testosterone therapy sexual life

2. Тестостерон и Половой
Гормон-Связывающий
Глобулин
д.м.н., проф. Арутюнян Е.С.

3. Первопричина Андрогенного
Дефицита и Эректильной
Дисфункции

4. Многие просто
“заедают “ СТРЕСС
Работа
Встречи
Новый дом
Развод
Босс
Дети
Поджимающие сроки выплат по счетам
Ответственность
Соседи
Болезни и смерть близких
и прочее и прочее………7

5. Циркадный Ритм
Кортизола
Circadian rhythm of cortisol in 33 individuals with 20-minute cortisol profiling. Peak cortisol
levels are reached at around 08:30 and nadir cortisol levels at around midnight. The peaks of
cortisol at noon and around 18:00 represent meal-induced cortisol stimulation. (Reproduced
with permission from The Endocrine Society and Debono et al. [2009]).post-content

6. Преимущества Оптимального
уровня Тестостерона
Постоянная
усталость
Депрессия
Повышенный риск
Альцгеймера
Увеличение
брюшного жира
Снижение либидо
и эрекции
Повышенный риск
Остеопороза

7. Гипоталамо-
гипофизарная
Ось
Снижение уровня тестостерона
крови приводит к повышению
активности липопртеинлипазы
Повышенный уровень
липопротеинлипазы усугубляет
поглощение триглицеридов
Как андрогенный дефицит, так и
повышенное поглощение
триглицеридов приводят к
накоплению жировой ткани
преимущественно в области живота
у мужчин.
Жировая ткань является
источником ароматазы,
переводящей тестостерон в
эстрадиол, следовательно к
конкурентному ингибированию
тестостерна
Повышается
инсулинорезистентность
Секретируются факторы
воспаления, угнетающие как
гипоталамо-гипофизарную ось и
следовательно угнетение
выработки LH, так и
непосредственно яички

8. Фракции Тестостерона
Таким образом, мы
определяем Общий
Тестостерон, куда
входит свободный
тестостерон-2%,
связанный с
альбумином 38%, и
связанный с SHBG. В
сумме первые два типа
иначе называются
биодоступными.
38%
60%
2%
фракции тестостерона крови
Альбумин-связанный Тестостерон
SHBG-связанный тестостерон
Свободный Тестостерон

9. Соотношение
Тестостерона и SHBG

10. Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде
связанного с альбуминами тестостерона 38%.
Эта связь очень слабая, поэтому тестостерон из
нее очень быстро высвобождается
следовательно данная связь не влияет на
уровень биодоступного тестостерона.
Другой транспортник - это SHBG или секс
гормон связывающий глобулин. Он прочно
связывает и инактивирует тестостерон. Поэтому
мы называем его “Убийца Тестостерона”

11. SHBG и Артериальная
гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной
гипертензией как мужчин так и женщин
У постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается
значительной, даже при включении таких прочих факторов риска как
резистентность к инсулину, возраст, диабет, ИМТ и прочее.
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension: a cross-sectional study in a Swedish population
Bledar Daka,1 Thord Rosen,2 Per Anders Jansson,3 Charlotte A Larsson,4 Lennart Råstam,4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных
клетках эндометрия, человеченской плаценты, простатических
клеток, нормальной молочной железы, печени и придатков. Но
не гладкой мускулатуры. Активация данных рецепторов после
контакта с SHBG, стимулирует продукцию c-AMP.
(Krupenko SA, Krupenko NI, Danzo BJ. Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and
other tissues. J Steroid Biochem Mol Biol. 1994;51(1–2):115–124.)

