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Approccio osteo metabolico - Dott. M. Rondinelli

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Approccio osteo-metabolico alla paziente affetta da carcinoma mammario in blocco ormonale adiuvante: ipovitaminosi D e
biochimica del metabolismo fosfo-calcico - Dott. M. Rondinelli

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Approccio osteo metabolico - Dott. M. Rondinelli

  1. 1. Approccio osteo-metabolico alla paziente affetta da carcinoma mammario in blocco ormonale adiuvante: ipovitaminosi D e biochimica del metabolismo fosfo-calcico Maurizio Rondinelli Unità di Diabetologia Endocrinologia e Malattie Metaboliche Centro Cardiologico Monzino IRCCS maurizio.rondinelli@cardiologicomonzino.it
  2. 2. Signora mia, lei ha l’osteoporosi. Faccia questa cura: alendronato, calcio e vitamina D la solita storia… Fabio Vescini, AME 2013
  3. 3. Signora mia, lei ha la CTIBL. Faccia questa cura: denosumab, calcio e vitamina D … la solita storia? modificato da Fabio Vescini, AME 2013
  4. 4. cosa manca? L’inquadramento complessivo!
  5. 5. L’osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e da alterazioni qualitative (macro e micro-architettura, proprietà materiali) che si accompagnano ad aumento del rischio di frattura. Vengono definite primitive le forme di osteoporosi che compaiono dopo la menopausa (post-menopausale) o comunque con l’avanzare dell’età (senile). SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell osteoporosi 2015 Osteoporosi. Definizione.
  6. 6. Osteoporosi. Classificazione Forme primitive: – post-menopausale – senile – giovanile idiopatica – gravidica Forme secondarie: – farmacologiche – endocrine – reumatologiche – gastroenterologiche – ematologiche – malattie infettive – osteomalacia – malattie renali – genetiche – altro… SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell osteoporosi. 2015
  7. 7. Classificazione Forme primitive: – post-menopausale – senile – giovanile idiopatica – gravidica Forme secondarie: – farmacologiche – endocrine – reumatologiche – gastroenterologiche – ematologiche – malattie infettive – osteomalacia – malattie renali – genetiche – altro… SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell osteoporosi. 2015 21-23 MARZO 2013 4°#Corso#di#Aggiornamento della#Scuola#di#Formazione AME Hotel Villa Malaspina Castel d’Azzano, Verona 2013 Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata VERONA 14 Conditions, Diseases and Medications That Cause or Contribute to Osteoporosis and Fractures Lifestyle factors Alcohol Abuse High salt intake Falling Low calcium intake Inadequate physical activity Excessive thinness Vitamin D insufficiency Immobilization Excess vitamin A Smoking (active or passive) Genetic factors Cystic fibrosis Homocystinuria Osteogenesis imperfecta Ehlers-Danlos Hypophosphatasia Parental history of hip fracture Gaucher’s  disease Idiopathic hypercalciuria Porphyria Glycogen storage diseases Marfan syndrome Riley-Day syndrome Hemochromatosis Menkes steely hair syndrome Hypogonadal states Androgen insensitivity Hyperprolactinemia Premature ovarian failure Anorexia nervosa and bulimia Premature menopause Athletic amenorrhea 2013 CLINICIAN’S  GUIDE  TO PREVENTION AND TREATMENT OF OSTEOPOROSIS 15 Turner’s  &  Klinefelter’s  syndromes Panhypopituitarism Endocrine disorders Adrenal insufficiency Cushing’s  syndrome Central Adiposity Diabetes mellitus (Types 1 & 2) Hyperparathyroidism Thyrotoxicosis Gastrointestinal disorders Celiac disease Inflammatory bowel disease Primary biliary cirrhosis Gastric bypass Malabsorption GI surgery Pancreatic disease Hematologic disorders Multiple myeloma Monoclonal gammopathies Sickle cell disease Hemophilia Leukemia and lymphomas Systemic mastocytosis Thalassemia Rheumatologic and autoimmune diseases Ankylosing spondylitis Lupus Rheumatoid arthritis Other rheumatic and autoimmune diseases Central nervous system disorders Epilepsy Parkinson’s  disease Stroke Multiple sclerosis Spinal cord injury Miscellaneous conditions and diseases AIDS/HIV Congestive heart failure Muscular dystrophy Alcoholism Depression Post-transplant bone disease Amyloidosis End stage renal disease Sarcoidosis Chronic metabolic acidosis Hypercalciuria Weight loss Chronic obstructive lung disease Idiopathic scoliosis Medications Aluminum (in antacids) Cyclosporine A and tacrolimus Proton pump inhibitors Anticoagulants (heparin) Depo-medroxyprogesterone (premenopausal contraception) Selective serotonin reuptake inhibitors Anticonvulsants Glucocorticoids  (≥ 5 mg/d prednisone  or  equivalent  for  ≥ 3 months) Tamoxifen® (premenopausal use) Aromatase inhibitors GnRH (Gonadotropin releasing hormone) antagonists and agonists Thiazolidinediones (such as Actos® and Avandia®) Barbiturates Lithium Thyroid hormones (in excess) Cancer chemotherapeutic drugs Methotrexate Parenteral nutrition From:  The  Surgeon  General’s Report 1 , with modification Since the majority of osteoporosis-related fractures result from falls, it is also important to evaluate risk factors for falling (Table 2). The most important of these are personal history of falling, muscle weakness and gait, balance and visual deficits.13 Dehydration is also a risk factor. 