Oncogenesis Viral

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Oncogenesis Viral

  1. 1. VI RUS Y  CÁNCER  M ecanismos de Transformación Celular  ecanismos de Transformación Celular
  2. 2. Definiciones  CÁNCER:  Cualquier desorden del crecimiento celular  celular que conduce a la invasión y destrucción  del tejido sano por células anormales transformadas  transformadas. Se caracteriza por: pérdida en  el  control  del  crecimiento,  reducción  en  la  adhesión  a  los  tejidos  e  invasión  o  metástasis.  A  nivel  molecular,  el  cáncer  es  considerado  como  la  pérdida  en  la  regulación de la expresión génica.  TUMOR:  Son proliferaciones celulares que pueden  pueden ser benignas o malignas.  En general son  considerados  benignos  cuando  están  encapsulados  y  sus  células  son  bien  diferenciadas.  Las  células  tumorales  malignas  no  son  encapsuladas  y  poseen  la  capacidad de invadir los tejidos adyacentes  metástasis.  adyacentes y ANTIGENOS TUMORALES:  Moléculas extrañas (pr oteínas) producidas  producidas por las células tumorales y que pueden  ser  reconocidas  por  el  sistema  inmune.  Por  ejemplo:  genes  supresores  de  tumor, .  oncogenes, mutaciones en genes. 
  3. 3. Crecimiento tumoral y metástasis Crecimiento tumoral y metástasis 
  4. 4. Antígenos asociados a tumor  •  En algunos casos, la carcinogénesis se asocia con la re expresión de  proteínas que se habían expresado previamente durante la etapa  embrionaria de diferenciación (oncofetales  oncofetales): Algunos ejemplos  •  Antígeno  Tipo de cáncer  •  Carcinoembrionario (CEA)  Colon, pulmón, mama y estómago  •  Alpha fetoproteína (AFP)  Hígado y testículo  •  Epitelial asociado melanocito  melanoma  •  En la práctica clínica, estos antígenos ayudan al diagnóstico, pronóstico y  en algunos casos al tratamiento del cáncer. en algunos casos al tratamiento del cáncer. 
  5. 5. I nmunovigilancia  Infiltración de células malignas en tejido  5
  6. 6. Asociación entre inmunodeficiencia  y cáncer  Causa de inmunodeficiencia  Malignidad  Ø  Inmunodeficiencia  Linfomas  primaria (heredada)  Ø  Inmunodeficiencia  Linfoma, Ca cervical, cáncer de  secundaria (Adquirida)  hígado, cancer de piel, Sarcoma de  Kaposi  Ø  malaria  Linfoma de Burkitt  Ø  Autoinmunidad  Linfoma
  7. 7. Los tumores estimulan una respuesta  inmune  •  Los animales pueden ser inmunizados contra tumores  •  La inmunidad es transferible de animales inmunizados a vírgenes  •  Células T CD4+, CD8+ y anticuerpos específicos de tumor se  pueden detectar en humanos con tumores  •  Las personas inmunosuprimidas tienen mayor riesgo de desarrollar  Las personas inmunosuprimidas tienen mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer 
  8. 8. Antígenos de tumor asociados a transplante:  Antígenos compartidos en tumores inducidos por virus  Virus oncogénico  Aislamiento  inyectado (SV40)  Remoción  De células  de  tumorales  2 semanas  tumores  A & B  Inmunizado con células  Reto con  tumor A  A vivo A vivo  Ausencia de  de tumor A irradiadas  tumor  2 semanas  2 semanas  Reto con  células de  Tumor  tumor B  B vivo  2 semanas  2 semanas 
  9. 9. Antígenos de tumor asociados a transplante:  Antígenos únicos en tumores inducidos por químicos  Carcinógeno  Remoción  Aislamiento  de  de células  inyectado (MCA)  tumores A  & B  tumorales  2 semanas  Inmunización con células  Reto con  Ausencia de  tumorales A irradiadas  tumor A  A vivo  tumor  2 weeks  2 semanas  Reto con  tumor B  B vivo  Tumor  2 semanas  2 semanas
  10. 10. M ecanismos probables que generan antígenos de transplante  específicos de tumor (TSTA) y antígenos de transplante  asociados a tumor (TATA) asociados a tumor (TATA) 
  11. 11. ¿Cómo logran los tumores evadir la vigilancia  inmunitaria? inmunitaria? 
