Aggarwal Biomarker Presentation Lyon France 2011


Published on

Key note presentation on emerging role of biomarkers for targeted cancer therapies. Presentation by Novel Health Strategies, LLC.

  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Total views
On SlideShare
From Embeds
Number of Embeds
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Aggarwal Biomarker Presentation Lyon France 2011

  1. 1. 2012 Session: Open Innovation in Oncology (chairpersons:Emerging Role of Biomarkers for Success of F. BERGER / TBC)Targeted Cancer Therapies • Innovative Cancer Biomarkers: Links BetweenKey Note Presentation at BIOVISION EU Populations and Patients Pierre HAINAUT, International Agency for Research on Cancer • Emerging Role of Biomarkers for Success of Targeted Cancer Therapies Saurabh AGGARWAL, Novel Health Strategies, LLC, Bethesda, USA • Envisioning the Future of Early Anticancer Drug Development Johann DE BONO, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, UKContents Types of Biomarkers• Types of biomarkers Type of Biomarkers Description• Clinical trial design strategies Predictive biomarkers Any measurement associated with response to or lack of  response to a particular therapy.• Past, present and future of biomarkers PK/PD biomarkers PK and PD biomarker data analysis for determination of • New emerging biomarkers: Case studies biologically active dose – T315I Safety/Toxicity Measurement and monitoring of biomarkers to minimize  – ALK toxicity of cancer drugs – Hedgehog Prognostic biomarkers Provide information on the natural course of disease after  – BRAF standard treatments – BRCA Intermediate end‐point Markers that reflect treatment benefit at an earlier time • Implications for discovery and development of targeted  point than would be required to attain the primary  objective of the study cancer therapies 1
  2. 2. 2012Factors to Consider for Biomarker and Drug Co‐development Clinical Trial Designs for Biomarker Validation Clinical Design Strategy Description • Characterization and selection of biomarker Enrichment Design Enrichment studies may be preferred when the biomarker  – Specificity is well understood; supporting data suggest little benefit of  – Sensitivity the drug in biomarker‐ negative populations or suggest  substantial drug toxicity or resistance in biomarker‐positive  • Standardize assay methods patients • Clinical trial design that allows evaluation of predictive  All‐Comers Designs Accrual of patients is prospective, the biomarker  evaluation may be conducted either prospectively or  responsiveness retrospectively • Ability to incorporate emerging data and advanced  Adaptive biomarker  Midtrial modifications are allowed,  based on new interim  technology  enrichment information either from inside or outside the trial.  Requires specification of Type I and Type II errorsPast, Present and Future of Biomarkers ALK Combination biomarkers ER BCR‐ABL Hedge Hog Molecular arrays Her‐2 C‐Kit T315I Biomarkers for monitoring  PSA KRAS BRAF Biomarkers for maintenance  Case Study 1: T315I BRCA therapy 1990 2000 2010 2020 9 2
  3. 3. 2012Emerging Biomarker Case Study 1: T315I Discovery of Ponatinib• BCR‐ABL targeted agents such as Gleevec have shown  • Rationally designed inhibitor  remarkable efficacy in CML patients, but still many patients  of BCR‐ABL relapse due to T315I mutation • Active against T315I mutant• Limited benefit of 2nd generation TKIs used as 3rd line  – Unique approach to  accommodating gatekeeper  therapy residue – Failure‐free survival 20 months • Potent activity against an • No available therapy for T315I array of BCR‐ABL variants – Median survival in CP 22 months • Also targets other • There is a need for new agents that can target this mutation  therapeutically relevant  and provide another treatment option for advanced CML  kinases: patients • – Inhibits FLT3, FGFR, VEGFR  and PDGFR, and c‐KITPonatinib Phase I Clinical Trial Patient Characteristics Ponatinib Phase I Clinical Trial Results Chronic Phase CML Advanced Phase CML 3
  4. 4. 2012 Emerging Biomarker Case Study 2: ALK • Activating mutations or translocations of the anaplastic  lymphoma kinase gene (ALK) have been identified in several  types of cancerCase Study 2: ALK • In non–small cell lung cancer, EML4‐ALK is an aberrant fusion  gene that encodes a cytoplasmic chimeric protein with  constitutive kinase activity • EML4‐ ALK is uncommon, occurring in 2 to 7% of all non– small‐cell lung cancers • Preclinical studies have shown that selective ALK inhibition  specifically reduces the proliferation of cells carrying genetic  alterations in ALK 14Discovery of Crizotinib Crizotinib Clinical Trial Patient Characteristics• Crizotinib (PF‐02341066, Pfizer) is an oral ATP‐ competitive  selective inhibitor of the ALK and MET tyrosine kinases • Inhibits tyrosine phosphorylation of activated ALK at nanomolar  concentrations. 4