12. Надо отметить, что в небольшом
исследовании мужчин с гипертонией
найдено строгая связь между SHBG и
ренином, который может быть одним из
патогенетических путей прямого
воздействия SHBG на артериальную
гипертонию
[Phillips GB, Jing TY, Laragh JH, Sealey JE. Serum sex hormone levels and renin-sodium
profile in men with hypertension. Am J Hypertens. 1995;8(6):626–629. doi: 10.1016/0895-
7061(95)00056-U.].
SHBG и Артериальная
Гипертония

13. У мужчин и постменопаузальных женщин
высокие уровни SHBG строго ассоцируются
со снижением риска Сахарного диабета 2
типа
Простая модель 1: взаимосвязи индекса
массы телы(BMI) и трех факторов: возраст,
раса, и тощаковый сахар. Для женщин
мультивариабельная модель 2 взаимосвязи
BMI и курения, потребления алкоголя,
занятия фитнесом, гипертонии, семейного
анамнеза диабета, заместительной
гормональной терапии, витаминотерапии,
употребления контрапцептивов, менопаузы
и т.д. Для мужчин BMI и курение, фитнес,
алкоголь, мультивитамины, гиперлипэмия,
семейный диабет и гипертония.
При прочих равных условиях низкие уровни
SHBG являются самым важным
прогностическим критерием риска
развитиясахарного диабета 2 типа

14. SHBG и Сахарный
диабет 2 типа
Многие факторы, как-то питание, метаболизм,
гормональные влияют на продукцию SHBG в
печени, включая инсулин и моносахариды. Кроме
того уровни SHBG предопределяются генетической
вариацией. Вне зависимости от этиологии,
повреждение SHBG может привести к нарушению
гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных
половых гормонов. Современные исследования
доказывают непосредственную роль рецепторов
SHBG (RSHBG), во внутриклеточных сигнальных
патомеханизмах. Компенсаторная
гиперинсулинэмия, как результат резистентности к
инсулину, далее подавляет экспрессию SHBG в
печени. Наряду с этим ряд исследований указывает
на непосредственный эффект моносахаридов в
регуляции SHBG через подавление печеночного
ядерного фактора 4-alpha как противопоставление
эффекту инсулина. Кроме влияния на
биодоступные половые гормоны, снижение SHBG,
прямо или через активацию рецепторов RSHBG может
иметь гипотетический эффект (показано пунктиром)
что повышает инсулинорезистентность и
уменьшение функции бета клеток, приводящее к
непереносимости глюкозы и соответственно к
диабету.

15. Гипотетическая Модель
Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG Человека
Пациенты с жировым гепатозом
являются кандидатами со сниженным
циркулирующим SHBG. В противовес
этому висцеральное ожирение
непосредственно не влияет на
циркулирующий SHBG.
Соотношения уровней SHBG и
чувствительностью к инсулину
обьясняются жировыми отложениями
в печени. Значительная взаимосвязь
между SHBG и тощаковым сахаром,
которая не зависит от печеночного
жира, указывает на
непосредственное влияние SHBG на
продукцию глюкозы в печени.
Повышенный выброс печенью
глюкозы в купе с дефектом β-cell
могут привести к возникновению
сахарного диабета 2 типа.

16. Снижение уровня
SHBG является
биомаркером:Метаболического синдрома
Поликистоза яичников
Сахарного диабета 2 типа
Кардиоваскулярных заболеваний
SHBG связывает 18% половых гормонов женщин и
примерно 56% половых гормонов у мужчин, что
предположительно связывается с преобладанием
тестостерона у мужчин
Sex hormone-binding globulin gene expression in the liver: drugs and the metabolic syndrome. Pugeat M, Nader N,
Hogeveen K, Raverot G, Déchaud H, Grenot C Mol Cell Endocrinol. 2010 Mar 5; 316(1):53-9.

17. Повышение SHBG
может быть
обусловленоПриемом Оральных контрацептивов
Ксенобиотиками
Беременностью
Противосудорожными препаратами
Ингибиторами ароматазы (рак молочно железы)
Оофорэктомия, также как и орхэктомия у мужчин
не приводит к снижению плазменных уровней
SHBG

18. The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence, showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different
physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter. A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes
are high, the cis-element (1), which resembles a nuclear hormone DR1 response element, is occupied by HNF4A, resulting in maximal
transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility. HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3),
but this has a more modest effect on transcriptional activity. A binding-site USF1/2 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG
in liver cells. The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known. B)
PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior
transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity. C) Under conditions where HNF4A levels are reduced, the DR1 site
closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF, and this results in a marked reduction of SHBG transcription.

