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Farmacología de opioides

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Farmacología de opioides

  1. 1. Skarlett Xiomara Guevara Hernández
  2. 2. Analgésicos opioides  Los analgésicos opioides constituyen un grupo de fármacos que se caracterizan por poseer afinidad selectiva por los receptores opioides y causan analgesia de elevada intensidad sobre el sistema nervioso central.
  3. 3. Definición de Términos OPIÁCEOS: alcaloides derivados del opio OPIOIDES: alcaloides naturales y sintéticos ENDORFINAS: OPIODES ENDÓGENOS PARECIDOS A LA MORFINA β Endorfinas
  4. 4. Sistema opioide endógeno  Está compuesto por péptidos opioides endógenos y receptores opioides  La principal función de este sistema es:  Modulación inhibitoria de la sensación nociceptiva
  5. 5. Sistema opioide endógeno  Inicialmente se identificaron tres familias de POE genéticamente independientes: encefalinas, endorfinas y dinorfinas.  Incluyen unos 20 péptidos con actividad opioide, originados a partir de moléculas precursoras inactivas (propio-melanocortina, pro-encefalina y pro-dinorfina).  Las similitudes en la organización de sus genes sugieren un antecesor común.
  6. 6.  Sistema opioide también presente en:  Sistema inmune  Células cromafines  Tejido reproductivo
  7. 7. RECEPTORES OPIOIDES  La afinidad varía con el pH y la temperatura. μ Κ δ (mu) (kappa) (delta)
  8. 8. Estructura química de los analgésicos opioides  Opioide se refiere ampliamente a todos los compuestos relacionados con el opio.  La palabra opio se deriva de opos, la palabra griega para jugo; la droga se derivaba del jugo de la amapola de opio, Papaversomniferum.  Los opiáceos comprenden los productos naturales morfina, codeína, tebaína y muchos congéneres semisintéticos derivados de ellos.
  9. 9. Estructura química de los analgésicos opioides  El termino endorfina se utiliza como sinónimo de péptidos opioides endógenos, pero también se refiere a un opioide endógeno especifico, la β- endorfina.
  10. 10. Estructura química de los analgésicos opioides  Inicialmente se reconocieron 3 tipos de receptores:  μ: activados por morfina ocasionando analgesia supraespinal, depresión respiratoria, bradicardia, miosis, dependencia física, disminución de motilidad intestinal, euforia, sedación e hipotermia (efectos agonistas típicos)  : activado por la ketaciclazocina; media la analgesia espinal, sedación, miosis y depresión de reflejos flexores
  11. 11. Estructura química de los analgésicos opioides  σ: activado por N-alilnormetazocina; media la disforia , alucinaciones, midriasis, taquicardia y la activación respiratoria. ○ Este último tipo de receptor ha dejado de ser considerado un receptor opioide debido a la relación que guarda con alucinógenos como la fenciclidina y la ketamina, los cuales se hallan vinculados con el glutamato.
  12. 12. Estructura química de los analgésicos opioides  Los efectos antinociceptivos de los opioides están mediados por la unión a proteínas específicas de membrana (RO), localizadas a nivel supraespinal, espinal y periférico.
  13. 13. Caracterización molecular de los receptores opioides  Los receptores opioides se diferencian entre sí por su configuración, distribución anatómica y afinidad a los opioides.  Todos ellos producen antinocicepción al ser activados por agonistas opioides, aunque parece que pueden modular distintos tipos de dolor.
  14. 14.  La mayoría de RO actúan a través de la proteína G de membrana, inhibiendo la adenilato ciclasa.  Esto produce una disminución en los niveles intracelulares de segundos mensajeros (AMPc) y altera la fosforilación de proteinas intracelulares y como consecuencia se producen respuestas celulares a corto plazo (modificando la permeabilidad de los canales iónicos de membrana, sobre todo para K+ y Ca++, disminuyendo la excitabilidad neuronal); y a nivel del núcleo se producen cambios en la expresión de genes (aumentando o disminuyendo).  Estas modificaciones en la expresión de genes pueden contribuir a explicar los fenómenos de tolerancia y dependencia, que ocurren tanto con opioides como otras sustancias de abuso. Afinidad del opioide por el receptor
  15. 15. Receptores opioides periféricos  La distribución de los RO en el tejido nervioso muestra que estos se sitúan en las capas más superficiales de asta posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su concentración mayor a nivel de la estructuras límbicas, núcleos del tálamo y áreas de control de funciones viscerales.
  16. 16. Actividad intrínseca  Es el efecto desencadenado por la unión de un agonista con su receptor.
