Residente Sergio Cabrera
 Eutimizantes  o estabilizadores del ánimo: Fármacos que se utilizan principalmente  en el tratamiento profiláctico de l...
 Hiper-intensidades  en cerebros de depresión  y TB en viejos (Manji, Drevets, Charney,  2001). Hiper-intensidades en jó...
 Meta-análisis de MRI volumen hipocampal  en depresión Uni y TB (Videbech y  Ravnkilde, 2004). Correlación atrofia  hipoc...
 Estresores   en roedores: atrofia dendrítica,  muerte, vulnerabilidad de n. piramidales  hipocampales (Sapolsky, 2000)....
 Estresores disminuirían brain-derived  neurotrophic factor (BDNF) hipocampal  (Duman, 2002). Factores neurotróficos (NG...
 Normal:   altamente activa Regula:   trascripción de genes, síntesis de  glicógeno, apoptosis, plasticidad sináptica,  ...
 Litio inhibe GSK-3 mediante directa  competencia con magnesio por sitio de  unión (Phiel et al, 2001; Klein et al, 1996)...
 Tto. Crónico con Li y VPA aumentan  niveles de inmunoreactividad al BDNF en  cx frontal de ratas (Fukumoto et al, 2001)....
 Descubierto   en 1817 por Jacob Berzelius  (Suecia). Tratamiento de gota y trastorno del acido  úrico. Primer uso: clo...
 Las sales de litio se absorben satisfactoriamente  por vía gastrointestinal y alcanzan un tmáx en 2-4  horas. Semivida ...
 Manía  aguda de TB. Depresión Bipolar. Episodio mixto de TB. Tto de mantención del TB. Augmentacion en depresión uni...
 HMG-VHS TSH,  FT4 Creatinina ELP Calcio ECG > 40 años Paratohormona
 Repetir TSH y FT4 a los 3 meses. Luego  cada 6 meses. Repetir creatinina a los 3 meses. Luego  anualmente. ELP anualme...
 Adecuada hidratación e ingesta de sal. Pueden producirse excesivas perdidas de sal  debido a vómitos, diarrea, usos de ...
 Partir bajo, seguir lento. Iniciar 600mg/día dividido en dos o tres dosis  al día. Una vez estabilizado podría usarse  ...
CNS: Cansancio, decaimiento, fatiga, sedación, disforia,  (hasta 50%). Asociados con peaks de litemia. Aplanamiento cogn...
 Casos  de diskinesia tardía (sin uso de  antipsicóticos). Cefalea. Rigidez y coreoatetosis (raras).
 GI:  • Coincidentes con peaks de litio. Mayoría      desaparece en 1-2 semanas.  •   Aparición tardía: evaluar toxicidad...
 Aumento   de peso (hasta 60%). • Promedio = 5-10 Kg. • Dosis dependiente. • Mayor en terapias de combinación. • Asociado...
   Renal    • Poliuria y polidipsia: Hasta 35%. Asociado a dosis.        Reversible. Litio SR causa menos deterioro funci...
Endocrino Alteraciones transientes tempranas de fx tiroidea: comunes. Bocio, no necesariamente asociado a hipotiroidismo...
 Litio      es el único medicamento que ha sido aprobado por la FDA tratamiento del trastorno bipolar en los adolescentes...
 Gran  parte de la literatura publicada se compone  de reportes de casos y estudios que carecen de  rigor metodológico. ...
   Ensayo clínico abierto Kowatch et al. (2000) -    eficaz en el tratamiento a corto plazo de la manía    pediátrica.  ...
 Litioen combinación con antipsicóticos es útil en el Tto de pacientes jóvenes (Kafantaris 2003;. Pavuluri et al 2004). ...
 En   resumen:  • aunque el litio puede ser un medicamento    complicado de utilizar, existe buena evidencia que    apoya...
 Hay  limitados datos disponibles de cómo iniciar la dosis de litio en niños y adolescentes.  • enfoques peso: la dosis i...
   Típicamente, el litio se inicia a una dosis de 15-20    mg / kg / día en dosis divididas (dos veces al día o    tres v...
   El litio puede ser aumentado de 300 mg cada 4-5    días, basado en la respuesta clínica y los niveles    séricos.   L...
 Sintetizado por Burton en 1882. Actividad anticonvulsivante descubierta en  1962. Comercializado en Francia en 1967. ...
 Síntesis y liberación de GABA. Liberación del AE acido ß-hidroxibutirico. Bloqueo canales de calcio voltaje  dependien...
 TB   episodio maniaco. TB episodio mixto. TB tratamiento de mantención. Trastorno de ansiedad: TEPT y TOC. Trastorno...
 Ciclador rápido Episodio mixto Múltiples episodios anímicos previos Subtipo manía disfórica-irritable Manía secundar...
 HMG   con recuento plaquetas. Repetir  mensualmente por 3 meses. Luego 2-3  veces/año. Pruebas hepáticas. Repetir mensu...
 Comenzar  125 mg cada 8 o 12 horas. Incrementar según tolerancia cada 4 días. Mayor tolerancia en pacientes maniacos. R...
 Hepatotoxicidad,  pancreatitis hemorrágica,  agranulocitosis, encefalopatía con coma,  debilidad muscular esquelética co...
•   SNC:  • Sedación (11%).  • Aplanamiento cognitivo.  • Temblor (10%).  • Ataxia (hasta 50%).  • Parestesias (3%).  • C...
 Gastrointestinales:  • Nausea. Aumento     de Peso:  • 60%.  • Mujeres > hombres.  • Dosis dependiente.  • Asociado a h...
 Endocrino:  • Disturbios mestruales (60%).  • Síndrome de ovario poliquistico: hasta 80% en    mujeres con epilepsia.  •...
