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Effetti della chemioterapia - Dott. Gregorio Guabello

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Effetti della chemioterapia e del blocco ormonale adiuvante sulla densità minerale ossea nelle pazienti con carcinoma mammario non metastatico - Dott. G.

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Effetti della chemioterapia - Dott. Gregorio Guabello

  1. 1. Effetto della chemioterapia e del blocco ormonale adiuvante sulla BMD e sulle fratture nelle pazienti con CA mammario non metastatico Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano UO di Medicina Generale ad Indirizzo Endocrino-Metabolico Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica Resp. Prof. Emanuele Bosi Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano U.O. Reumatologia Resp. Dott. Matteo Longhi Dott Gregorio Guabello Milano, 3 Febbraio 2018
  2. 2. Donna in pre-M con CA mammella non metastatico: terapia adiuvante (LG AIOM 2016) Malattia NEGATIVA per recettori ormonali CT ADIUVANTE Malattia POSITIVA per recettori ormonali (60-70% casi) Blocco endocrino adiuvante con TAMOXIFENE per 5 anni +/- GnRH-ANALOGO per 2-5 anni con o senza CT a seconda di biologia/estensione locale e LN di malattia
  3. 3. Chemioterapia e osso Effetto tossico diretto sull’osso Studi in vitro e su modelli animali hanno dimostrato che metotrexate, doxorubicina e cisplatino hanno un effetto di deplezione dei precursori degli OB Possibile steroide associato con effetto nocivo sull’osso Desametasone 8 mg ev/ciclo Oligo-amenorrea (transitoria, prolungata), menopausa 25-100% casi in toto 80% >40 anni, 20% <40 anni tipo CT
  4. 4. CT e tossicità ovarica (Barnabei A et al, Endocrinologo 2015) ALCHILANTI
  5. 5. Down-regulation dei recettori del GnRH Inibizione della secrezione di LH Insufficienza ovarica (88% a 6 mesi, ≥ 95% a 2 anni) GnRH analogo
  6. 6. Sistema RANK-OPG nella pre-M
  7. 7. Sistema RANK-OPG nella post-M
  8. 8. Sistema RANKL-OPG nella soppressione ovarica RIMBALZO REPENTINO E MASSIVO DEL RIASSORBIMENTO
  9. 9. Tamoxifene SERMS Mammella Antagonista Osso In presenza di normali livelli di E2, agisce come antagonista osseo; in presenza di bassi livelli di E2, agisce come agonista parziale osseo (“protettivo”) Endometrio Agonista Asse ipotalamo-ipofisi Possibile interferenza (amenorrea nel 20% dei casi) Effetti collaterali Iperplasia endometrio (R CA) Trombo-embolismo venoso Vampate Sanguinamento vaginale
  10. 10. Fulvestrant Indicazioni Trattamento di donne in post-menopausa affette da carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico con recettori per gli estrogeni positivi, in ricaduta di malattia durante o dopo terapia anti-estrogenica adiuvante o progressione di malattia durante terapia con un antiestrogeno SERM Azione antagonista a livello di mammella e endometrio Effetto neutro a livello osseo (non modificazione significativa di ALP, P1NP, CTX)
  11. 11. CT/CIOF e calo BMD: evidenze (Hadji P et al, Cancer Treatment Reviews 2012) In assenza di terapia anti- riassorbitiva!
  12. 12. Effetto della CT e della ovarian failure indotta da CT: evidenze 41 pazienti trattate con CT adiuvante (4-6 cicli di CT = 6 mesi)
  13. 13. Effetto della CT e della ovarian failure indotta da CT: schemi CT
  14. 14. Effetto della CT e della ovarian failure indotta da CT: BMD BMD L BMD FT Dopo 6 mesi calo della BMD lombare -3,8% + calo meno cospicuo a livello femorale indipendente da - età alla diagnosi - tipo di CT - sviluppo di amenorrea - livelli di E2 basale/in corso di CT
  15. 15. Effetto della CT e della ovarian failure indotta da CT: BMD e E2 BMD L Donne con E2 < 150 pmol/L a 6 mesi Donne con E2 > 150 pmol/L a 6 mesi BMD L Donne eu- menorroiche a 12 mesi Donne con amenorrea a 12 mesi Dopo ulteriori 6 mesi (dalla fine della CT) ulteriore calo della BMD SOLO nelle pazienti con basso E2 o amenorrea durante i primi 6 mesi di CT
  16. 16. Effetto della CT e della ovarian failure indotta da CT: CTXs Tutte le pazienti hanno avuto un aumento del turn-over osseo
  17. 17. Duplice componente della CTIBL Effetto precoce negativo diretto di CT e steroidi sull’osso (indipendente dalla amenorrea) Effetto precoce e tardivo indiretto della amenorrea indotta da CT Effetto della CT e della ovarian failure indotta da CT: conclusioni
