Hemostasia Y Trombosis

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Hemostasia Y Trombosis

  1. 1. INFLAMACION – HEMOSTASIA TROMBOSIS Y RETROMBOSIS.<br />XXX Congreso de la Sociedad Asturiana de Cardiología<br />24 de Octubre de 2008<br />
  2. 2. Fases establesde la enfermedad coronaria<br />
  3. 3. Fases calientes o inestables de la enfermedad coronaria<br />
  4. 4.
  5. 5. RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA EN LA ENFERMEDAD CORONARIA AGUDA<br />Mayor tamaño de las plaquetas y de los megacariocitos: J. Martin. (Lancet1991;338:1409). <br />Tiempo de sangría corto ( Kristensen C-V Reseach 1990)<br />Niveles más elevados de fibrinógeno.<br />
  6. 6. RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICAEN LA ENFERMEDAD CORONARIA AGUDA. 2<br />El Fibrinógeno como factor de riesgo de I.M y fc. de mortalidad cardiovascular ( T.W. Mead Lancet 1980;1:1050-1054).<br />La viscosidad del plasma y el recuento leucocitario basal se relacionaban con la extensión de la c.c. ( G.D. Lowe. Brit Med J 1980;673-674)<br />Los niveles elevados de Prot C no eransecundarios a la necrosis miocárdica ( G. Liuzzo. Circulation 1996;94:2373-2380)<br />
  7. 7. <ul><li>Fibrinógeno (&) : edad, s. metabólico e intolerancia a glucosa, masa corporal elevada y</li></ul>la toma de anticonceptivos. <br /><ul><li>Triglicéridos
  8. 8. Apolipoproteina B
  9. 9. HDL colesterol bajo.
  10. 10. Infecciones crónicas (Gingivales)
  11. 11. Seropositividadpara Helicobacter pylori y Clamidia pneumoniae y a enf. reumáticas</li></ul>Fibrinogeno y CRP como factores de riesgo cardiovascular<br />Concentraciones de Fibrinógeno y CRP asociadas entre sí y con:<br />(&) Valores normales 220 a 330 mgrs/dl ; 600 en el 6º día del IAM<br />
  12. 12. ¿Cómo se elevan? Y, ¿por qué se elevan los marcadores de inflamación en la atero-trombosis?<br />Tabaco (pulmón )- LDL col oxidado- infecciones extravasculares<br />Citoquinas proinflamatorias (IL1, TNF, moléculas de adhesión) <br />Expresión de la IL6 o citoquina mensajera<br />PRODUCCION DE FIBRINOGENEO, AMILOIDE A Y PROTEINA C<br />
  13. 13. MARCADORES DE INFLAMACION EN EL ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD CORONARIA<br />No solamente aportan información pronóstica, sino también datos relevantes sobre:<br />1. Los mecanismos que conducen a la presentación de lossíndromes agudos .<br />2. El desarrollo de procesos trombóticos que hacen progresar de forma rápida la enfermedad coronaria deteriorando la f unción ventricular<br /> Los marcadores (TAMAÑO PLQUETAS Y FIBRINOGENO- PCR) son hitos de la relación:<br /> INFLAMACION►HEMOSTASIA►TROMBOSIS. <br />
  14. 14. NIVELES DE RESPUESTA INFLAMATORIA EN LA ENFERMEDAD CORONARIA<br />A nivel sistémico. Plaquetas: J. Martin. Lancet1991;338:1409. Tiempo de sangría corto( Kristensen C-VR 90)(Kannel WB. Risk factors for athrom C-V. outcomes in different arterial teritories. J Cardiov Risk 1994;1:333-39)<br />A nivel de la placa de ateroma (P. Libby Circulation1995)<br /> En la adventicia y en el pulmón (R al tabaco)<br />En el lecho microvascular (K Kochi Circulation 1985)<br />Como respuesta a la muerte celular.<br />
  15. 15. Degradación<br />Síntesis<br />Proteinasas<br />IFN-<br />–<br />CD-40L<br />+<br />+<br />IL-1TNF-MCP-1M-CSF<br />+<br />+<br />+<br />+<br />Núcleo lipídico<br />Factor tisular<br />Metabolismo de la matriz e integridad de la cáspula fibrosa<br />(PrG+Elast+colgno)<br />Cápsulafibrosa<br />Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850<br />
  16. 16. IMPORTANCIA DEL FIBRINOGENO COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR 1.<br />El fibrinógeno es un factor predictivo de la aparición de síndromes agudos (ACVs , SsCs agudos y trombosis intracardiaca) .<br />Es un marcador de la severidad de la CC, de mortalidad y de severidad de la E.A.Periférica. <br />Además en estudios angiográficos * se relaciona con con la presencia de tombosis intra-arterial, malos lechos distáles y deterioro de la f.ventricular (x bloqueo de la cc) <br />* D. Boller. Blood Coag &Fibrinolysis 1994; 5-S2:11<br />
  17. 17. 5 %<br />8 %<br />10 %<br />16 %<br />C.M Gibson. Circulation 2002;105:1909-1913<br />
  18. 18. C.M Gibson. Circulation 2002;105:1909-1913<br />
  19. 19.