  17. 17. Agonistas  Un agonista se define como una molécula que tiene afinidad por el receptor y que tiene actividad intrínseca.
  18. 18. Antagonista  Es una molécula que tiene afinidad por el receptor, pero no muestra actividad intrínseca.  Un antagonista bloquea el efecto de un agonista ocupando el receptor e impidiéndole su unión con el agonista
  19. 19. Farmacología clínica de los opioides  Los POE y los fármacos opioides producen analgesia al unirse a los mismos receptores; sin embargo esta unión es diferente en función de si se trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o péptidos (POE y análogos)  En la clínica habitualmente se utilizan los analgésicos opioides, los cuales se pueden clasificar utilizando diferentes criterios:  origen: naturales, sintéticos, semisintéticos  estructura química: fenantrenos, fenilpiperidinas, benzomorfanos, morfinanos;  intensidad de dolor que pueden suprimir: débiles, potentes;  tipo de interacción con el receptor  afinidad por los receptores (μ,  y δ)  eficacia (agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas- antagonistas)  duración de acción: corta, ultracorta, retardada.
  20. 20. Clasificación de los opioides con base en su relación con los receptores  Se clasifican como:  Agonistas puros  Agonistas parciales  Agonistas – antagonistas  Antagonistas
  21. 21. Clasificación de los opioides con base en su relación con los receptores Agonistas puros Desencadenan una respuesta biológica máxima Agonistas parciales No desencadenan una respuesta biológica máxima. Agonistas - antagonistas Simultáneamente, activan un receptor y bloquean otro. Generalmente activan el receptor kappa y bloquean al receptor mu. Opioides atípicos Actúan sobre receptores opioides y sobre el sistema monoaminérgico. Antagonistas Se unen al receptor opioide, pero no producen alguna respuesta o bloquean la respuesta de un opioide.
  22. 22. Farmacología clínica de los receptores opioides  La afinidad de los opioides por los receptores es relativa, de tal forma que un opioide puede desplazar a otro del receptor al que se ha unido.  Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un “efecto techo” para la analgesia que limita su uso; sin embargo producen menos depresión respiratoria y dependencia.  Los agonistas-antagonistas pueden provocar un síndrome de abstinencia cuando se administran a pacientes que han recibido agonistas puros.
  23. 23. Escalera analgésica de la OMS
  24. 24.  La analgesia de los opioides es dosis-dependiente y la respuesta a los agonistas no tiene efecto techo, la aparición de efectos indeseables es el factor que limita el incremento de la dosis.  Los analgésicos opioides poseen un índice terapéutico relativamente pequeño por lo que para obtener un ligero incremento en la analgesia se puede producir con cierta facilidad la aparición de depresión respiratoria.  La administración simultanea de otros depresores del SNC favorece la aparición de sedación, depresión respiratoria, hipotensión y constipación. Farmacología clínica de los receptores opioides
  25. 25. Titulación  Es el ajuste gradual de la dosis del analgésico, y es la mejor herramienta para prevenir la aparición de la mayoría de los efectos adversos.  La titulación debe basarse en la necesidad individual
  26. 26. Farmacocinética  Absorción: Oral (la morfina esta  limitada por el amplio efecto del 1er paso en cambio la codeína* se absorbe muy bien),rectal, IM, IV  Distribución: Atraviesan BHE y BP Se localizan en altas concentraciones en Hígado, Cerebro, Riñón, Pulmón, músculo*, t. graso*.
  27. 27. Farmacocinética  Metabolismo: Hepático (glucoronidación) Morfina M3G-Neuroexcitador*->Convulsiones 10%M6G-Analgésico potente* Ésteres (Heroína)->se hidrolizan a->morfina Codeína-------------------------------------------- Un metabolito desmetilado de la Meperidina (Normeperidina-> Convulsiones) Excreción: Renal
  28. 28. Inductores e inhibidores de metabolismo hepático de opioides Inductores Inhibidores Antirretrovirales Eritromicina Carbamazepina Ketoconzol / Fluconazol Fenitoína Fluoxetina Rifampicina Ranitidina Hypericum (Hierba se San Juan) Quinidina Ajo/ melatonina/ jugo de toronja
  29. 29. Farmacodinamia  Mecanismo de acción  Provocan analgesia al unirse a receptores específicos acoplados a proteínas G, ubicados principalmente en regiones de SNC (Cerebro, Tálamo, Sistema Límbico y médula espinal) implicadas en la transmisión y modulación del dolor. Tipos de receptores* m Analgesia supraespinal (Endorfinas>encefalinas>dinorfinas)  Analgesia espinal, miosis y sedación(Dinorfinas) d Euforia(Encefalinas) pueden causar Disforia
  30. 30. Mecanismo de Acción  Los receptores se localizan tanto en las neuronas transmisoras de dolor de la médula espinal como en las aferentes primarias que conducen el mensaje de dolor hacia ellas.  Acciones celulares  Cerrar un canal de Ca++ dependiente de voltaje y por lo tanto reducir la liberación de neurotransmisores en la terminación presináptica.  Hiperpolarizar e inhibir así las neuronas postsinápticas al abrir los canales de K+.