  12. 12. Escape a la inmunovigilancia  Falta de expresión de Neo – antígenos  Secuestro: (tumores en sitios privilegiados) Secuestro: (tumores en sitios privilegiados) 
  13. 13. Escape a la inmunovigilancia Escape a la inmunovigilancia  Ausencia de moléculas co –  estimuladoras 
  14. 14. Escape a la inmunovigilancia Escape a la inmunovigilancia  Ausencia de MHC clase I 
  15. 15. Escape a la inmunovigilancia  Los tumores secretan sustancias Los tumores secretan sustancias  Inmunomoduladoras (inhiben  expresión citoquinas Th1  como IL­2, IL­12 e IFN gamma)  15 
  16. 16. Escape a la inmunovigilancia  Los tumores ocultan sus  Neo antígenos (los secretan o los  enmascaran con carbohidratos  presentes en la superficie celular)  16
  17. 17. Enfoque terapéutico para el tratamiento  de tumores malignos  •  Uso de anticuerpos monoclonales anti  Uso de anticuerpos monoclonales anti­células tumorales marcados con  moléculas tóxicas o radioactivas (enfermedad de Hodgkins).  Inmunoestimulación inespecífica: levamisola, Bacilo Calmette Guérin  •  Inmunoestimulación inespecífica: levamisola, Bacilo Calmette Guérin  (Mycobacterium bovis atenuado), Corynebacterium parvum  •  Introducción de genes de citoquinas en células tumorales inactivadas (IL  Introducción de genes de citoquinas en células tumorales inactivadas (IL­2,  IFN­gamma, GM­CSF)  •  Aumento de células presentadoras de antígenos  •  Reinfusión de linfocitos infiltrantes de tumor  Reinfusión de linfocitos infiltrantes de tumor
  18. 18. Regulación de la división celular  N ormal  Tirosin kinasas   myc jun fos   p53 y Rb Kinasas y ciclinas  proto oncogenes  Apoptosis  Genes supresores de tumor, anti­oncogenes  Bcl­2 
  19. 19. Clasificación funcional de genes  asociados a cáncer asociados a cáncer 
  20. 20. Transformación celular  Inhibición de los inhibidores  Sobre expresión de factores de  de crecimiento celular  crecimiento (proto­oncogenes)  (genes supresores de tumor)  Mutación  Mutación  Las células hijas heredan el  dominante  recesiva  genotipo mutante  FENOTIPO ALTERADO  üMayor capacidad de crecimiento  Mayor capacidad de crecimiento  cáncer  üAlteración de la morfología celular  Alteración de la morfología celular  üAlteraciones metabólicas, de membrana y cromosómicas  Alteraciones metabólicas, de membrana y cromosómicas  üPresencia de antígenos asociados a tumor  Presencia de antígenos asociados a tumor  üCapacidad de producir tumor en animales de experimentación  Capacidad de producir tumor en animales de experimentación
  21. 21. M ecanismo de acción de Rb  ecanismo de acción de Rb
  22. 22. VIRUS Y CÁNCER
  23. 23. Los virus son factores etiológicos para el desarrollo de varios tipos de  tumores humanos, incluyendo a dos de gran importancia a nivel  mundial – cáncer cervical y cáncer hepático  cáncer cervical y cáncer hepático­. Aproximadamente 15%   de todos los tumores humanos en el mundo están asociados o tiene de todos los tumores humanos en el mundo están asociados o tiene  una causa viral. 