  20. 20. IMPORTANCIA DEL FIBRINOGENO COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR. 2<br />Es además un agente aterógeno y trombogénico que explica situaciones de riesgo como la toma de anticonceptivos orales, la obesidad y la atero-trombosis acelerada p. ej: enfermedad de los injertos de vena safena (toxicidad de PDFs) *<br />* T. Royo, L. Badimón :Plaquetas fibrinógeno y fibrina en la attr. coronaria acelerada. MAPFRE MEDICINA, 1997;8: III;52-65<br />
  21. 21. IMPORTANCIA DEL FIBRINOGENO COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR. 3<br />Es un factor estabilizante de la fibrina que aumenta la resistencia a la fibrinolísis * .<br />Por este mecanismo podría facilitar la retrombosis, especialmente cuando se utilizan agentes fibrin selectivos y de actividad lítica corta como p. ej TNK) (alta dependencia de los niveles de heparinización )<br />* S. Moral, P. Loma-Osorio. J. Aboal et al. Fibrinogen as a Thrombolytic failure predictor in ST segment elevation acute coronary syndrome . ESC Congress Munich 2008<br />
  22. 22. TIEMPOS MEDIOS DE LISIS DEL COÁGULO CON DIFERENTES AGENTES FIBRINOLÍTICOS<br />
  23. 23.
  24. 24. t´lisis Eugl.<br />V. K.<br />
  25. 25. Revoluciones conceptuales en en la aterotrombosis<br />Ateroesclesosis<br /><ul><li>R.Virchow Cristales de Colesterol en las placas:</li></ul>1<br />Placa<br /><ul><li>Trombosis y activación de plaquetas. Ross. Ulceración de las placas . M. Davies (1)</li></ul>2<br />Plaquetas activadas<br /><ul><li>Disf endotelial . Furchgott (2)
  26. 26. inflamación -hemostasia</li></ul>3<br />TxA2<br />ADP<br />Fibrinógeno<br />Aterotrombosis como enfermedad sistémica<br />( Podría no ser detectada por técnicass de imagen)<br />Pathology of AMI with particular ref to occlusive c. thr. Brit Heart J 1976<br />The obligatory role of endothelial cells in the relax of art...Nature, 1980<br />Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850<br />
  27. 27. LA ATEROTROMBOSIS COMO ENFERMEDAD SISTEMICA (1)<br />Según este enfoque el infarto y la trombosis tendrían más que ver con la inflamación que con la estenosis. De forma que solamente comprometen el flujo basal y deterioran la f. ventricular las lesiones visibles fijas, proximales y severas (Más del 95 %) (1).<br />Los marcadores de alta sensibilidad y alta especificiadad (CKMB), la documentación de isquemia y la valoración de las molestias anginosas son fundamentales para hacer el diagnóstico en el estadío 0 de la enfermedad aterotrombótica (2).<br />Gould K. Effects of coronay stenosis on c. flow reserve. Am J Cardiol 1974:34:48-55.<br />Buffon A, Maseri A. Widespread coronary inflamation in ustable angina. N Engl J Med 2002;347:5-12 <br />
  28. 28. LA ATEROTROMBOSIS COMO ENFERMEDAD SISTEMICA (2)<br />Por este motivo resulta casi imposible predecir con técnicas de imagen (1) o con métodos intraluminales (Djzight) ( IVUs, remodelado vascular, elastografía, tomografía de coherencia optica, termografía, angioscop y espectroscopia de Raman) el sitio en que se va a producir un infarto de miocardio (2)<br />W C Little. Can coronary Angiography predict the Site of a Subsequent M.I.? Circulation 1988; 78:1157-66.<br />A. Gaston. Nuevas tendencias en la evaluación de la placa vulnerable mediante cateterismo Rev Esp Cardiol Oct 2005;58:1197.<br />
  29. 29. Microcosmos de los síndromes coronarios agudos <br /><ul><li>> Nº CRISIS EN REPOS x Disfun. Endot.