2013 CLINICIAN’S  GUIDE  TO PREVENTION AND TREATMENT OF OSTEOPOROSIS 1 Attention Clinicians: It is important to note that the recommendations developed in this Guide are intended to serve as a reference point for clinical decision-making with individual patients. They are not intended to be rigid standards, limits or rules. They can be tailored to individual cases to incorporate personal facts that are beyond the scope of this Guide. Because these are recommendations and not rigid standards, they should not be interpreted as quality standards. Nor should they be used to limit coverage for treatments. This Guide was developed by an expert committee of the National Osteoporosis Foundation (NOF) in collaboration with a multi-specialty council of medical experts in the field of bone health convened by NOF. Readers are urged to consult current prescribing information on any drug, device or procedure discussed in this publication. National Osteoporosis Foundation 1150 17th St., NW, Suite 850, Washington, DC 20036 © REVISED 2013. National Osteoporosis Foundation (NOF). All rights reserved. No part of this Guide may be reproduced in any form without advance written permission from the National Osteoporosis Foundation. BoneSource® is a registered trademark of the National Osteoporosis Foundation. Suggested citation: National Osteoporosis  Foundation.  Clinician’s  Guide  to  Prevention  and   Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2013. tegrata for osteoporosis ng. In general, the rosis is preventable many people are not of the disease. elated fracture and Fractures rfecta hip fracture e failure ea 2013 CLINICIAN’S  GUIDE  TO PREVENTION AND TREATMENT OF OSTEOPOROSIS Turner’s  &  Klinefelter’s  syndromes Panhypopituitarism Endocrine disorders Adrenal insufficiency Cushing’s  syndrome Central Adiposity Diabetes mellitus (Types 1 & 2) Hyperparathyroidism Thyrotoxicosis Gastrointestinal disorders Celiac disease Inflammatory bowel disease Primary biliary cirrhosis Gastric bypass Malabsorption GI surgery Pancreatic disease Hematologic disorders Multiple myeloma Monoclonal gammopathies Sickle cell disease Hemophilia Leukemia and lymphomas Systemic mastocytosis Thalassemia Rheumatologic and autoimmune diseases Ankylosing spondylitis Lupus Rheumatoid arthritis Other rheumatic and autoimmune diseases Central nervous system disorders Epilepsy Parkinson’s  disease Stroke Multiple sclerosis Spinal cord injury Miscellaneous conditions and diseases AIDS/HIV Congestive heart failure Muscular dystrophy Alcoholism Depression Post-transplant bone disease Amyloidosis End stage renal disease Sarcoidosis Chronic metabolic acidosis Hypercalciuria Weight loss Chronic obstructive lung disease Idiopathic scoliosis Medications Aluminum (in antacids) Cyclosporine A and tacrolimus Proton pump inhibitors Anticoagulants (heparin) Depo-medroxyprogesterone (premenopausal contraception) Selective serotonin reuptake inhibitors Anticonvulsants Glucocorticoids  (≥ 5 mg/d prednisone  or  equivalent  for  ≥ 3 months) Tamoxifen® (premenopausal use) Aromatase inhibitors GnRH (Gonadotropin releasing hormone) antagonists and agonists Thiazolidinediones (such as Actos® and Avandia®) Barbiturates Lithium Thyroid hormones (in excess) Cancer chemotherapeutic drugs Methotrexate Parenteral nutrition From:  The  Surgeon  General’s Report 1 , with modification 2013 CLINICIAN’S  GUIDE  TO PREVENTION AND TREATMENT OF OSTEOPOROSIS 1 Attention Clinicians: It is important to note that the recommendations developed in this Guide are intended to serve as a reference point for clinical decision-making with individual patients. They are not intended to be rigid standards, limits or rules. They can be tailored to individual cases to incorporate personal facts that are beyond the scope of this Guide. Because these are recommendations and not rigid standards, they should not be interpreted as quality standards. Nor should they be used to limit coverage for treatments. This Guide was developed by an expert committee of the National Osteoporosis Foundation (NOF) in collaboration with a multi-specialty council of medical experts in the field of bone health convened by NOF. Readers are urged to consult current prescribing information on any drug, device or procedure discussed in this publication. National Osteoporosis Foundation 1150 17th St., NW, Suite 850, Washington, DC 20036 © REVISED 2013. National Osteoporosis Foundation (NOF). All rights reserved. No part of this Guide may be reproduced in any form without advance written permission from the National Osteoporosis Foundation. BoneSource® is a registered trademark of the National Osteoporosis Foundation. Suggested citation: National Osteoporosis  Foundation.  Clinician’s  Guide  to  Prevention  and   Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2013.