  31. 31. Efectos Farmacológicos Efectos en SNC Efectos Periféricos
  32. 32. Efectos Farmacológicos en SNC - Analgesia - Euforia - Sedación y somnolencia - Depresión Respiratoria - Supresión de la tos - Miosis (TOXICIDAD) - Efectos en la temperatura
  33. 33. Efectos Farmacológicos en SNC - Analgesia - Euforia - Sedación y somnolencia - Depresión Respiratoria - Supresión de la tos - Miosis (TOXICIDAD) - Efectos en la temperatura
  34. 34. Efectos Farmacológicos Periféricos • Sistema Cardiovascular - Hipotensión ortostática, bradicardia • Tracto Gastrointestinal - Estreñimiento, disminución de la motilidad. • Vías Biliares - Contracción del músculo biliar, espasmo (Cólico biliar) - Aumento de concentraciones plasmáticas de amilasa y lipasa.
  35. 35. Efectos Farmacológicos periféricos • Vías renales - Deprimen función renal - Antidiurético - Aumento de tono del esfínter - Aumento de tono en los uréteres y vejiga. • Útero - Prolonga el trabajo de parto, por reducir el tono uterino • Neuroendocrinos - Inhibe factor liberador de GnRH y CRH por lo tanto disminuyen niveles de LH, FSH, ACTH. - Aumenta Hormona del crecimiento, prolactina y somatotropina • Piel - Rubor y calentamiento de piel por liberación de Histamina
  36. 36. Efectos Adversos • Son producto de la extensión de acción farmacológica - Inquietud conductual (Disforia) - Temblores - Depresión Respiratoria - Rigidez de tronco - Náusea y vómito - Aumento de presión intracraneana - Hipotensión postural - Estreñimiento - Retención urinaria - Prurito - Urticaria Por administración parenteral y raquídea
  37. 37. Efectos Adversos • Tolerancia - Comienza con la primera dosis del opioide. - Se manifiesta clínicamente hasta después de 2 o 3 semanas de administración frecuente a dosis terapeútica. - Tolerancia Cruzada - Rotación de opioide en tratamientos crónicos para dolor de enfermedades terminales.
  38. 38. Efectos Adversos • Tolerancia Grados De Tolerancia Alto Medio Bajo Analgesia Euforia Disforia Perturbación Sedación Depresión Respiratoria Antidiuresis Náuseas y Vómito Supresión de la tos Bradicardia Miosis Estreñimiento Convulsiones
  39. 39. Manejo de estreñimiento producido por opioides Medidas básicas Nutrición rica en fibra/ suplementos de fibra Abundante suministro de líquidos Evitar sedimentarismo, estimular la actividad física suficiente Terapia farmacológica Picosultato de sodio 10 – 20 gotas Macrogol 1 – 3 x un frasco Lactulosa 3 x 1 (15 – 30 ml) Sorbitol
  40. 40. Manejo de naúsea y vómitos La administración de antieméticos, bien sea en forma profiláctica o terapéutica, debe hacerse con intervalos regulares Usar dosis terapéuticas plenas: es frecuente la sub - dosificación Si es necesario, se pueden combinar antieméticos con diferentes mecanismos de acción Hacer la elección del medicamento de acuerdo con la causa de la náusea y el vómito
  41. 41. Efectos Adversos • Dependencia Dependencia Física Dependencia Psicológica
  42. 42. Efectos Adversos • Dependencia Física • Siempre acompaña a la tolerancia - La falta de administración del medicamento origina un síndrome de abstinencia. - Síndrome de supresión precipitada *Causado por antagonistas (naloxona, naltrexona) *Administración de agonistas parciales (pentazocina) en pacientes que reciben agonistas puros
  43. 43. Síndrome de Abstinencia • Signos y síntomas - Rinorrea - Lagrimeo - Movimientos de masticación - Escalofríos - Piloerección - Hiperventilación - Hipertermia - Midriasis - Mialgias - Vómito - Diarrea - Ansiedad La intensidad de este cuadro depende de la dependencia física desarrollada a los opioides *Metadona*
  44. 44. Efectos Adversos • Dependencia psicológica - La euforia, la indiferencia a los estímulos y la sedación causada por estos analgésicos favorecen su uso compulsivo. - La dependencia psicológica se refuerza por el desarrollo de dependencia física