  24. 24. Epidemiología del cáncer  Incidencia relativa anual  Mortalidad anual  1200  Muertes (m iles)  1000  800  600  S eno;  P ulmón;  400  1 .0 5 0 .0 0 0  1 .2 3 9 .0 0 0  200  0      o      n no al Colorrectal;  go ó d ct Estómago;  lm Se a a re íg 9 4 3 .0 0 0 óm u H ígado;  H or 8 7 5 .0 0 0  P st l Co 5 6 6 .0 0 0  E Tipo de Cáncer  15%  Asociados a infección viral 
  25. 25. Virus del papiloma humano (VP H)  Tercera causa de muerte  En mujeres  230.000 muertes al año  470.000 nuevos casos  al año  Asociación Ca cervical y  VPH: 95%  95%  NIC en menores de 30  Edad media: 52 años  Años frecuente Bifásico 35­39 y 60­64  años 
  26. 26. HI P ÓTESI S DEL P ROTOVI RUS  HOWARD TEMIN 60’S  CARCINÓGENO  CÉLULA NORMAL  CÉLULA TRANSFORMADA  INFECCIÓN  RECOMBINACIÓN REPLICACIÓN  RSV  ALV 
  27. 27. Virus y cáncer  ü  Mecanismos de regulación del crecimiento celular   Mecanismos de regulación del crecimiento celular  proto­oncogen (c­onc): Diferenciación, división y proliferación  Diferenciación, división y proliferación  celular  ü  Mecanismos de Oncogénesis  Mecanismos de Oncogénesis   “Oncogen” Genes que codifican proteínas de transformación  Genes que codifican proteínas de transformación  celular.  En virus se conocen como v­  ­onc (v­rsv)  ü  Terapia anti­tumoral  “LOS VIRUS POR SI SOLOS NO PRODUCEN CÁNCER”
  28. 28. Virus  En la mayoría de los virus  Replicación                   Lisis                  Partícula viral  infectante  Ciclo lítico (Célula Permisiva)  Genoma  Todas las proteínas  virales  Los virus transformantes producen infecciones latentes  O ciclos de replicación abortivos O ciclos de replicación abortivos 
  29. 29. RETROVI RUS  RUS
  30. 30. Familia Retroviridae  Retroviridae  Subfamilias:  Oncovirinae  Spumavirinae  Lentivirinae  Virus del sarcoma de  Virus espumoso  HIV­1 y HIV­2  Rous (RSV)  (animales)  Virus de la leucemia  Virus visna  aviar (ALV)  Virus de sarcoma de  Virus de anemia  mamíferos  equina infecciosa  HTLV­I y HTLV­II  Virus encefalitis  caprina
  31. 31. M ecanismos de transformación celular por  retrovirus  ü  Transducción de oncogenes (v  Transducción de oncogenes (v­onc): acción directa  Introducción de un gen transformador a la célula.  ü  Activación en cis de c­onc (no necesita que el virus exprese  onc (no necesita que el virus exprese  proteínas): acción indirecta  Altera la expresión de un gen o genes celulares preexistentes.  ü  Activación en trans de c­onc por proteínas retrovirales  onc por proteínas retrovirales  Por proteínas virales esenciales para producir progenie. Por lo  general producen latencias muy largas (>10 años). general producen latencias muy largas (>10 años). 
  32. 32. M ecanismo de transducción de oncogen  üCARACTERÍ STI CAS:  üP orta un v­onc con potencial carcinogénico  onc con potencial carcinogénico  üN o retienen todos los genes virales  N üCiclo de replicación abortivo  Ciclo de replicación abortivo  üLa transformación celular no es un evento raro  La transformación celular no es un evento raro  üOrigina tumores policlonales  Origina tumores policlonales  üLa transformación ocurre en días  La transformación ocurre en días
  33. 33. M ecanismo de activación en cis  ACTIVACIÓN UPSTREAM  üCARACTERÍ STI CAS:  üN o portan oncogenes (v  N o portan oncogenes (v­onc)  üRetienen todos los genes virales  Retienen todos los genes virales  üCiclo de replicación productivo  Ciclo de replicación productivo  üLa transformación celular es un evento raro  La transformación celular es un evento raro  üOrigina tumores monoclonales  Origina tumores monoclonales  üLa transformación ocurre en meses  La transformación ocurre en meses
  34. 34. M ecanismo de activación en trans  GENOMA HTLV­I  LTR  LTR  gag  pol  tax pro  env  9 kb  rev  üTax  üEsencial para la replicación viral (unión LTR)  Esencial para la replicación viral (unión LTR)  üI nteractúa con factores de transcripción y moléculas  I de señalización celular regulando la expresión o  represión de genes (N F­k B/ I   B, I L­2, I L­2R, GM ­CSF, k c­myc, c­fos, p53)  