 Metabólicos:  • Hiperamonemia: 20-50%. Generalmente    asintomático. Síntomas nauseas, vómitos, ataxia,    confusión, en...
 Hematológicos:  • Trombocitopenia benigna (3%).  • Coagulopatías (epistaxis, hematomas, tiempo    sangría).  • Leucopeni...
 El divalproato sódico (Depakote) recibió  aprobación de la FDA para el tratamiento  de la manía de los adultos en 1994....
 El tratamiento agudo de manía, hipomanía y  síntomas mixtos de manía en niños y  adolescentes ha sido evaluada en ensayo...
   Dos estudios han evaluado el uso a largo plazo :   Pavuluri (2005)    • Open-label ; 6 meses, prospectivo    • Divalp...
   Se recomienda una historia clínica detallada antes de iniciar el    tratamiento   Prestar especial atención a los ant...
   Se prefieren preparaciones con recubrimiento entérico, por riesgo    reducido de efectos secundarios gastrointestinale...
   EA: han incluido GI, CNS, hepáticas, hematológicos .   El aumento de peso se observó en el 59% de la muestra    trata...
 SOP   ha recibido un renovado interés. Estudios pequeños no han demostrado  consistentemente una relación entre el SOP ...
 Sintetizada en Suiza en 1952.  Primer uso psiquiátrico en 1969. Derivado del imidoestilbeno, similar a la  imipramina....
 Mecanismo de acción no bien establecido. Bloquea canales de sodio < disponibilidad de  sodio neuronal y descarga neuron...
 TB: segunda línea. Manía aguda: eficacia comparable a Li y a  Valproico (50% respuesta). Tratamiento de mantención del...
 Incremento   de severidad de la manía  aguda. Ausencia de historia familiar de trastornos  del ánimo. Temprana edad de...
 CBZ  induce su propio metabolismo  hepático. CBZ induce metabolismo fármacos  metabolizados por sistema CYP-450. Signi...
 Alerta con toda erupción cutánea y/o fiebre.  Ex físico, HMG completo. Depresión células sanguíneas leve puede  ocurrir...
 Comenzar bajo, continuar    lento. Dosis inicial: 200 mg/día.  Incrementar 100  mg/4-7 días. Dos tomas/día (CR) o 3  to...
 SNC:  • Mareos, ataxia (hasta 50%), somnolencia (>10%).      Aplanamiento cognitivo.  •   Parestesias (3%)  •   Cefalea....
 Dermatológicos:  • Exantema, reacción alérgica, urticaria (10-15%).  • Fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, eritrod...
 Ganancia  de peso (1-10%): mínima. Podría  ser secundaria a edema periférico. Efectos anticolinérgicos: visión borrosa ...
 Hiponatremia  e intoxicación acuosa (4-  12%). Dosis dependiente . < transiente de FT4, T3 y T4. Con o sin  leve > TSH.
 Acetazolamida                   Isoniazida Cimetidina (no interacción      Ketoconazol (29% por  con                 ...
 Fármacos     que disminuyen los niveles de CBZ: • Isotretinoina • Felbamato • Fenitoína (aumento metabolismo vía CYP3A4)...
 CBZ   aumenta los niveles de: • Fenitoína • Primidona
   Alprazolam (50%)           Metadona   Acido fólico               Metilfenidato   ACO                        Modaf...
   Fue el primero anticonvulsivo ampliamente estudiado    como posible tratamiento para el trastorno bipolar en los    ad...
   Existen datos limitados sobre el uso de la CBZ en pacientes    pediátricos con enfermedad bipolar.   Los datos sugier...
   Un historial médico completo debe obtenerse antes de iniciar la    CBZ.   Se debe prestar especial atención a los ant...
   Carbamazepina ha sido ampliamente estudiado en    neurología pediátrica.   En niños menores de 6 años:    •    CBZ de...
   Kowatch et al. 2000:    • único estudio publicado abierto que compara litio, CBZ, y divalproex en      niños y adolesc...
 Los  efectos secundarios comunes de la CBZ  afectan tanto al sistema digestivo y como al  sistema nervioso central . La...
   Efectos secundarios hematológicos, dermatológicos y    hepática parece ser menos común.    • Leucopenia y trombocitope...
 Derivado de la Feniltriazina. Aprobado en USA 1994 como tto  coadyuvante de las crisis parciales con y  sin generalizac...
 Biodisponibilidad   (98%), no afectada por  alimentos. Cinética lineal en el rango de 30-  450mg/día. Biotransformació...
 Mecanismo    de acción no bien conocido. Bloqueo de canales de sodio voltajes  dependiente. > el umbral convulsivante ...
 Tratamiento  agudo de depresión bipolar. Tratamiento mantención de TB,  especialmente de episodios depresivos. TB cicl...
 Dosis  media de 100-400mg/día. Dosis  máxima 500mg/día. A partir de 300mg/día se recomienda  administración en dos toma...
   Monoterapia:    •   25mg/día por 2 semanas.    •   50mg/día semanas 3 y 4.    •   Incremento de 50mg/día cada dos sema...
 GI: náuseas, vómitos, diarrea, constipación.  Esofagitis rara. Ganancia de peso: no. Cardiovascular: mareos (hasta 38%...
 La lamotrigina se ha estudiado en series de casos de  adolescentes entre 14-18 años que toman  medicamentos concomitante...
 Ideado como agente hipoglicemiante. Testeo animal mostró actividad  anticonvulsivante. Aprobado por FDA 1996. Alta bi...
 Estudios  no avalan su uso en TB como  monoterapia. Atracones de comida. Insomnio. Coadyuvante en terapias psiquiátri...
 Hay datos de un ensayo clínico  metodológicamente rigurosos que examinó el uso  de topiramato. DelBello et al. (2005) r...