  8. 8. Osteoporosi: Diagnosi 21-23 MAR 4°#Corso#di#Ag della#Scuola#d AM Hotel Villa Castel d’Azz 20 Azienda Ospedaliera VER 2013 CLINICIAN’S  GUIDE  TO PREVENTION AND TREATMENT OF OSTEOPOROSIS Attention Clinicians: It is important to note that the recommendations developed in this Guide are intended to serve as a reference point for clinical decision-making with individual patients. They are not intended to be rigid standards, limits or rules. They can be tailored to individual cases to incorporate personal facts that are beyond the scope of this Guide. Because these are recommendations and not rigid standards, they should not be interpreted as quality standards. Nor should they be used to limit coverage for treatments. This Guide was developed by an expert committee of the National Osteoporosis Foundation (NOF) in collaboration with a multi-specialty council of medical experts in the field of bone health convened by NOF. Readers are urged to consult current prescribing information on any Consider in selected patients − Serum protein electrophoresis (SPEP), serum immunofixation, serum free light chains − Tissue transglutaminase antibodies − Iron and ferritin levels − Homocysteine in select cases − Tryptase Urine 24-hour urinary calcium Consider in selected patients − Protein electrophoresis (UPEP) − Urinary free cortisol level − Urinary histamine Diagnosis The diagnosis of osteoporosis is established by measurement of BMD or by the occurrence of adulthood hip or vertebral fracture in the absence of major trauma (such as a motor vehicle accident or multiple story fall). Bone Mineral Density Measurement and Classification
  9. 9. Diagnosi Strumentale
  10. 10. Esami di I Livello: • VES • Emocromo completo • Elettroforesi proteica • Calcemia • Fosforemia • Fosfatasi alcalina totale • Creatininemia • Calciuria 24h SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell osteoporosi. 2012 Diagnostica di Laboratorio Esami di II Livello: • Calcio ionizzato • TSH • Paratormone sierico • 25-OH-vitamina D sierica • Cortisolemia dopo test di Nugent • Testosterone totale nei maschi • Immunofissazione sierica e/o urinaria • Anticorpi anti-transglutaminasi • Esami specifici per patologie associate (es.: ferritina, triptasi, ecc.)
  11. 11. La normalità dei seguenti semplici esami bioumorali di I livello esclude nel 90% dei casi altre malattie o forme di osteoporosi secondarie (Raccomandazione grado A) Esami di primo livello SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell osteoporosi; 2015
  12. 12. rivalutiamo le pazienti… v.n. Anna VES < 15 10 Emocromo n.n. Elettroforesi proteica n.n. Creatinina (mg/dl) 0,6 – 1,3 0.98 Calcemia (mg/dl) 8,4 – 10,4 11,2 Fosforemia (mg/dl) 2,5 – 4,8 2,3 Fosfatasi alcalina (UI/l) 73 - 207 198 Calciuria (mg/24 ore) 50 - 300 295 Diagnosi più probabile? Iperparatiroidismo primitivo ü Controindicazione all’uso sali di calcio ü OK supplementazione con colecalciferolo ed eventuale terapia con bisfosfonati Terapia più efficace: localizzazione adenoma + exeresi chirurgica
  13. 13. Flow chart diagnostica ipercalcemia
  14. 14. rivalutiamo le pazienti… v.n. Annetta VES < 15 10 Emocromo n.n. Elettroforesi proteica n.n. Creatinina (mg/dl) 0,6 – 1,3 1.7 Calcemia (mg/dl) 8,4 – 10,4 8,5 Fosforemia (mg/dl) 2,5 – 4,8 3,9 Fosfatasi alcalina (UI/l) 73 - 207 135 Calciuria (mg/24 ore) 50 - 300 40 PTH < 72 118 25OHvitD (ng/dl) >30 11 Diagnosi più probabile? Iperparatiroidismo secondario a malattia renale cronica e ipovitaminosi D ü eGFR: 32 ml min (stadio 3 con alterazioni biochimiche (PTH superiore al range di normalità) ü la terapia dipende da entità e reversibilità delle alterazioni biochimiche e dalla progressione della IRC Terapia più efficace: normalizzare il PTH e se eGFR stabile valutare rischio beneficio
  15. 15. Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD)
  16. 16. CKD-MBD. Definizione L’osteodistrofia renale è la patologia ossea peculiare dei pazienti con IRC in trattamento conservativo e sostitutivo ed è causata dalle alterazioni dei fattori che controllano in modo diretto o indiretto il metabolismo osseo. La diagnosi di certezza può essere fatta solo tramite biopsia ossea.