  18. 18. Effetto di Goserelin versus CT: evidenze Pazienti trattate con Goserelin per 2 anni versus CT (CMF) per 6 mesi
  19. 19. Effetto di Goserelin versus CT: BMD BMD L BMD FN 100% delle pazienti gruppo Goserelin 69% delle pazienti gruppo CT erano a-menorroiche a 2 anni di FU Calo della BMD L a 2 anni -10,5% gruppo Goserelin -6,5% gruppo CT Calo della BMD FN a 2 anni -6,4% gruppo Goserelin -4,5% gruppo CT
  20. 20. Effetto di Goserelin versus CT: BMD BMD L BMD FN 27% delle pazienti gruppo Goserelin 76% delle pazienti gruppo CT erano a-menorroiche a 3 anni di FU A 3 anni (1 anno dopo fine Goserelin) - le pazienti che avevano assunto Goserelin recuperavano massa ossea ma la BMD rimaneva sotto baseline - le pazienti che avevano fatto CT non recuperavano la perdita ossea
  21. 21. TAM per 3 anni in prevenzione primaria del CA mammario Effetto del tamoxifene: evidenze
  22. 22. Nelle donne in pre-M in TAM (rimaste eu-menorroiche) calo della BMD lombare -1,4%/anno versus non significativo calo della BMD nel gruppo placebo Effetto del tamoxifene: BMD
  23. 23. Nelle donne in post-M in TAM guadagno piccolo ma significativo della BMD lombare (+1,2%/anno) della BMD femorale (+1,7%/anno) Effetto del tamoxifene: BMD
  24. 24. Donna in post-M con CA mammella non metastatico: terapia adiuvante (LG AIOM 2016) Malattia POSITIVA per recettori ormonali INIBITORE DELLA AROMATASI
  25. 25. Enzima presente in diversi tessuti NON SOLO ovaio e surrene MA ANCHE tessuto adiposo, muscolo, cervello, mammella, osso Converte gli androgeni in estrogeni (da androstenedione a estrone, da testosterone a estradiolo) Rappresenta la principale sorgente di E endogeni in post-M (l’ovaio post-M sintetizza soprattutto androstenedione che viene trasforma- to dalla aromatasi dei tessuti periferi- ci in estrone) Aromatasi: fisiologia
  26. 26. Inibitori della aromatasi Farmacodinamica Bloccano il 98-99% della produzione estrogenica Effetto è diverso a seconda dell’età della paziente Tanto più la donna è giovane, tanto più parte da un livello più alto di estrogeni, tanto maggiore sarà il delta di calo estro- genico, tanto maggiore l’aumento del turn-over osseo Molecole Steroidei (irreversibili, tipo I, bloccano il sito di legame) Exemestane Non steroidei (reversibili, tipo II, bloccano eme) Anastrozolo, letrozolo Effetti collaterali Fratture, RCV, artro-mialgie, dislipidemia
  27. 27. Danno osseo da AI nella donna in post-M: evidenze
  28. 28. Danno osseo da AI nella donna in post-M: BMD Perdita di massa ossea/anno <0,4% in pre-M 1% in post-M 2,6% in post-M + IA
  29. 29. Danno osseo da AI nella donna in post-M: evidenze Pazienti con CA mammario in post-M trattate con exemestane versus TAM per 12 mesi
  30. 30. Danno osseo da AI nella donna in post-M: BMD BMD lombare TAM: +0,5% a 6 mesi quindi stabile a 12 mesi IA: -2,6% a 6 mesi quindi ulteriore -0,2% a 12 mesi BMD lombare BMD FT BMD FT: andamento simile
  31. 31. Danno osseo da AI nella donna in post-M: evidenze Pazienti con CA mammario in post-M trattate con TAM per 5 anni versus letrozolo per 5 anni
  32. 32. Danno osseo da AI nella donna in post-M: fratture Maggiore I di fratture nel gruppo letrozolo (polso la più frequente) Fattori di rischio durante la terapia: età, BMI, fumo, OP al basale, storia di frattura, bis al basale, HRT prima della randomizzazione
  33. 33. Danno osseo da AI nella donna in post-M: evidenze Pazienti con CA mammario in post-M trattate con TAM per 5 anni versus anastrozolo per 5 anni
  34. 34. Danno osseo da AI nella donna in post-M: fratture Fracture rate significativamente maggiore nel gruppo anastrozolo rispetto al gruppo TAM ma non differente off treatment (rever- sibilità alla sospensione del trattamento)
  35. 35. Danno osseo da AI nella donna in post-M: evidenze Studio cross-sectional: 156 pazienti con CA mammella in post-M (82 trattate con IA per 30 mesi, 74 no -NEG per recettori ormonali-) Valutazione delle fratture vertebrali MORFOMETRICHE
  36. 36. Danno osseo da AI nella donna in post-M: fratture Rischio di frattura vertebrale morfometrica significativamente più elevato nelle pazienti trattate con IA rispetto alle non trattate (IA)
  37. 37. gregorio.guabello@gmail.com guabello.gregorio@hsr.it

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