19. В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и
стимуляции синтеза тестостерона. Снижение тестостерона приводит
к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к
повышеннному высвобождению LH, до нормализации уровня
тестостерона (принцип обратной связи) . Очевидная
несостоятельность данного механизма в присутствии статинов
обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой.
Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α,
interleukin-6,и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате
метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани
ингибирует высвобождение LH , что приводит к снижению уровня
тестостерона. Авторы предполагают, что данный механизм приводит
к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического
механизма снижения SHBG, при этом не затрагивается механизм
регуляции свободного и биоактивного тестостерона.

20. Причины нарушения SHBG
(Endocrine Society Clinical Practice
Guideline)
Состояния приводящие к снижению концентрации SHBG
Умеренное ожирение 1
Нефротический синдром 1
Гипотиреоз
Использование глюкокортикоидов, прогестинов и андрогенных стероидов 1
Акромегалия
Сахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации
SHBG
Старение 1
Цирроз печени и гепатиты 1
Гипертиреоз
Использование противосудорожных средств 1
Использование эстрогенов
ВИЧ
• 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG

21. Двусторонние соотношения между
ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитов
Саркопения
Инсулинорезистентность
Отсутствие мотивации к хорошей жизни
Снижение
Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение Эстрадиола
Апноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение
Гонадотропина
Ожирение

22. Снижение веса и
Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано, что изменения веса обратно
пропорциональны уровню тестостерона. Небольшая потеря веса (менее
15%) в течении 4,4 лет сопровождается небольшим повышением
тестостерона (+2 nmol/l) общего тестостерона и соответственного
повышения SBHG. Уровни свободного тестостерона остаются
неизменными.
Потеря веса более 15% приводит к более значительному повышению
уровня общего тестостерона (+51,78 pmol/l), вероятно в результате
активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы,
следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 U/l).
Эти данные говорят о том, что при относительно стабильных
колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса, не
могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной
системы при ожирении. Необходимы более значительные потери веса,
которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни.

23. Экспрессия SHBG ассоцирована
с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом
Клинические и патологические
характеристики 117 пациентов РПЖ.
Большее значение Gleason у больных
РПЖ коррелирует с повышенной
экспрессией SHBG (p = 0.013).
Опухоли с повышенной экспрессией
SHBG имели большую тенденцию
инвазии в семенные пузырьки
(p = 0.017), лимфоузлы (p = 0.009).
Все результаты указывают на
строгую взаимосвязь между
повышенной экспрессией SHBG и
плохим прогнозом течения РПЖ.

24. При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа
выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG. Обычно высокая экспрессия SHBG
идентифицируется в тканях рака простаты. Строго позитивны зоны со скоплениями клеток
рака, особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы. В тоже время
зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG.
Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в
тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason, вовлечения
семенных пузырьков, метастазирования в лимфоузлы.
Andrea et al. при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и
предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности
лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии. [52].
SHBG не секретируется клетками рака простаты. Как показали исследования Salonia et al
[52], необходимы дальнейшие исследования, для обьяснения механизмов накопления
последнего в тканях рака простаты.
В заключении авторы предполагают, что DHT, осуществляет регуляцию на клетки простаты
через экспрессию SHBG. Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором
рсика, ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты.

25. Накопление SHBG в
различных тканях
А. Сравнительное накопление
SHBG в тканях печени в
сравнении с контрольной тканью
с негативным накоплением
В. Слева ткань простаты, не
содержащая SHBG. Справа зона
интенсивного накопления SHBG
в тканях рака простаты.
В нижней серии снимков ткань
рака простаты высокой, средней
и низкой степени
дифференцировки. Заметно
значительное накопление SHBG
в тканях с большим
злокачественным потенциалом.

26. Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG): simultaneous adjustment
for testosterone, SHBG, and estradiol (Physicians’ Health Study).
post-content