  17. 17. Classificazione istologica osteodistrofia renale
  18. 18. rivalutiamo le pazienti… v.n. Lina VES < 15 9 Emocromo n.n. Elettroforesi proteica n.n. Creatinina (mg/dl) 0,6 – 1,3 1,21 Calcemia (mg/dl) 8,4 – 10,4 8,9 Fosforemia (mg/dl) 2,5 – 4,8 3,7 Fosfatasi alcalina (UI/l) 73 - 207 89 Calciuria (mg/24 ore) 50 - 300 423 Diagnosi più probabile? Ipercalciuria idiopatica ü Forte controindicazione all’uso sali di calcio ü OK per colecalciferolo e antiriassorbitivo Terapia più efficace: diuretici tiazidici ± alcalinizzanti (citrato di K+)
  19. 19. Ipercalciuria. Definizione DIETA LIBERA >300 mg/die nell uomo e >250 mg/die nella donna oppure >4 mg/kg/die in entrambi sessi Lemann J. Jr. In: Disorders of bone and Mineral Metabolism. Coe FL and Favus MJ. (eds). 2002 DIETA IPOCALCICA (400 mg/die di calcio e 100 mEq /die di Na per almeno 7 giorni) >200 mg/die in entrambi i sessi oppure >3 mg/kg/die in entrambi sessi
  20. 20. Ipercalciuria idiopatica § Definizione: alterazione metabolica caratterizzata da un'aumentata escrezione urinaria di calcio (≥ 4 mg/kg/die), a dieta controllata, non secondaria ad altre patologie e in presenza di normocalcemia. § Epidemiologia: 5-10% della popolazione generale; 19% delle donne con osteoporosi postmenopausale; 40- 50% casi di nefrolitiasi § Interpretazione calciuria nelle 24 ore: § la determinazione della calciuria deve essere eseguita solo dopo normalizzazione della 25OHD3 § la raccolta delle urine delle 24 ore deve essere eseguita correttamente § Sottotipi fisiopatologici ipercalciuria idiopatica: assorbitiva, renale, ossea. § Diagnosi differenziale delle diverse forme di ipercalciuria idiopatica: non ha grosse implicazioni sul piano clinico e terapeutico e nella pratica clinica la diagnosi viene posta solo dopo esclusione delle forme secondarie § Quadro clinico: nefrolitiasi e/o malattia ossea (osteomalacia)
  21. 21. Ipercalciuria secondaria modificata da Guabello G, AME Flash 2014
  22. 22. rivalutiamo le pazienti… v.n. Maria VES < 15 10 Emocromo n.n. Elettroforesi proteica n.n. Creatinina (mg/dl) 0,6 – 1,3 0.98 Calcemia (mg/dl) 8,4 – 10,4 8,1 Fosforemia (mg/dl) 2,5 – 4,8 2,4 Fosfatasi alcalina (UI/l) 73 - 207 234 Calciuria (mg/24 ore) 50 - 300 38 Diagnosi più probabile? Osteomalacia ü Forte controindicazione all’uso di antiriassorbitivi Terapia più efficace: calcio carbonato e alte dosi di colecalciferolo
  23. 23. Calcio corretto per albumina FORMULA calcio CORRETTO per albumina: calcio TOTALE + [0.8 x (4 - albuminemia)] Esempio: calcio totale 8.2 mg/dl (vn 8.4-10.4); albumina 3.5 g/dl Calcio CORRETTO per albumina: 8.2 + [0.8 x (4 - 3.5)] = 8.6 mg/dl In assenza della determinazione diretta della calcemia ionizzata, consente di sorpassare le alterazioni dipendenti dalle variazioni delle proteine di trasporto
  24. 24. Definizione. Osteomalacia. § Osteopatia caratterizzata da un difetto di mineralizzazione della matrice organica dell’osso presso i siti di rimodellamento osseo § La porzione organica della matrice ossea, o tessuto osteoide, costituisce il tessuto osseo neoformato ed è composta da fibre di collagene e tessuto amorfo. § Nell’osteomalacia la matrice è ipomineralizzata e ha caratteristiche biomeccaniche alterate rispetto al tessuto normale, predisponendo così l’osso, sottoposto a carico, a fratture e deformità from the Primer on the Metabolic Bone Diseases and disorders of Mineral Metabolism, 8° Edition (2013)
  25. 25. Osteomalacia
  26. 26. Osteomalacia: dimensione del problema
  27. 27. Osteomalacia. Aspetti clinici nell’adulto L’osteomalacia può essere asintomatica ed essere presunta da esami ematochimici o da esami radiologici eseguiti per altra ragione Può invece produrre sintomi e/o segni caratteristici che includono: § Dolore osseo sordo, diffuso, più pronunciato a livello della colonna lombo-sacrale, della pelvi e delle estremità inferiori § Dolore/debolezza muscolare, caratteristicamente prossimale (cingoli scapolare e pelvico), con possibile perdita di tono muscolare. § Astenia e difficoltà alla deambulazione, con aumento del rischio di cadute § Fratture da fragilità
  28. 28. Osteomalacia. Cause.
  29. 29. Vitamin D-related rickets/osteomalacia
  30. 30. Vitamina D § Azioni “classiche” ( muscolo- scheletriche): - PARATIROIDI: inibisce PTH - INTESTINO: assorbimento calcio e fosforo - OSSO: modulazione riassorbimento / osteoformazione + azione indiretta attraverso Ca e P - RENE: stimola riassorbimento di calcio e fosforo - MUSCOLO: incremento diametro e numero fibre muscolari § Azioni “non classiche”: - PANCREAS: potenzia secrezione insulinica e insulino sensibilità - IPERTENSIONE ARTERIOSA: riduzione livelli di renina - SISTEMA IMMUNE: proprietà immuno-regolatorie - TUMORI: modulazione proliferazione / differenziazione cellulare
  31. 31. Mesi in cui i raggi UV non possono produrre vitamina D nella cute in relazione alla latitudine
  32. 32. Interpretazione valori di 25OH vitamina D SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell osteoporosi; 2015
  33. 33. Vitamin D status and Cancer Li M et al, JCEM 2014
  34. 34. Stima supplementazione ipovitaminosi D SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell osteoporosi; 2015
  35. 35. Osteomalacia. Laboratorio. QUADRO CLASSICO Ipofosforemia Ipocalcemia Fosfatasi alcalina aumentata Ridotti livelli 25OHvitD PTH aumentato Calciuria ridotta
  36. 36. Osteomalacia. Diagnosi Differenziale.