  35. 35. Virus de la Leucemia de células T tipo 1  (HTLV­1)  (HTLV  ü  Asociado con 2 enfermedades humanas:  A) Leucemia de células T del adulto (CD4+)  B) Paraparesia espástica tropical:  mielopatía y enfermedad  neurodegenerativa  ü  Prevalencia: 10­20 millones individuos en el mundo (Japón,  20 millones individuos en el mundo (Japón,  Suramérica, USA, África)  ü  Transmisión: Vía sexual, transfusiones o usuarios de drogas.  Vía sexual, transfusiones o usuarios de drogas.  ü  Resultado de la infección: la mayoría asintomáticos, 1  la mayoría asintomáticos, 1­2%  desarrollará enfermedad 20­40 años post infección (acumulación  40 años post infección (acumulación mutaciones) 
  36. 36. Categoría  P eríodo  Eficacia  Efecto  Genoma  Transfor  Virus  Latencia  Formación  Oncogénico  Viral  en  tumor  infectante  cultivo  celular?  Transducción  Corto (días)  Alta, 100%  Oncogén  Quimera,  Si  oncogenes  derivado de  replicación  célula (v­onc)  defectuosa  Activación en  Intermedio  Alta a  Oncogén celular  Intacto,  No  cis  (meses)  intermedia  activado por  replicación  provirus  competente  Activación en  Largo  Muy baja,  Virus que  Intacto,  No Trans  (años)  <5%  codifican  replicación  proteínas  competente  reguladoras 
  37. 37. Virus oncogénicos DNA Virus oncogénicos DNA 
  38. 38. Características  ü  El potencial oncogénico va ligado a las estrategias de  replicación viral  ü  Los oncogenes son genes esenciales del virus sin homólogo  Los oncogenes son genes esenciales del virus sin homólogo en la célula 
  39. 39. Virus Tumorales de DN A  Virus  Célula  Latencia  Episomal o provirus  Expresión de proteínas tempranas  Transformación  ü  No hay expresión de proteínas estructurales  ü Cambios en las propiedades de la célula hospedera  Cambios en las propiedades de la célula hospedera ­ Transformación
  40. 40. Virus de DN A asociados con cáncer  Virus  Oncogen  Blanco celular  Papillomavirus  E7, E6 y E5  Rb, p53, receptor PDGF  Virus del Epstein Barr  LMP­1 EBER, EBNA1,  NF­kB, TRADD, vía  1 EBER, EBNA1,  (EBV)  EBNA2, EBNA3  JAK­STAT  Adenovirus  E1A, E1B  Rb, p53  HBV  HBx  Apoptosis, regulación  ciclo celular y señalizac.
  41. 41. VI RUS DEL P AP I LOM A HUM AN O (VP H)  Inhibe transcripción  de E6 y E7  Genoma: 8000 bp  EP I SOM AL  P ROVI RUS UPSTREAM REGULATORY  REGION 
  42. 42. 40 tipos infectan humanos  Árbol filogenético de 118 tipos de VPH análisis de secuencia ORF L1 (Treeview) Árbol filogenético de 118 tipos de VPH análisis de secuencia ORF L1 (Treeview) 
  43. 43. Ciclo replicativo VP H  En el epitelio escamoso  VPH produce baja expresión de antígenos para evitar ser reconocido por la respuesta inmune, el virus  También modula la respuesta inmune de células T hacia Th2 e inhibe la activación por IFN tipo I También modula la respuesta inmune de células T hacia Th2 e inhibe la activación por IFN tipo I 
  44. 44. M ecanismo oncogénesis  por E6 y E7 de VP H  E5: Tiene una secuencia homóloga  Con el receptor PDGF (Activa la  Cascada de señalización) Cascada de señalización) 
  45. 45. 2006
  46. 46. *  *  *  *  ALTO RIESGO (18 genotipos):  Ca cervix y piel  BAJO RIESGO:  Condiloma acuminado  Papiloma laríngeo  Verrugas  2006
  47. 47. Frecuencia de DN A de VP H en mujeres con  carcinoma de células escamosas carcinoma de células escamosas 
  48. 48. Formas de transmisión de los  virus oncogénicos en humanos  VIRUS  Madre al bebé  Saliva  Sexual  sangre  Antes o  Leche  durante el  materna  nacimiento  HPV  X  EBV  X  X  KSHV  X  X  HTLV­1  X  X  X  HBV  X  X  X  HCV  X  X  X
  49. 49. Virus del Epstein Barr (EBV) Virus del Epstein Barr (EBV) 
  50. 50. M ononucleosis infecciosa  üLa infección aguda en niños en su mayoría es asintomática  La infección aguda en niños en su mayoría es asintomática  üEn adultos es frecuente la infecciosa sintomática (mononucleosis)  En adultos es frecuente la infecciosa sintomática (mononucleosis)  ü50%  sintomáticos triada: fiebre, linfadenopatía y esplenomegalia  50% üLeucocitosis con incremento mononucleares  Leucocitosis con incremento mononucleares  üAnticuerpos heterofílicos I gM positivo a las 4 semanas (activación  Anticuerpos heterofílicos I linfocitos B)  üDiagnóstico serológico (anti­I gM contra VCA)  I üAnti I gA contra VCA identificación temprana del carcinoma  Anti I gA contra VCA identificación temprana del carcinoma nasofaríngeo 
  51. 51. I nfección latente y evasión de la respuesta  inmune por EBV  Inhibición
  52. 52. EBV latencia y cáncer EBV latencia y cáncer 
  53. 53. LMP­1  Activa constitutivamente CD40  Eleva Bcl­2 y estimula la proliferación  Celular.

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