Estabilizadores de ánimo en niños y adolescentes
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Estabilizadores de ánimo en niños y adolescentes

  1. 1. Residente Sergio Cabrera
  2. 2.  Eutimizantes o estabilizadores del ánimo: Fármacos que se utilizan principalmente en el tratamiento profiláctico de los trastornos bipolares. • Litio. • Carbamazepina. • Acido Valproico.
  3. 3.  Hiper-intensidades en cerebros de depresión y TB en viejos (Manji, Drevets, Charney, 2001). Hiper-intensidades en jóvenes con TB (Lenox, Gould, Manji, 2002). Causa de hiperintensidades en TA es desconocida. Estudios post-mortem: reducciones volumen cortical, numero, densidad, tamaño neural y glial comparado controles.
  4. 4.  Meta-análisis de MRI volumen hipocampal en depresión Uni y TB (Videbech y Ravnkilde, 2004). Correlación atrofia hipocampo derecho y num episodios en depresión unipolar. Hipótesis: anormalidades desarrollo, consecuencia de episodios recurrentes, cambios compensatorios.
  5. 5.  Estresores en roedores: atrofia dendrítica, muerte, vulnerabilidad de n. piramidales hipocampales (Sapolsky, 2000). Activación Eje Hipotálamo-Hipófisis- Adrenal (HPA) tendría rol critico como mediador. Estrés recurrente bajarían umbral resiliencia celular frente a eventos fisiológicos y patológicos (Bachmann et al, 2005).
  6. 6.  Estresores disminuirían brain-derived neurotrophic factor (BDNF) hipocampal (Duman, 2002). Factores neurotróficos (NGF y BDNF) activan cascada de señales de MAP (mitogen-activated protein) kinasa e inducen up-regulation de proteínas de sobrevida celular como Bcl -2 y BDNF (Manji y Chen, 2002).
  7. 7.  Normal: altamente activa Regula: trascripción de genes, síntesis de glicógeno, apoptosis, plasticidad sináptica, ciclos circadianos. Incremento de actividad: apoptótica (Grimes y Jope, 2001; Bachmann et al, 2005). GSK fosforila e inactiva factores de trascripción y proteínas del citoesqueleto GSK fosforila y modifica MAP-1B (proteína del citoesqueleto) asociados con perdida microtúbulos axonales.
  8. 8.  Litio inhibe GSK-3 mediante directa competencia con magnesio por sitio de unión (Phiel et al, 2001; Klein et al, 1996). Litio activaría vía de señales Wnt a través de inhibir GSK-3 (Klein y Melton, 1996). Explica parcialmente efecto neuroprotector del litio (Grimes y Jope, 2001). VPA inhibe GSK-3 mediante mecanismo aun incierto (Chen et al, 1999; Gould et al, 2002)
  9. 9.  Tto. Crónico con Li y VPA aumentan niveles de inmunoreactividad al BDNF en cx frontal de ratas (Fukumoto et al, 2001). El retraso en acción neurotrófica del BDNF explicaría mejor el retardo/latencia del inicio de la respuesta terapéutica de los EA. Li y Dv doblan los niveles de Bcl -2 en cx frontal.
  10. 10.  Descubierto en 1817 por Jacob Berzelius (Suecia). Tratamiento de gota y trastorno del acido úrico. Primer uso: clorhidrato de Litio como sustituto del cloruro de sodio en HTA. John Cade en 1949. Pacientes psicóticos agitados. Mogens Schou: antimaníaco y efecto profiláctico. Carbonato de Litio: Disponible desde 1970 (FDA).
  11. 11.  Las sales de litio se absorben satisfactoriamente por vía gastrointestinal y alcanzan un tmáx en 2-4 horas. Semivida de eliminación está en torno a las 20-24 horas. Problemas de la terapéutica: índice terapéutico es muy bajo (2-3) y de que existen amplias diferencias interindividuales en la absorción. Metabolismo: No se metaboliza. El 89 al 98% de una dosis de Litio es excretado sin cambios por los riñones. El 97% de una dosis individual se excreta en el plazo de 10 días.
  12. 12.  Manía aguda de TB. Depresión Bipolar. Episodio mixto de TB. Tto de mantención del TB. Augmentacion en depresión unipolar. Trastorno esquizoafectivo-afectivo tipo bipolar. Agresividad en retardo mental.
  13. 13.  HMG-VHS TSH, FT4 Creatinina ELP Calcio ECG > 40 años Paratohormona
  14. 14.  Repetir TSH y FT4 a los 3 meses. Luego cada 6 meses. Repetir creatinina a los 3 meses. Luego anualmente. ELP anualmente. Calcio cada 2 años. ECG cada 5 años.
  15. 15.  Adecuada hidratación e ingesta de sal. Pueden producirse excesivas perdidas de sal debido a vómitos, diarrea, usos de diuréticos retención de litio y toxicidad. Idem para dietas hipocalóricas/hiposódicas. Sudoración excesiva podría disminuir litemia. Precaución y reducción de dosis en ancianos ( Vida ½). Obesos: clearance. Evitar combinación con ECT (neurotoxicidad). Suspensión brusca incrementa riesgo recaída en manía.
  16. 16.  Partir bajo, seguir lento. Iniciar 600mg/día dividido en dos o tres dosis al día. Una vez estabilizado podría usarse una toma al día. Estado de equilibrio alcanzado al quinto día. Nivel plasmático terapéutico: • Tratamiento agudo: 0.8-1.2 mmol/L. • Tratamiento mantención: 0.6-1.0 mmol/L. Si clearance creatinina: • 10-50 ml/min: 50-57% de dosis estándar. • < 10 ml/min: 25-50% de dosis estándar. Rango de dosis: 750-1800mg/día.