  37. 37. Ipofosforemia § IPOFOSFOREMIA LIEVE: valori compresi tra 1.0 e 2.5 mg/dl (generalmente asintomatica) § IPOFOSFOREMIA SEVERA: valori inferiori a 1.0 mg/dl
  38. 38. Omeostasi dei fosfati
  39. 39. Ipofosforemia: ruolo FGF23
  40. 40. Diagnosi differenziale ipofosforemia (Imel EA and Econs MJ. Approach to the Hypophosphatemic Patient. J Clin Endocrinol Metab 97: 696–706, 2012)
  41. 41. Riassorbimento Tubulare dei Fosfati Medico (nome) MR Paziente 31/1/18 18h:8min  Aiuto Veloce  precedente | dopo         Equazione TRP = Riassorbimento Tubolare di Fosfato (%) PO4 = Fosfato (S, mEq/L) PO4 = Fosfato (U, mEq/L) Cr = Creatinina (S, mg/dL) Cr = Creatinina (U, mg/dL) *Inoltre, TRP = (1 ­ (FEPi/100)) x 100. B= Sangue. S= siero. U= urina.     Personalizzare per Stampare (fac) VALORI NORMALI: 85-95% link calcolatore online: http://www.scymed.com/it/smnxps/pshpd274.htm Cos’è? Rapporto percentuale fra clearance dei fosfati e clearance della creatinina A cosa serve? A valutare l’equilibrio dei fosfati, superando le interferenze dovute a dieta e funzione renale
  42. 42. Calcolo del Riassorbimento Tubulare dei Fosfati: un esempio 31/1/2018 Riassorbimento Tubolare di Fosfato equazione :: MediCalculator ::: ScyMed ::: Medico (nome) MR Paziente (nome) IL  Stampa  colore   nero ScyMed® ScyMed Network MediCalc® Contenuto Contenuto Breve Equazioni Conversione Bibliografia Copyrights & Marchi ©2017 ScyMed Riassorbimento Tubolare di FosfatoRiassorbimento Tubolare di Fosfato  MediCalc® | Equazioni | Renale | Elettroliti | TRP  Aiuto Veloce Entrate  Fosfato (S) 0.91   mmol/L  Fosfato (U) 17.84   mmol/L  Creatinina (S) 0.74   mg/dL  Creatinina (U) 79   mg/dL Risultati  TRP 81.64 % Riassorbimento Tubolare di Fosfato                  Equazione TRP = Riassorbimento Tubolare di Fosfato (%) PO4 = Fosfato (S, mEq/L) PO4 = Fosfato (U, mEq/L) Cr = Creatinina (S, mg/dL) Cr = Creatinina (U, mg/dL) *Inoltre, TRP = (1 ­ (FEPi/100)) x 100. B= Sangue. S= siero. U= urina.     Personalizzare per Stampare (fac) Circa Parametri & Abbreviazione      Bibliografia    link calcolatore online: http://www.scymed.com/it/smnxps/pshpd274.htm VALORI NORMALI: 85-95%
  43. 43. Expected laboratory values in the untreated state for selected causes of hypophosphatemia (Imel EA and Econs MJ. Approach to the Hypophosphatemic Patient. J Clin Endocrinol Metab 97: 696–706, 2012)
  44. 44. Characteristics of Renal Phosphate Wasting Disorders
  45. 45. …altre cause di osteomalacia
  46. 46. Ipofosfatasia - HPP (1) § L’HPP è una malattia metabolica genetica rara e progressiva, caratterizzata da una difettosa mineralizzazione ossea, che può portare a rachitismo e anomalie scheletriche § La malattia è dovuta alle mutazioni del gene della fosfatasi alcalina (ALPL), che codifica per la fosfatasi alcalina non tessuto-specifica (ossea/renale/epatica) § La minor attività enzimatica di ALP porta accumulo endogeno dei substrati (Pirofosfato inorganico (PPi), Piridossal 5'-fosfato (PLP) e Fosfo-etanolamina (PEA)) impedendo la formazione dei cristalli di idrossi-apatite e quindi la mineralizzazione della matrice scheletrica.
  47. 47. Ipofosfatasia - HPP (2) § L’espressione clinica è molto variabile (dalla morte in utero a meri problemi dentizione in età adulta) § Sono descritte sei forme: perinatale (letale), infantile, dell’infanzia, dell’adulto, odontoipofosfatasia, pseudo-ipofosfatasia. § La forma adulta si presenta con fratture da stress metatarsali ricorrenti, discomfort di anca (pseudofratture femorali), perdita o estrazione prematura della dentizione adulta, pseudo-gotta (deposito di pirofosfato diidrato), periartrite calcifica/ossificazione dei legamenti (deposito periarticolare di calcio fosfato), osteopenia e osteomalacia con dolori osteomuscolari § La diagnosi si basa sulle analisi di laboratorio (ridotti livelli di ALP ed elevate fosfoetanolamine nelle urine) e sul sequenziamento del DNA del gene ALPL
  48. 48. Ipofosfatasia - HPP
  49. 49. Telopeptide C Sierico - CTX
  50. 50. SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell osteoporosi; 2015 Laboratorio: markers di turn-over osseo
  51. 51. Telopeptide C sierico (CTX) Terapia con bisfosfonati in grado di riportare il CTX al valore premenopausale; il denosumab è in grado di sopprimere quasi completamente il riassorbimento, azzerando il CTX. Prodotto di degradazione del collagene di tipo 1 da parte degli osteoclasti (marker si riassorbimento) Range di riferimento variabili: sono attesi valori < 300 ng/L in donne in premenopausa, che in post- menopausa salgono progressivamente a 600-700 ng/L e oltre
  52. 52. Percent change in BMD and bone turnover markers over 36 months with denosumab Phase 3: FREEDOM Trial; Cummings SR et al N Engl J Med 2009; 361-765.