  5. 5. 2012Crizotinib Clinical Trial Results Crizotinib Clinical Trial Results Shows a Kaplan–Meier curve of estimated progression‐free  survival, with the lighter curves above and below the Kaplan– Meier curve representing 95% Hall–Wellner confidence limits. Emerging Biomarker Case Study 3: Hedgehog • Hedgehog is a key regulator of cell growth and differentiation  during development, controls epithelial and mesenchymal  interactions in many tissues during embryogenesis • Extracellular hedgehog protein binds to patched homologue Case Study 3: HedgeHog 1(PTCH1), a 12‐transmembrane receptor, and prevents  PTCH1‐mediated inhibition of signaling by smoothened  homologue (SMO), a 7‐transmembrane protein • Basal‐cell carcinoma is associated with mutations in  components of the hedgehog signaling pathway • Mutations cause constitutive hedgehog pathway signaling,  which in basal‐cell carcinomas can mediate unrestrained  proliferation of basal cells of the skin 20 5
  6. 6. 2012Discovery of GDC‐0449 GDC‐0449 Clinical Study Patient Characteristics • The novel SMO inhibitor GDC‐0449 was discovered by high‐ throughput screening of a library of small‐molecule compounds and  subsequent optimization through medicinal chemistry • GDC‐0449 is a selective hedgehog pathway inhibitor with greater  potency and more favorable pharmaceutical properties than  cyclopamineGDC‐0449 Clinical Study Patient Characteristics  Case Study 4: BRAF 25 6
  7. 7. 2012Emerging Biomarker Case Study 4: BRAF Discovery of PLX4032• 40 to 60% of melanomas, and 7 to 8% of all cancers, carry an  • PLX4032 (also known as RG7204  activating mutation in the gene encoding the serine– or RO5185426), an oral drug  threonine protein kinase B‐RAF (BRAF) with high affinity for the • BRAF mutations are also found in 40 to 70% of papillary or  mutated BRAF anaplastic thyroid cancers and in a small percentage of several  • Although almost 90% of BRAF  other types of tumor mutations constitute V600E • BRAF mutation constitutively activates BRAF and downstream  mutations which are targeted by  signal transduction in the MAP kinase pathway PLX4032, there is mounting  evidence that other V600  mutations also might be  susceptible to selective  inhibitionPLX4032 Clinical Trial Patient Characteristics PLX4032 Clinical Trial Study Results • Patients who had  melanomas with the V600E  mutation in BRAF were  overrepresented because of  the selective activity of  PLX4032 against such  tumors in preclinical testing • For the extension cohort,  eligibility was restricted to  patients with melanomas  harboring a V600E BRAF  mutation PLX4032 induced complete or partial tumor regression in 81% of patients who  had melanoma with the V600E BRAF mutation. 7
  8. 8. 2012 Emerging Biomarker Case Study 5: BRCA • A germ‐line mutation in one BRCA1 or BRCA2 allele is  associated with a high risk of the development of a number of  cancers, including breast, ovarian, and prostate cancerCase Study 5: BRCA • Cells carrying heterozygous loss‐of‐function BRCA mutations  can lose the remaining wild‐type allele, resulting in deficient  homologous‐recombination DNA repair, which causes genetic  aberrations that drive carcinogenesis • This tumor‐ specific defect can be exploited by using PARP  inhibitors to induce selective tumor cytotoxicity, sparing  normal cells 30 Implications for Discovery and Development of Olaparib Clinical Trial Results Targeted Cancer Therapies • Biomarker strategy is becoming critical to demonstrate  success of targeted cancer therapies • Biomarker validation remains one of the major challenges for  success of targeted cancer therapies • Future clinical trial designs need to integrate biomarker  Objective antitumor activity was reported only in mutation carriers, all  evaluation either prospectively or retrospectively of whom had ovarian, breast, or prostate cancer and had received  multiple treatment regimens 8
  9. 9. 2012 Developing Oncology HEOR, Marketing, Pricing, Market  References Access and Reimbursement Strategy • Envisioning the future of early anticancer drug development, Nature Review Drug  Discovery 2010 • Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma, NEJM, 2010 • Inhibition of Poly(ADP‐Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers,  NEJM, 2009 Join Novel Healths Team for Discussion on Key Trends and Emerging Topics for Oncology Products • Crizotinib — Latest Champion in the Cancer Wars?, NEJM 2010 Oncology is the highest selling indication for pharmaceutical and biotech products. It is projected that global sales of cancer drugs  could reach $75‐$100 billion by 2016‐2020. Currently more than 40% of on‐going clinical trials are for cancer indications. There are  • A Phase 1 Trial of Oral Ponatinib (AP24534) in Patients with Refractory Chronic  several factors that play a role in clinical and market success of new emerging cancer drugs. Join us for a live discussion on July 10,  2012 on the following topics: Myelogenous Leukemia (CML) and Other Hematologic Malignancies, ASH 2010 What