  17. 17. CNS: Cansancio, decaimiento, fatiga, sedación, disforia, (hasta 50%). Asociados con peaks de litemia. Aplanamiento cognitivo, problemas de memoria y concentración (hasta 30%), bradipsiquia . Manejo: litemia, fx tiroidea, Li SR, dosis. Aplanamiento de las emociones y creatividad. Disartria, ataxia, mareos, debilidad muscular. Temblor fino (hasta 65% incidencia). Dosis dependiente, combinación con antidepresivos o antipsicóticos, cafeína, alcohol. Intentar: bajar dosis, eliminar cafeína, ß-bloqueadores . Temblor grueso: evaluar toxicidad.
  18. 18.  Casos de diskinesia tardía (sin uso de antipsicóticos). Cefalea. Rigidez y coreoatetosis (raras).
  19. 19.  GI: • Coincidentes con peaks de litio. Mayoría desaparece en 1-2 semanas. • Aparición tardía: evaluar toxicidad. • Nausea (hasta 50%). Vómitos (20%). Dolor abdominal. Dar con comida, usar dosis fraccionadas o liberación sostenida o bajar dosis. • Diarrea, perdidas liquidas (hasta 20%). Mejor con preparación regular o citrato de litio o loperamida . • Sed excesiva, boca seca.
  20. 20.  Aumento de peso (hasta 60%). • Promedio = 5-10 Kg. • Dosis dependiente. • Mayor en terapias de combinación. • Asociado a aumento apetito, retención liquida, alteración metabolismo carbohidratos y grasas, hipotiroidismo.
  21. 21.  Renal • Poliuria y polidipsia: Hasta 35%. Asociado a dosis. Reversible. Litio SR causa menos deterioro función concentración orina. • Reporte casos de diabetes insípida hasta 6 años de suspensión de Li. Diuréticos ahorradores de potasio (amiloride 10-20 mg/día) son útiles. • Deterioro fx tubular distal y capac concentración orina: hasta 50%. No siempre reversible. Nefritis intersticial focal crónica. • Reducción del clearance. Largo plazo o frecuentes intoxicaciones. %? • Fibrosis intersticial, atrofia tubular, y glomeruloesclerosis: 26% tras 2 años tto. • Sd Nefrótico: raro.
  22. 22. Endocrino Alteraciones transientes tempranas de fx tiroidea: comunes. Bocio, no necesariamente asociado a hipotiroidismo. Más frecuente en regiones con deficiencias de Iodo. Hipotiroidismo subclínico (hasta 25%). Casos significativos progresan a hipotiroidismo clínico. Necesitarían tto. Hipotiroidismo clínico: 4-34%. Levo-tiroxina. Mayor riesgo: mujeres, disfunción tiroidea previa, cicladores rápidos. Hipertiroidismo y exoftalmos. Tirotoxicosis: tres veces más frecuente en tto crónico con Li. HiperPTH/hipercalcemia: 10-40%. Riesgo conducción cardiaca. Disturbios ciclo menstrual: 15%.
  23. 23.  Litio es el único medicamento que ha sido aprobado por la FDA tratamiento del trastorno bipolar en los adolescentes. Estudios definitivos en el tratamiento agudo y de mantenimiento de la manía pediátrica no se han realizado.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  24. 24.  Gran parte de la literatura publicada se compone de reportes de casos y estudios que carecen de rigor metodológico. Estudios prospectivos más recientes han proporcionado evidencia que sugiere que el litio es eficaz y razonablemente bien tolerado en el tratamiento del trastorno bipolar pediátrico.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  25. 25.  Ensayo clínico abierto Kowatch et al. (2000) - eficaz en el tratamiento a corto plazo de la manía pediátrica. Corta duración, doble ciego, Geller et al. (1998) - reduce el abuso de sustancias y mejorar el funcionamiento global de una población adolescente con diagnóstico dual. Estudio prospectivo litio en combinación con valproato fue eficaz y tolerada en el tratamiento de síntomas severos de manía (Findling et al., 2003).Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  26. 26.  Litioen combinación con antipsicóticos es útil en el Tto de pacientes jóvenes (Kafantaris 2003;. Pavuluri et al 2004). Estudios de mantención, monoterapia con litio en TB pediátrico es tan útil como monoterapia divalproex (Findling et al. 2005).Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  27. 27.  En resumen: • aunque el litio puede ser un medicamento complicado de utilizar, existe buena evidencia que apoya su eficacia. • Pruebas definitivas de eficacia aún debe llevarse a cabo.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  28. 28.  Hay limitados datos disponibles de cómo iniciar la dosis de litio en niños y adolescentes. • enfoques peso: la dosis inicial se pueden hacer sobre la una base (mg / kg), con dosis de litio posteriormente valorados sobre la base de la respuesta clínica y el nivel sérico. • Otro enfoque que se ha descrito incluye la administración de una dosis de prueba inicial de litio y el uso de un nomograma.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  29. 29.  Típicamente, el litio se inicia a una dosis de 15-20 mg / kg / día en dosis divididas (dos veces al día o tres veces al día). Si la dosis no puede ser dividida en partes iguales, se debe intentar dar la dosis más alta por la noche para evitar los efectos secundarios durante el día. Tratamos de evitar la administración de dosis únicas superiores a 900 mg porque son generalmente mal toleradas.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  30. 30.  El litio puede ser aumentado de 300 mg cada 4-5 días, basado en la respuesta clínica y los niveles séricos. Los niveles séricos se debe tomar aproximadamente 12 horas después de la última dosis y se repite cada 4-5 días cuando la dosis se está ajustando. El rango terapéutico del litio parece ser entre 0,6 y 1,4 mEq / L en pacientes pediátricosFindling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  31. 31.  Sintetizado por Burton en 1882. Actividad anticonvulsivante descubierta en 1962. Comercializado en Francia en 1967. EA: Lambert, 1966 Estructura química: Acido carboxílico simple de cadena ramificada. Completamente diferente a otros EA anticonvusivantes.