  53. 53. Un esempio di interazione endocrinologo – oncologo (PDTA Breast Unit)
  54. 54. Conclusione Un’analisi approfondita degli esami ematici di primo (e secondo livello) è necessaria prima di intraprendere una terapia con antiriassorbitivo anche nel setting della donna affetta da carcinoma mammario .
  55. 55. grazie per l’attenzione
  56. 56. backup
  57. 57. Ipofosforemia
  58. 58. Meccanismi molecolari dei disordini dell’omeostasi dei fosfati
  59. 59. Setting ??? • Donna post menopausa con e senza osteoporosi • Donna in pre menopausa con e senza osteoporosi • Due problemi nel setting osteo oncologia: • Pazienti senza BMD alterata ma da trattare • Pazienti con riduzione della BMD ma da non trattare • Questione strategia
  60. 60. Carente apporto di calcio
  61. 61. Carente apporto di calcio
  62. 62. Malattie associate a bassa massa ossea e fratture da fragilità
  63. 63. Sesso femminile Menopause prematura Età* Amenorrea primaria o secondaria Ipogonadismo maschile primitivo o secondario Etnia europea o asiatica Storia di fratture atraumatiche* Bassa densità minerale ossea (BMD) Trattamento cortisonico* Elevato turnover osseo* Familiarità per frattura di femore* Scarsa acuità visiva* Basso peso corporeo* Malattie neuromuscolari* Fumo di sigaretta* Eccessivo consumo di alcoolici Immobilizzazione protratta Basso apporto di calcio Carenza di vitamina D *Queste caratteristiche aumentano il rischio di frattura anche indipendentemente dalla densità minerale ossea. SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell’osteoporosi. 2015 Fattori di rischio per fratture da fragilità
  64. 64. Dieta occidentale e carico acido alimentazione ricca in proteine animali (AA solforati) (effetto proteine animali su osso: anabolico mediato da IGF-I catabolico mediato da AA solforati Met Cys → 2H+ + SO4--) + post-M → carenza estrogenica invecchiamento eccessivo carico acido (acidi non volatili) tendenza alla acidosi metabolica cronica (compensata, lieve cronica protratta, con variazione del pH compresa all'incirca tra -0.02 e -0.05, eu-bicarbonatemica) (Krieger NS et al, 1992; Arnett TR et al, 2008; Jajoo R et al, 2006; Buclin T et al, 2001; Maurer M et al, 2003; Bushinsky DA et al, 2001; Arnett T et al, 2003; Bushinsky Da et al, 1999; Morris RC Jr et al, 1999)
  65. 65. Dieta occidentale e carico acido acidosi metabolica cronica EFFETTI SULL’OSSO - passaggio di calcio/tamponi (carbonato/P) nel LEC - attivazione sistema RANKL-RANK, inibizione OB, alterazione osteociti - aumentata solubilità della idrossiapatite EFFETTI SUL RENE azione fosfaturica con ipo-P, ↑ escrezione renale Mg++ EFFETTI METABOLICI citrato (frutta/vegetali) → bicarbonato (tampone) EFFETTI ORMONALI ↑ PTH, ↑ cortisolo osteopenia/osteoporosi e sarcopenia ipercalciuria/ipocitraturia → calcolosi renale (Krieger NS et al, 1992; Arnett TR et al, 2008; Jajoo R et al, 2006; Buclin T et al, 2001; Maurer M et al, 2003; Bushinsky DA et al, 2001; Arnett T et al, 2003; Bushinsky Da et al, 1999; Morris RC Jr et al, 1999)
  66. 66. Acidosi tubulare renale distale Eziologia Genetica Autosomica dom/rec Secondaria Malattie autoimmuni: cirrosi biliare primitiva, LES, sd Sjogren, AR Malattie granulomatose: sarcoidosi Farmaci: amfotericina B, FANS, toluene, litio, topiramato Trapianto rene, rigetto di trapianto di rene Ipertiroidismo, iper-PTH Infezioni croniche vie urinarie, ostruzione cronica vie urinarie Epatite cronica attiva Nefrocalcinosi (causa e effetto!) Anemia a cellule falciformi Si associa con: ipo-K+, iper-calciuria, ipo-P, ipo-citraturia (Seidowsky A et al, Rev Med Interne 2013)
  67. 67. Acidosi tubulare renale distale Clinica Bambino Ritardo crescita/rachitismo, vomito, ipotonia, sordità Adulto Osteomalacia, nefrolitiasi/nefrocalcinosi Diagnosi Sospetto Acidosi metabolica (↓ HCO3-: ≤20), non spiegabile con gap anionico N, iper-cloremica Ipo-potassiemia Conferma pH urinario > range di normalità (VN 5,5-6,5) ↓ escrezione di ammonio Terapia Correzione acidosi Bicarbonato sodio o citrato sodio per os Supplementazione di potassio Potassio citrato (effetto ipocalciurico) (Seidowsky A et al, Rev Med Interne 2013)
  68. 68. CKD-MBD: alterazioni biochimiche 25 OH Vit D N 1,25 (OH)2 Vit D ¯ IRC acidosi metabolica cronica osteomalacia difetto di OH in pos 1 ritenzione di P ¯ 1,25 (OH)2 Vit D ipocalcemia iperP osteosclerosi iperPTH II (calcio N/¯ P N/­ ) osteodistrofia renale ­ PTH
  69. 69. Asse FGF23-KLOTHO -1,25OHD3 e P → OB →FGF23 (fibroblast growth factor) → rene: -blocco del riass tub del P (azione = PTH) → effetto fosfaturico -inibizione 1-alfa-idrossilasi (az opposta PTH) → ↓ 1,25OHD3 (contestuale stimolo della 24-idrossilasi) -FGF23 vn <50 pg/ml -siti di sintesi di FGF23: osso (OB, osteociti), SNC, paraT, timo, fegato -KLOTHO: gene anti-invecchiamento espresso soprattutto a livello del tubulo renale promotore per interazione fra FGF23 e suo recettore
