pasien SLE yang mendapatkan > 16 mg prednison atauyang setara selama minimal 8 minggu, direkomendasikan untuk mendapatkanprofilaksis dengan cotrimoksazol sekali sehari.3. Suplementasi vitamin DPasien SLE berisiko kekurangan vitamin D. Defisiensi vitamin Dberhubungan dengan peningkatan risiko fraktur karena keropos tulang sertaeksaserbasi penyakit kronis, termasuk kanker, penyakit kardiovaskular,sindroma metabolik, dan penyakt autoimun termasuk SLE. Kadar 25 (OH) Ddalam darah yang disarankan adalah 30 ng/ml. Untuk suplementasi, disarankandengan vitamin D3 oral (cholecalcferol) harian 1000 sampai 2000 IU, atauvitamin D2 (ergocalciferol) mingguan 50.000 IU selama 8 minggu dilanjutkanvitamin D3 oral.84. Complementary and Alternative Therapy (CAM)Di Amerika Srikat dan Kanada, CAM yang sering digunakan adalah relaksasi,herbal, massage, obat herbal, dan perubahan gaya hidup. Suplemen yangmemiliki manfaat termask dehiydroapiandrosteron (DHEA), minyak ikan, danTripterygium wifordii.824
  25. 25. Mempertimbangkan risiko SLE pada ibu maupun bayi, pencegahan aktivitasSLE selama kehamilan sangat penting. Pada wanita dengan lupus tidak mendapatkanterapi spesifik jika tidak terdapat gejala atau tanda aktivitas SLE. Pengunaankortikosteroid profilaksis tidak direkomendasikan karena meningkatkan risikohipertensi, prematur, dan BBLR.8Tabel 6. Pengobatan SLE Pada KehamilanDikutipdari Wallace8VII. RingkasanSLE adalah penyakit autoimun yang lebih banyak menyerang wanita danmemiliki manifestasi klinis yang bervariasi pada banyak organ. Sistem imun, genetik,hormonal, dan lingkungan memiliki kontribusi terhadap ekspresi kerusakan organ.Kompleks imun, autoantibodi, autoreaktivitas, limfosit, sel dendritik, dan faktor lokalmerupakan faktor yang terlibat dalam manifestasi klinis penyakit. Terapi dengan agenbiologik dan obat bermolekul rendah sedang dikembangkan agar dapat menjadi terapiyang lebih efektif dan lebih aman dibandingkan terapi yang ada saat ini.25

×