  32. 32.  Síntesis y liberación de GABA. Liberación del AE acido ß-hidroxibutirico. Bloqueo canales de calcio voltaje dependientes. Modula transmision 5-HT y DA
  33. 33.  TB episodio maniaco. TB episodio mixto. TB tratamiento de mantención. Trastorno de ansiedad: TEPT y TOC. Trastorno de personalidad: Agresividad, irritabilidad, ansiedad. Trastorno esquizo-afectivo tipo bipolar. Dependencia de sustancias.
  34. 34.  Ciclador rápido Episodio mixto Múltiples episodios anímicos previos Subtipo manía disfórica-irritable Manía secundaria Abuso de sustancias comórbido Manía pura
  35. 35.  HMG con recuento plaquetas. Repetir mensualmente por 3 meses. Luego 2-3 veces/año. Pruebas hepáticas. Repetir mensualmente por 3 meses. Luego 2-3 veces/año. Estudio lipídico. Repetir al año. Peso corporal. Controlarlo. Amonio: cada 6 meses. Si hiperandrogenismo o disturbios menstruales presentes: testosterona, PRL, LH, y FSH.
  36. 36.  Comenzar 125 mg cada 8 o 12 horas. Incrementar según tolerancia cada 4 días. Mayor tolerancia en pacientes maniacos. Rango de dosis aprox: 500-3000 mg/día. 20-30 mg/kg/día. Nivel plasmático recomendado 60-110 mg/L. Medirnivel plasmático tras 5 días de cambio dosis o nueva interacción farmacológica. Por la mañana, y tras 12 horas de ultima toma.
  37. 37.  Hepatotoxicidad, pancreatitis hemorrágica, agranulocitosis, encefalopatía con coma, debilidad muscular esquelética con fallas respiratorias. Hepatotoxicidadfatal: • Idiosincrática. • No relacionada a dosis. • Primeros tres meses. • Factores riesgo: niños, combinación antiepilépticos, trastorno metabólico, retardo del desarrollo. • Riesgo = 1/100.000. -
  38. 38. • SNC: • Sedación (11%). • Aplanamiento cognitivo. • Temblor (10%). • Ataxia (hasta 50%). • Parestesias (3%). • Cefalea(3%). Ocular: • ?Diplopia
  39. 39.  Gastrointestinales: • Nausea. Aumento de Peso: • 60%. • Mujeres > hombres. • Dosis dependiente. • Asociado a hiperinsulinismo
  40. 40.  Endocrino: • Disturbios mestruales (60%). • Síndrome de ovario poliquistico: hasta 80% en mujeres con epilepsia. • Hiperandrogenismo (33%). • Hirsutismo. • Hiperinsulinemia.
  41. 41.  Metabólicos: • Hiperamonemia: 20-50%. Generalmente asintomático. Síntomas nauseas, vómitos, ataxia, confusión, encefalopatía. • Aumento asintomático de transaminasas (44%). • Dislipidemia. • Disminución densidad ósea: osteoporosis, osteopenia.
  42. 42.  Hematológicos: • Trombocitopenia benigna (3%). • Coagulopatías (epistaxis, hematomas, tiempo sangría). • Leucopenia asintomática y moderada. • Depresión médula ósea rara. Dermatológicos: • Perdida del cabello (10%). Dosis dependiente. • Stevens-Johnson síndrome, lupus, vasculitis: raros.
  43. 43.  El divalproato sódico (Depakote) recibió aprobación de la FDA para el tratamiento de la manía de los adultos en 1994. Parece que el valproato, a diferencia de carbamazepina, se prescribe comúnmente a los niños y adolescentes con trastorno bipolar.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  44. 44.  El tratamiento agudo de manía, hipomanía y síntomas mixtos de manía en niños y adolescentes ha sido evaluada en ensayos abiertos de hasta 8 semanas de duración (Papatheodorou et al 1995;. Scheffer et al 2005; Wagner et al 2002). Sugieren que divalproex puede ser eficaz en el tratamiento del trastorno bipolar en los jóvenes. Efectos secundarios: Dolor de cabeza, quejas gastrointestinales y sedación.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  45. 45.  Dos estudios han evaluado el uso a largo plazo : Pavuluri (2005) • Open-label ; 6 meses, prospectivo • Divalproex se inició a una dosis de 250-500 mg (noche) y la dosis se ajustó a 15-20 g / kg / día administrados en dosis divididas. • Los niños y adolescentes entre 5-18 años logró una tasa de respuesta del 73,5% y una tasa de remisión del 52,9% durante el período de estudio, se observaron aumento de peso y elevaciones transitorias de transaminasas. Findling (2005) • Doble ciego; 18-meses, comparando litio y divalproex en jóvenes de 5- 18 años con trastorno bipolar. • Divalproex se inició en dosis divididas y se incrementa gradualmente a una dosis objetivo de 20 mg / kg / día. • El tratamiento con litio y divalproex parecía tener una efectividad similar a tratamientos de mantenimiento. Se notificaron quejas gastrointestinales, temblor y dolor de cabeza.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  46. 46.  Se recomienda una historia clínica detallada antes de iniciar el tratamiento Prestar especial atención a los antecedentes de insuficiencia hepática y / o disfunción hematológica. Medicamentos concomitantes que se metaboliza en el hígado deben ser revisados. El potencial teratogénico ha sido bien establecido, test de embarazo en orina y documentación respecto a esta posibilidad se recomienda en mujeres en edad fértil. Preocupaciones sobre el síndrome de ovario poliquístico (SOP) han llevado a algunos médicos a documentar los patrones menstruales Exámenes de referencia deben incluir un hemograma con diferencial y plaquetas, así como una evaluación de la función hepática. Se recomienda control de peso y la altura antes y durante el tratamiento.