  70. 70. Asse FGF23-KLOTHO
  71. 71. CKD-MBD: ruolo dell’FGF23 Nella IRC diversi fattori concomitano alla ipocalcemia: -ridotto numero di nefroni→ridotta sintesi di 1,25OHD3 a livello renale -ritenzione di P →aumento della FGF23 →inib della 1-alfa-idrossilasi -ridotta espressione del rec della vitamina D (VDR) e del CaSR Ruolo prognostico dell’FGF23: -IRC III-IV stadio: aumento FGF23 contribuisce al mantenimento della P -IRC avanzata: aumento della P nonostante aumento dell’FGF23 -IRC dialitica: aumento FGF23 si associa ad aumento della mortalita’ (indip da altri fattori di rischio)
  72. 72. CKD-MBD: valori “target” Calcio corretto: nel range della norma (8,5-10,4 mg/dl) P: nel range della norma (2,5-4,5 mg/dl) PTH: valore target non noto per diversi motivi -esistono problemi metodologici relativi al dosaggio del PTH con variabilita’ intermetodo -con il progressivo decremento della funzione renale, l’osso diventa resistente all’azione del PTH -il valore di PTH non e’ predittivo del tipo istologico di osteodistrofia
  73. 73. CKD-MBD: valutazione dell’osso BMD non raccomandato l’utilizzo routinario in quanto: -non e’ predittiva del R di frattura come nella popolazione generale -non e’ predittiva del tipo di osteodistrofia renale RX RACHIDE morfometria BIOPSIA OSSEA istomorfometria con TMV system (turn-over, mineralizzazione, volume)
  74. 74. CKD-MBD: valutazione delle calcificazioni vascolari RX TORACE E ADDOME LATERALE valutazione delle calcificazioni vascolari aortiche ECOCARDIOGRAFIA valutazione delle calcificazioni valvolari TC (EBCT, MSCT) gold-standard Imaging da eseguire non di routine ma nei seguenti casi: -pz con iperP significativa in terapia con chelanti del P -pz in lista per trapianto di rene -pz per i quali la presenza di calcificazioni puo’ incidere sulle scelte terapeutiche
  75. 75. Tp CKD-MBD: abbassamento della fosfatemia e mantenimento della calcemia CONTROLLO DELLA FOSFATEMIA se iper-P: -dieta a basso contenuto di P e/o -chelanti del P CONTROLLO DELLA CALCEMIA -chelanti del P contenenti calcio VS chelanti del P non contenenti calcio -i sali di calcio si associano piu’ frequentemente con valori piu’ alti di calcemia e valori piu’ bassi di PTH con rischio di malattia adinamica dell’osso
  76. 76. Chelanti del fosforo Contenenti calcio -calcio carbonato, calcio acetato Vant: efficaci, economici Svant: fonte di calcio (calcificazioni vascolari), malattia adinamica dell’osso Non contenenti calcio -idrossido di alluminnio Vant: efficace, economico Svant: tox da Al (anemia, demenza, osteomalacia) -carbonato di Mg++, idrossido di Mg++ Vant: non fonte di calcio Svant: poco efficace, effetti coll gastro-int -sevelamer HCl, sevelamer carbonato Vant: non fonte di calcio, non assorbito, ↓ LDL, ↓ calcif vascolari Svant: costoso, effetti coll gastro-int, acidosi (HCl) -lanthanum carbonato Vant: efficace, non fonte di calcio Svant: effetti coll gastro-int, costoso, potenziale accumulo nei tessuti
  77. 77. CKD-MBD: tp dei valori anormali di PTH -pz con valore di PTH sopra il range di normalita’: dieta ipo-P, chelanti del P, supplemento di calcio, colecalciferolo ↓ -pz con valore di PTH persistentemente elevato nonostante tp: calcitriolo/analogo della vitamina D -pz in dialisi: PTH target: 2-9 volte il limite sup del range di normalita’ ↓ -pz in dialisi con valore di PTH persistentemente elevato: calcitriolo/analogo della vitamina D opp cinacalcet opp combinazione dei due -paz con iper-PTH severo resistente alla terapia: paratiroidectomia
  78. 78. CKD-MBD: tp dei valori anormali di PTH -Se ipercalcemia e/o iperfosfatemia: calcitriolo o analogo vitamina D vanno ridotti o stoppati -Se ipocalcemia: cinacalcet va ridotto o stoppato -Se valore di PTH scende sotto 2 volte il limite sup del range di normalita’: calcitriolo/analogo della vitamina D e/o cinacalcet vanno ridotti o stoppati
  79. 79. CKD-MBD: calcificazioni vascolari -calcificazioni extra-ossee: arteriose, valvolari, miocardiche -presenti nel 47-83% dei pz con IRC III IV V -fattore pg negativo per morbilita’ e mortalita’ cardiovascolare, maggiore rispetto alla pop generale -sono prevalentemente della tonaca media (calcificazioni arteriosclerotiche) rispetto a quelle della popolazione non-CKD che sono prevalentemente della tonaca intima (calcificazioni aterosclerotiche) -patogenesi -supersaturazione nel siero di ioni calcio e fosfato -differenziazione delle FML dei vasi in “osteoblast-like cells” -disregolazione indotta dalla uremia di fattori fisiologicamente inibitori dei processi di calcificazione -progressione correlata con chelanti di P contenenti calcio
  80. 80. USO DEI BISFOSFONATI http://courses.washington.edu/bonephys/opbis.html
  81. 81. Osteomalacia?