  45. 45. Indicaciones Terapéuticas • Dolor intenso - Morfina, oxicodona, fentanil • Edema agudo pulmonar • Morfina • Tos - Dextrometorfano y codeína • Diarrea - Difenoxilato (difenoxina), loperamida • Temblor - Meperidina • Aplicaciones en la anestesia - Fentanil, morfina
  46. 46. Contraindicaciones • Pacientes con lesiones encefálicas • Embarazo • Función Pulmonar alterada - EPOC - ASMA • Función hepática o renal alterada • Enfermedad endocrina • Íleo paralítico
  47. 47. Contraindicaciones • Pacientes con lesiones encefálicas • Embarazo • Función Pulmonar alterada - EPOC - ASMA • Función hepática o renal alterada • Enfermedad endocrina • Íleo paralítico
  48. 48. Morfina  Clase: Alcaloide fenantreno  Farmacología:  Ejerce sus acciones: ○ SNC ○ Musculatura lisa.  En función a la dosis produce: ○ Analgesia ○ Somnolencia ○ Euforia ○ Depresión respiratoria ○ Interferencia a la respuesta al estrés de las glándulas suprarrenales (altas dosis) ○ ↓ de las resistencias periféricas venosas y arteriales, sin o con muy poco efecto sobre el índice cardiaco.  Espasmo de las vías biliares aumentando de esta forma la presión intracanalicular de vías biliares.
  49. 49. Morfina  Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de 5 a 10 min de su administración IV, o de 30 a 90 min después de su administración IM o SC.   de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tallo encefálico al CO2.  Los opiodes deprimen también los centros pontinos y bulbares que participan en la ritmicidad respiratoria.    el flujo sanguíneo cerebral  metabolismo cerebral  PIC  Provoca náusea y vómito por efecto directo (SNC)  Libera histamina y puede causar prurito después de su administración oral o sistémica.
  50. 50. Morfina  Dosis:  Analgesia: ○ IV, 2.5-15 mg (en niños, 0.05-0.2 mg/kg, 15 mg como dosis máxima) ○ IM/SC, 2.5-20 mg (en niños, 0.05-0.20 mg/kg, 15 mg como dosis máxima) ○ VO, 10-30 mg cada 4 horas.  Como inductor anestésico: ○ IV 1 mg/kg ○ Epidural: bolo de 2-5 mg (40-100 mcg/kg) diluído en 10 ml de solución salina o anestésico local ○ Infusión, 0.1-1 mcg/h (2-20 mcg/kg/h) ○ Espinal, 0.1-1 mg (4-20 mcg/kg)
  51. 51. Morfina  Eliminación:  90% renal; en forma conjugada; como morfina-3-glucurónido. ○ El 90 % de la dosis aparece en la orina durante las 24 hrs. y la mayor parte lo hace en las primeras 6 horas.  Metabolismo hepático: citocromo P450 2D6  Principales metabolitos ○ 3-glucurónido ○ 6-glucurónido ○ 3,6-glucurónido.  Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y mioclono.  Se elimina una pequeña cantidad en el estómago y la bilis, la cual aparece en las heces. Se encuentran trazas en el sudor y en la leche.
  52. 52. Morfina  Efectos secundarios:  Hipotensión e hipertensión arterial sistémica  Bradicardia  Arritmias  Rigidez torácica (torax leñoso)  Broncoespasmo, laringoespasmo  Visión borrosa  Síncope  Euforia, disforia  Retención urinaria, efecto antidiurético, espasmo ureteral  Espasmo de vías biliares  Constipación, anorexia, náusea, vómito, y retraso del vaciamiento gástrico  Miosis, rigidez torácica, prurito y urticaria.
  53. 53. Fentanil  Clase: Fenilpiperidinas  Farmacología:  Potente opiode agonista.  Primordialmente agonista μ  75-125 veces más potente que la morfina  Liposoluble  Se une en un 84% a las proteínas plasmáticas  No libera histamina  La depresión respiratoria es dosis dependiente y dura más que el efecto analgésico.
  54. 54. Fentanil  ↓  flujo sanguíneo cerebral  presión intraocular, miosis  bradicardia vagal,  depresión respiratoria  ↑  resistencias del árbol traqueobronquial,  secreción de la hormona antidiurética, retención urinaria,  presión intrabiliar, espasmo del músculo liso biliar  náusea, vómito, disminución de la peristalsis, disminución del vaciamiento gástrico,  rigidez muscular torácica.