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  47. 47.  Se prefieren preparaciones con recubrimiento entérico, por riesgo reducido de efectos secundarios gastrointestinales . Pacientes ambulatorios iniciar el divalproex en una dosis de aproximadamente 10-15 mg / kg / día (administrados en dosis divididas). Después, basándose en los niveles séricos y la respuesta clínica, considerar aumentos de dosis en 250 mg a 500 mg Los niveles séricos de ácido valproico debe obtenerse poco después del inicio del tratamiento, durante los períodos de ajustes de dosis, o cuando esté indicado clínicamente. Adecuados niveles séricos se han reportado en rangos de 50-125 g / mL, y la dosis diaria total no debe exceder de 60 mg / kg. Después de la estabilización dosis, pruebas de función hepática, hemograma con diferencial y plaquetas, y niveles séricos por lo menos cada 6 meses, o cuando los síntomas clínicos cambien.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  48. 48.  EA: han incluido GI, CNS, hepáticas, hematológicos . El aumento de peso se observó en el 59% de la muestra tratada por Pavuluri et al. (2005). Efectos sobre el SNC incluyen: embotamiento cognitivo, dolor de cabeza, temblor y somnolencia. Aunque los preparados recubiertos pueden minimizar los síntomas gastrointestinales, náuseas, dolor de estómago, diarrea y vómitos han sido reportados con estas formulaciones. Raros casos de insuficiencia hepática y pancreatitis potencialmente fatal se han observado. Aconsejar a los pacientes notificar a su médico acerca de la aparición de nuevos síntomas de náuseas, letargia, ictericia o anorexia. La trombocitopenia puede ocurrir, por lo que se sugiere el seguimiento de sangrado o moretones.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  49. 49.  SOP ha recibido un renovado interés. Estudios pequeños no han demostrado consistentemente una relación entre el SOP y el uso de valproato en pacientes sin trastornos convulsivos (H. Joffe et al 2003; RT Joffe et al 2003). Sin embargo, un trabajo más reciente ha identificado un polimorfismo funcional, SNP- 71G, que puede contribuir a la producción de testosterona excesiva (Qin 2005).Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  50. 50.  Sintetizada en Suiza en 1952. Primer uso psiquiátrico en 1969. Derivado del imidoestilbeno, similar a la imipramina. Absorción irregular y lenta GI. Induce su propio metabolismo < vida media con uso crónico. Se metaboliza casi completamente en el hígado. Vía principal metabolización: 3A4 citocromo P- 450. 30 metabolitos. Principal: 10,11-epóxido, activo y responsable de neuro y hepatotoxicidad.
  51. 51.  Mecanismo de acción no bien establecido. Bloquea canales de sodio < disponibilidad de sodio neuronal y descarga neuronales de alta frecuencia. > el flujo de potasio. < recambio de GABA. < AMPcvía AC, y c-fos. No induce down-regulation de MARCKS. Mecanismos EA distintos a anticonvulsivantes. Mec acción distinto a Li/DVA. Además, actividad anticolinérgica, antidiurética, antiarrítmica, relajante muscular, y antineurálgica.
  52. 52.  TB: segunda línea. Manía aguda: eficacia comparable a Li y a Valproico (50% respuesta). Tratamiento de mantención del TB. Depresión bipolar: respuesta inferior a Li o VPA (30%). Tratamiento coadyuvante. Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Trastorno limite de la personalidad. Trastorno explosivo intermitente. Trastorno orgánico. Desintoxicación alcohólica.
  53. 53.  Incremento de severidad de la manía aguda. Ausencia de historia familiar de trastornos del ánimo. Temprana edad de inicio. Curso evolutivo dominado por episodios maníacos. Parciales: episodio mixto, cicladores rápidos, pobre respuesta a Li, manía secundaria, sintomatología neurológica.
  54. 54.  CBZ induce su propio metabolismo hepático. CBZ induce metabolismo fármacos metabolizados por sistema CYP-450. Significativa acción antiAch. Precaución en glaucoma y retención urinaria. Asiáticos requerirían menores dosis. ¿Hispánicos? Buena en cicladores rápidos (4 epi)y mujeres no sube de peso.
  55. 55.  Alerta con toda erupción cutánea y/o fiebre. Ex físico, HMG completo. Depresión células sanguíneas leve puede ocurrir. Evitar combinación con clozapina Discontinuar CBZ si: • Leucocitos < 3000/ mm³. • Neutrofilos < 1500/mm³. • GR < 4.000.000/mm³. • Plaquetas < 100.000/mm³. • Reticulocitos < 3%.
  56. 56.  Comenzar bajo, continuar lento. Dosis inicial: 200 mg/día. Incrementar 100 mg/4-7 días. Dos tomas/día (CR) o 3 tomas/día (standard). Rango dosis: 400-1600 mg/día, dos dosis/día. Nivel plasmático útil (TB): 6-12 µg/ml. Monitorizar [CBZ] semanalmente durante 2 meses. Luego mensual por 6 meses. Luego cada 6 meses. También cada vez que se cambia dosis o existe nueva interacción farmacológica.
  57. 57.  SNC: • Mareos, ataxia (hasta 50%), somnolencia (>10%). Aplanamiento cognitivo. • Parestesias (3%) • Cefalea. Temblor. Distonía aguda. • Dipoplia, trastorno acomodación (1-10%). • Debilidad muscular, mov. anormales. GI: • Nauseas, vómitos (>10%). • Diarrea (1-10%).