  82. 82. Proximal Tubulopathy • COMPLETE Fanconi syndrome is associated with: • Hypophosphataemia • Renal glycosuria (with a normal blood glucose) • Hypokalaemia • Hypouricaemia (with hyperuricosuria) • Aminoaciduria • Renal tubular acidosis (linked to a loss of bicarbonate in the urine)
  83. 83. Ipofosfatasia Definizione errore congenito del metabolismo→deficit ALP sierica e ossea che conduce a -iper-calcemia e nefrocalcinosi -difetti scheletrici severi Epidemiologia presente in tutto il mondo ma maggiore frequenza in alcune zone del Canada Ezio-patogenesi malattia autosomica recessiva ↓ attivita’ enzimatica ALP non tessuto specifica (ossea/renale/epatica) (ALP tessuto specifica -intestinale/placentare- non deficitaria) ALP: enzima adeso sulla sup extracellulare della membrana plasmatica ↓ accumulo endogeno di 3 composti del P (substrati della ALP non tessuto specifica) -fosfoetanolamina PEA -fosfato inorganico PPI (eccesso=inibitore della crescita del cristallo di idrossiapatite) -piridossal 5’-fosfato PLP
  84. 84. Ipofosfatasia Clinica -colpisce scheletro e dentizione -altamente variabile: dalla morte in utero a meri problemi dentizione in eta’ adulta -6 forme: perinatale (letale), infantile, dell’infanzia, dell’adulto, odontoipofosfatasia, pseudo-ipofosfatasia Ipofosfatasia dell’adulto -eta’ media -osteomalacia, dolore ai piedi (fratture metatarsali ricorrenti), disturbi anche (pseudo- fratture femorali), perdita o estrazione prematura della dentizione adulta, pseudo- gotta (deposito di pirofosfato diidrato), iperPTH I, periartrite calcifica/ossificazione dei legamenti (deposito periarticolare di calcio fosfato), osteopenia, condrocalcinosi -problemi ortopedici cronici -donne affette: con la menopausa→osteomalacia ingravescente
  85. 85. Ipofosfatasia Diagnosi -Clinica -Rx -Laboratorio: ALP ↓ ↓ falsi positivi (ALP ↓) in caso di: ipotiroidismo, inedia, anemia severa, scorbuto, celiachia, m. Wilson, ipo-Mg++, farmaci (GC, CT, clofibrato, intox vit D, sd latte e alcali), avvelenamento metalli pesanti, massive trasfusioni sangue e plasma, osteo- genesi imperfetta falsi negativi (ALP↑) in caso di: gravidanza, malattie epatiche quindi utile dosaggio iso-enzimi PEA, PPI, PLP ↑: utili nei casi dubbi Fosfoetanolaminuria ↑(non patognomonico) PPI urinario ↑ Terapia -calcio e vitD da evitare (livelli circolanti non sono bassi, possibile ipercalcemia) -steroidi, calcitonina sintetica, sodio fluoruro
  86. 86. Osteomalacia ipofosfatemica Cause di ipofosfatemia -iper-PTH I-paraneo -malassorbimento/malnutrizione -etilismo -chelanti del P (idrossido Al) -ipercalciuria idiopatica renale (tubulopatia calcio o P disperdente) -megacolon tossico -acidosi tubulare renale -infusione ev calcio -infusione ev HCO3- -espansione LEC
  87. 87. Changes in CTX
  88. 88. Diagnostica Strumentale SIOMMMS: Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell osteoporosi; 2015
  89. 89. Malattie associate a bassa massa ossea e/o fratture da fragilità Osteoporosi primitiva secondaria Anomalie tessuto osseo / connettivo osteogenesi imperfetta displasia fibrosa omocistinuria sindrome di Marfan malattia di Gaucher Osteomalacia: resistenza / carenza vitamina D ipofosfatemia ipofosfatasia Osteodistrofia renale
  90. 90. Punti Chiave 1. Diagnosi differenziale: - Osteoporosi primaria e secondaria - Osteomalacia - Osteodistrofia renale 2. Cause di osteomalacia: - Ipovitaminosi D - Carente apporto alimentare di calcio - Ipofosforemia - Ipofosfatasia 4. Ruolo del CTX3. Ipercalciuria idiopatica e secondaria
  91. 91. Diagnosi Strumentale consente esclusivamente la diagnosi densitometrica, ma per la diagnosi clinica è indispensabile un medico!!!

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