  55. 55. Fentanil
  56. 56. Fentanil Interacción y toxicidad:  Depresión respiratoria y cardiovascular  Se potencia con: ○ hipnótico-sedantes, narcóticos, anestésicos volátiles, N2O  ↑ ○ anfetaminas, inhbidores de la MAO, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos  La analgesia aumenta y prolonga su duración con los alfa-2 agonistas (epinefrina, clonidina).
  57. 57. Fentanil  Farmacocinética: Latencia: IV, en 30 seg; IM, <8 min; epidural/espinal, 4-10 min. Efecto máximo: IV, 5-15 min; IM, <15 min; epidural/espinal, <30 min. Duración: IV, 30-60 min; IM, 1-2 hrs; epidural/espinal, 1-2 hrs.  Metabolismo hepático.  Por dealquilación, hidroxilación, e hidrólisis amida a metabolitos inactivos que se excretan por la bilis y la orina  Eliminación renal
  58. 58. Nalbufina  Clase: opioides semisintéticos  Farmacología:  μ antagonista y  agonista  agonista tan potente como la morfina  como antagonista tiene la cuarta parte de la potencia de nalorfina  analgesia profunda  miosis  sedación  limitada depresión respiratoria  ↑ PIC  reacciones de supresión  náusea  vómito  espasmo del esfínter de Oddi, cólico biliar.
  59. 59. Nalbufina  Dosis:  Sedación/analgesia: IV/IM/SC, 5-10 mg (0.1-0.3 mg/kg).  Inducción: IV, 0.3-3 mg/kg.  Analgesia intravenosa controlada por el paciente: bolo de 1 a 5 mg (0.02-0.1 mg/kg);  Infusión, 1-8 mg/hr (0.02-0.15 mg/kg/h).  Eliminación: alrededor de un 7% de nalbufina se excreta por orina sin modificar junto con dos productos metabólicos. También en materia fecal. Se metaboliza en el hígado.
  60. 60. Nalbufina  Farmacocinética:  Latencia: IV, 2-3 min, e IM/SC <15 min. Efecto máximo: IV, 5-15 min.  Duración: IV/IM/SC, 3-6 hrs.  La vida plasmática media es alrededor de 5 horas.
  61. 61. Nalbufina  Interacción y toxicidad:  Potencia el efecto depresor de otros opiodes e hipnóticos, anestésicos volátiles y fenotiazinas.  Puede precipitar síndrome de abstinencia en pacientes narcodependientes.  Puede producir prurito, broncoespasmo, hipotensión e hipertensión arterial.
  62. 62. Naloxona  Clase: Sintético (n-alil derivado de oximorfona)  Farmacología:  antagonista puro de receptores μ, δ y   10 a 20 veces más activo que la nalorfina  revierte:  efecto depresor de los morfínicos  espasmo de vías biliares por opiodes  tratamiento para la sobredosificación de clonidina, codeína, dextrometorfán, difenoxilato y propoxifeno
  63. 63. Naloxona  Dosis:  Como tratamiento y profilaxis de los efectos secundarios de los opiáceos: ○ IV/IM/SC, 0.1-0.8 mg; en infusión, 50-250 mcg/hr (1-5 mcg/kg/hr); la rapidez de infusión debe ser menor de 125 ml/hr si 1-2 ámpulas de naloxona (ámpula = 0.4 mg/1 ml) se diluyen en 1000 ml de la solución intravenosa actual del paciente.
  64. 64. Naloxona  Eliminación:  Metabolismo hepático (95%) ○ Por conjugación con ácido glucurónico; se producen otros metabolitos en cantidades muy pequeñas.
  65. 65. Naloxona  Farmacocinética:  Latencia: IV, 1-2 min; IM/SC, 2-5 min.  Efecto máximo: IV/IM/SC, 5-15 min.  Duración: IV/IM/SC, 1-4 hr.  Interacción y Toxicidad:  reversión de la analgesia producida por opiáceos  ↑ la actividad del SNS ○ taquicardia, hipertensión arterial, edema pulmonar y arritmias cardiacas  produce náusea y vómito relacionados con la rapidez de adminIstración y la dosis.
  66. 66. Referencias bibliográficas  Katzung. Farmacología básica y clínica. 11ava. Edición. Mc Graw Hill. Pags. 531 - 549.  Angst MS, Clark JD: Opioid – induced hyperalgesia. Anesthesiology, 2006: 104- 570

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