  58. 58.  Dermatológicos: • Exantema, reacción alérgica, urticaria (10-15%). • Fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, eritrodermia. • Perdida de cabello (6%). • Sd. Stevens-Johnson, Necrólisis, púrpura (<0.01). Hematológicos: • Leucopenia benigna, transitoria (2-10%). Primeros 3 meses. • Leucopenia persistente (2%). • Trombocitopenia, eosinofilia (1-10%). • Agranulocitosis, anemia aplástica (1/125.000/tto/año), porfiria aguda intermitente (<0.01%).
  59. 59.  Ganancia de peso (1-10%): mínima. Podría ser secundaria a edema periférico. Efectos anticolinérgicos: visión borrosa (6%), boca seca, constipación, retención urinaria, oftalmoplegia. Hepáticas: • enzimas hepáticas (5-15%). Toxicidad: > 3 veces. • Raro: ictericia colestasica, hepatitis granulomatosa, necrosis hepática. Ocular: diplopia (16%), nistagmus (hasta 50%).
  60. 60.  Hiponatremia e intoxicación acuosa (4- 12%). Dosis dependiente . < transiente de FT4, T3 y T4. Con o sin leve > TSH.
  61. 61.  Acetazolamida  Isoniazida Cimetidina (no interacción  Ketoconazol (29% por con inhibición metabolismoranitidina ni famotidina) vía CYP3A4) Claritromicina,  Lamotrigina (10-45% de eritromicina epóxido) Clorpromazina  Metronidazol Danazol  Nefazodona (disminución Diltiazem  metabolismo vía Diclofenaco CYP3A4) Fenelzina (I-MAO)  Topiramato (20%) Fluvoxamina, fluoxetina  VPA (epóxido) Haloperidol  Verapamilo
  62. 62.  Fármacos que disminuyen los niveles de CBZ: • Isotretinoina • Felbamato • Fenitoína (aumento metabolismo vía CYP3A4) • Fenobarbital (aumento metabolismo vía CYP3A4) • Primidona • Rifampicina • Teofilina (hasta 50%)
  63. 63.  CBZ aumenta los niveles de: • Fenitoína • Primidona
  64. 64.  Alprazolam (50%)  Metadona Acido fólico  Metilfenidato ACO  Modafinilo AD tricíclicos  Olanzapina (44%) Clozapina (hasta 63%)  Ox-CBZ (40%) Clonazepam(19-37%)  Pancuronio Corticoesteroides  Propanolol Dicumarol  Sertralina (inducción vía Doxiciclina CYP3A4) Felbamato  Teofilina Fluconazol  Topiramato (40%) Haloperidol (80%???)  Trazodona Hormona tiroideas  VPA Ketoconazol  Warfarina  Lamotrigina  Mebendazol
  65. 65.  Fue el primero anticonvulsivo ampliamente estudiado como posible tratamiento para el trastorno bipolar en los adultos. No es generalmente utilizado en el tratamiento del trastorno bipolar en los jóvenes. Probablemente debido a la escasez de datos de ensayos clínicos en esta población de pacientes en comparación con litio o divalproex. Hay problemas asociados con la administración de CBZ, que pudiera complicar su uso: • Interacciones medicamentosas, preocupaciones con respecto a la anemia aplásica y agranulocitosis y auto-inducción metabólica.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  66. 66.  Existen datos limitados sobre el uso de la CBZ en pacientes pediátricos con enfermedad bipolar. Los datos sugieren que la CBZ puede ser útil en esta población . Kowatch et al. 2003: • Ensayo abierto comparando litio, CBZ, y divalproex , 5 de 13 niños, de edades 6-18 años, con trastorno bipolar I o II logró una reducción del 50% en los síntomas maníacos en las 6 semanas de iniciado el tratamiento. El nivel sérico informó que llevó a estos resultados fue 7,11 ± 1,79 mg / ml. Las náuseas y sedación se señaló como efectos adversos Estudios de casos han sugerido que la CBZ puede ser útil en el tratamiento de los síntomas de la manía en niños tan jóvenes como de edad de 5 años, y en los que podría no responder al litio (Craven, 2000; Tuzun 2002; Woolston 1999)Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  67. 67.  Un historial médico completo debe obtenerse antes de iniciar la CBZ. Se debe prestar especial atención a los antecedentes de: • disfunción hepática, alteraciones hematológicas, problemas de la conducción cardíaca o problemas inmunológicos. Exámenes debe incluir un: • Hemograma con diferencial y plaquetas, electrolitos, BUN / creatinina, transaminasas, y una prueba de embarazo en orina, si procede. • Una cuidadosa discusión sobre el potencial teratogénico de la carbamazepina debe ocurrir con toda mujer con capacidad de tener hijos. CBZ puede auto-inducir su metabolismo, los niveles en sangre deben ser controlados cuidadosamente (Kudriakova et al. 1992). CBZ puede afectar significativamente el metabolismo de varios otros medicamentos, por lo que se recomienda una evaluación completa de otras medicaciones concomitantes.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  68. 68.  Carbamazepina ha sido ampliamente estudiado en neurología pediátrica. En niños menores de 6 años: • CBZ debe iniciarse a 10-20 mg / kg / día en dosis de dos veces al día o tres veces al día, la dosis se ajusta a intervalos semanales a resolución de los síntomas o dependiente de la dosis efectos secundarios. En niños de 6-12 años: • CBZ puede ser iniciado en 100 mg bid y aumentando 100 mg semanalmente, con la dosis diaria total que no exceda de 1 gramo. Mayores de 12 años de edad: • CBZ puede ser iniciado en 200 mg dos veces al día, titulando con 200 mg a la semana. • Adecuados niveles séricos en individuos de más de 12 años de edad se consiguen generalmente en dosis similares a las utilizadas en adultos (800-1.200 mg / día).Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  69. 69.  Kowatch et al. 2000: • único estudio publicado abierto que compara litio, CBZ, y divalproex en niños y adolescentes con trastorno bipolar • todos los sujetos del grupo de CBZ iniciaron CBZ con una dosis de 15 mg / kg / día En general el inicio de CBZ a una dosis de aproximadamente 15 mg / kg / día se tolera razonablemente bien. El rango terapéutico 4-12 mg / ml, con 7-10 g / ml siendo un nivel de mantenimiento medicamento común. La autoinducción puede ocurrir durante la terapia: • dosis inicial posteriormente puede ser inadecuada. • Se recomienda que los niveles de drogas, hemograma con diferencial y plaquetas, las mediciones de las enzimas hepáticas se realicen por lo menos cada dos semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento, y por lo menos cada 3 meses después.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  70. 70.  Los efectos secundarios comunes de la CBZ afectan tanto al sistema digestivo y como al sistema nervioso central . Las náuseas y sedación son comúnmente experimentados, se pueden minimizar con un ajuste gradual del tratamiento y dosificación dividida. Visión borrosa y ataxia también. El aumento de peso no parece ser un problema de fondo con este fármaco.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  71. 71.  Efectos secundarios hematológicos, dermatológicos y hepática parece ser menos común. • Leucopenia y trombocitopenia leve puede ocurrir en algunos individuos. • En raras ocasiones, algunos pacientes desarrollan anemia aplásica o agranulocitosis. • Erupciones cutáneas transitorias pueden ocurrir. • El síndrome de Stevens-Johnson puede ocurrir muy raramente. • Los niveles de transaminasas puede llegar a ser ligeramente elevado con la administración de carbamazepina. • La hiponatremia se ha reportado, además de la función renal anormal, en algunos individuos.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  72. 72.  Derivado de la Feniltriazina. Aprobado en USA 1994 como tto coadyuvante de las crisis parciales con y sin generalización secundaria en adultos y niños.