is the global outlook for cancer drugs for 2013‐2020? • Saurabh Aggarwal, Targeted Cancer Therapies, Nature Review Drug Discovery 2010 How is oncology market different from other pharmaceutical and biotech products? What are the key factors for clinical and market success of cancer drugs? • Saurabh Aggarwal, What’s fueling the biotech engine‐2010, Nature Biotechnology How to develop HEOR evidence generation strategy for oncology products? How to develop pricing and reimbursement strategy for new cancer drugs? What lessons can be learned from launch price and reimbursement trends for all approved cancer drugs (US, EU and Asia)? What is the role of HEOR, QoL and CEA evidence for market access of cancer drugs? What is the role of HTAs, comparative effectiveness and CEA for oncology products? What are some of new reimbursement models that are emerging for cancer drugs in the US, EU, LatAm and Asian markets? How to develop robust budget impact models (Excel, iPad and Android) and CEA for cancer drugs? Lessons learned from pricing and reimbursement case studies for CRC, RCC and CML Note: Due to proprietary data analyses in this webinar this presentation can be requested only for in‐person live replay Targeted Cancer Therapies: Nature Reviews Drug  Novel Heath’s Expertise Areas DiscoveryOncology has become one of the major anticancer therapies reached $10.4 billion — with the FOLFOX4 (oxaliplatin (Eloxatin;focus areas for pharmaceutical and an almost twofold increase since 2005 (FIG.  Sanofi–Aventis) plus leucovorin plus EXPERTISE AREAS RECENT HEOR PROJECTS RECENT MARKET biotechnology companies. In 2009, ~16,000 1a) 5‐fluorouracil) chemotherapy regimen2.of the ~40,000 Phase I, II and III trials listed — and their sales share increased from 46% The success of combining one targeted US & Global Market Access Strategy HEOR Evidence Development Strategy for Novel  ACCESS PROJECTSon were related to cancer in 2005 to 56% in 2009. drug with chemotherapy has led to the First in Class Product (Multiple Projects)(~40%). This large interest stems from the Antibodies are the market leaders hypothesis that efficacy could be enhanced HEOR Evidence Generation Strategyexistence of high unmet need for improved Currently, there are 22 FDA‐approved by adding two or more targeted agents3, Economic Modeling for Blockbuster Product  40 Country Pricing and Reimbursement treatments of multiple types of cancer and  targeted cancer therapies, 9 of which are especially to combat the resistance Economic Modeling (Multiple Projects) Strategythe monoclonal antibodies (mAbs), 12 of which mechanisms used by cancer cells. Althoughsubstantial market success of targeted cancer are small‐molecule drugs and one of which such combinations have shown promising US & Global Pricing Strategy GVD for Blockbuster Product (Multiple Projects) 2020 P&R Vision for Oncology Market therapies launched in the past decade. is a fusion protein (see Supplementary efficacy in preclinical models, the results (Assessment Aided in Acquisition of Cancer US oncology market growth information S1 (table)). Among these drugs, in clinical trials so far have not been Global Value Dossier Development HTA & Guidelines Review and Strategic  Biotech for $2.5B)Although the overall growth in four mAbs — bevacizumab (Avastin; Roche), encouraging in general. For example, Implicationspharmaceutical sales in the United States rituximab (Rituxan/MabThera; Biogen Idec/ the CAIRO2 trial showed that addition of Payer Segmentation Analysis P&R Assessment for Ten Fixed Dose — the largest pharmaceutical market — has Roche), trastuzumab (Herceptin; Roche) and cetuximab to capecitabine (Xeloda; Roche), HEOR & Payer Publication Strategy for Blockbuster  Combinationsbeen slowing in recent years (to ~2–5% in cetuximab (Erbitux; Eli Lilly/Bristol‐Myers oxaliplatin and bevacizumab resulted Medical Device Reimbursement Strategy Product2008–2009; REF. 1), the oncology market Squibb) — and one small‐molecule drug — in significantly shorter progression‐free 15 Country Reimbursement Strategy for continues to grow at double‐digit rates. imatinib (Gleevec; Novartis) — constitute survival and inferior quality of life for Rare Disease Products Novel Medical Device ProductIn 2009, the US sales of oncology drugs 86% of the 2009 US sales (FIG. 1b). In 2009, first‐line treatment of patients with US & Global Market Access Strategy for Ultra (excluding hormonal therapies and vaccines) the small‐molecule drugs constituted 23% metastatic colorectal cancer4. Nevertheless, Value Assessment for M&A or Licensing Orphan Product (~$2.4 billion) of the total US sales of targeted with further optimization of dose regimens NPV/DCF Valuation for Neurology Product  therapies, with ~50% of those sales being and greater understanding of biomarker derived from imatinib. data, it is possible that some patient subpopulations could benefit from such combinations. 9
  10. 10. 2012Recent Media Coverage Contact Us www. 10