  73. 73.  Biodisponibilidad (98%), no afectada por alimentos. Cinética lineal en el rango de 30- 450mg/día. Biotransformación por glucuronización a metabolito inactivo. No afecta a las enzimas hepáticas de CYP450. No autoinduce su propio metabolismo.
  74. 74.  Mecanismo de acción no bien conocido. Bloqueo de canales de sodio voltajes dependiente. > el umbral convulsivante localizadamente, sin afectar actividad EEG basal. <actividad GABAérgica. Bloqueo de receptores 5HT3.
  75. 75.  Tratamiento agudo de depresión bipolar. Tratamiento mantención de TB, especialmente de episodios depresivos. TB ciclador rápido. Depresión unipolar.
  76. 76.  Dosis media de 100-400mg/día. Dosis máxima 500mg/día. A partir de 300mg/día se recomienda administración en dos tomas. Fundamental realizar escalada terapéutica.
  77. 77.  Monoterapia: • 25mg/día por 2 semanas. • 50mg/día semanas 3 y 4. • Incremento de 50mg/día cada dos semanas. • Dosis de mantención: 250mg/día. Máximo: 500mg/día. Lamotrigina + VPA: • 12,5mg/día semanas 1 y 2. • 25mg/día semanas 3 y 4. • Incrementos de 25mg/día cada dos semanas. • Dosis de mantención: 100-200mg/día. Máximo: 200mg/día. Lamotrigina +CBZ: • 50mg/día semanas 1 y 2. • 100mg/día semanas 3 y 4. • Incrementos de 100mg/día cada dos semanas. • Dosis de mantención: 200-400mg/día. Máximo: 700mg/día.
  78. 78.  GI: náuseas, vómitos, diarrea, constipación. Esofagitis rara. Ganancia de peso: no. Cardiovascular: mareos (hasta 38%), prolongación de PR en ECG. Hematológicos: neutropenia. Raramente trombocitopenia, pancitopenia, anemia hemolítica. Endocrinos: disturbios menstruales, dismenorrea. Oculares: diplopia (28%), visión borrosa, nistagmus. Otros: inflamación de mucosas (faringitis, renitis).
  79. 79.  La lamotrigina se ha estudiado en series de casos de adolescentes entre 14-18 años que toman medicamentos concomitantes (Carandang et al. 2003) y en un pequeño estudio abierto en adolescentes con depresión bipolar (Chang et al. 2006). El uso concomitante de lamotrigina en la fase depresiva del trastorno bipolar adolescente también se estudio en un caso de cinco sujetos (Soutullo et al. 2006). Estos datos proporcionan la base para un posible papel de la lamotrigina en pacientes jóvenes con enfermedad bipolar.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.
  80. 80.  Ideado como agente hipoglicemiante. Testeo animal mostró actividad anticonvulsivante. Aprobado por FDA 1996. Alta biodisponibilidad (80%), no afectada por alimentos. Farmacocinética lineal entre 200-800 mg/día. Vida media de eliminación = 21 hrs. Farmacodinamia: 1) bloqueo canal de sodio. 2) potenciación actividad GABA y receptor GABA-A. 3) Antagonismo glutamatérgico.
  81. 81.  Estudios no avalan su uso en TB como monoterapia. Atracones de comida. Insomnio. Coadyuvante en terapias psiquiátricas con el objetivo de perder peso. Dependencia alcohólica. Dosificación: • Dosis de inicio 25-50 mg/noche. • Incrementar 25-50 mg cada 4 a 7 días. • Rango de mantención: 50-400 mg/día.
  82. 82.  Hay datos de un ensayo clínico metodológicamente rigurosos que examinó el uso de topiramato. DelBello et al. (2005) realizaron un estudio doble ciego, controlado con placebo de topiramato en niños de 6-17 años con trastorno bipolar I. Este ensayo se terminó cuando se supo los resultados de los estudios en adultos con mania que no ha demostraron la eficacia del compuesto.Findling, R (2008) Clinical Manual of Child and AdolescentPsychopharmacology Whashington Editorial: American PsychiatricPublishing, Inc.

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