  30. 30. ↑ TAMAÑO PLAQUETAS
  31. 31. ↑ NIVELES DE F Y PROT C
  32. 32. ↑ N ºNEUTRÓFILOS, I L 3 Y CITOQ EN Ps.
  33. 33. M. PLACAS VULNERABLES/ No existe lesión.culpable
  34. 34. ↑ UNIONES NEUTROF- PLAQUETAS
  35. 35. ↑ EXPRESION LIGANDO P CD40</li></li></ul><li>SEGUNDA PARTE<br />¿TIENEN APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA CLINICA ESTOS CONCEPTOS?<br />
  36. 36. ¿QUE SE PUEDE HACER CON LOS PACIENTES QUE TIENEN LA PROTEINA C O EL FIBRINOGENO ELEVADOS ?<br />1. Tratar el proceso de base (Cambio de actitud p. ej en Colecistitis) <br />2. Dar estatinas.<br />3. Medidas higiénico dietéticas: reducción de peso y ejercicio ¿Cuánto? Köning. Clinical aspects of f Eur Heart J;1995;16:A54-A59 y HERITAGE STUDY. Eur Heart J. 2005; 26:20185. <br />4.Utilizar fármacos que reducen los niveles plasmáticos de Fibrinógeno o de P-C.<br />5. Reforzar la cobertura antitrombótica: con AAGs (en pr. primaria *) También hacer doble o triple antiagregación o asociar AAGs con antitrombinas durante los periodo de mayor riesgo de eventos (en prevención secundaria).<br />
  37. 37. Fibrinogen levels after APSAC in A.M.I. Is heparin been used properly?<br />IS Posada, MJ Bernardo, N Orcajo, V Puebla, J Reguero and GI Cubero.<br />CCU. H.C. de Asturias. Oviedo. Spain<br />(Valores normales 220-330 mgrs/dl)<br />i.v.Heparin<br />Day<br />Fibrinogen: a Cardiovascular Risk Factor. Viena 1992<br />
  38. 38. Fibrinogen levels after APSAC in A.M.I. Is heparin been used properly?<br />IS Posada, MJ Bernardo, N Orcajo, V Pueba, J Reguero and GI Cubero.<br />CCU. H.C. de Asturias. Oviedo. Spain<br />(Valores normales 220-330 mgrs/dl)<br />Enoxaparina*<br />i.v.Heparin<br />Day<br />* (F.Van de Werf. ASSENT -3. Eur Heart J 2002;23:911-92<br />Fibrinogen: a Cardiovascular Risk Factor. Viena 1992<br />
  39. 39. Cinética de la Proteina C reactiva en el síndrome coronario agudo.<br />P.L. Sánchez . Rev Esp Cardiol. Mayo de 2006;59:441-447<br />
  40. 40. 1.¿QUE SE PUEDE HACER CON LOS PACIENTES QUE TIENEN EL FIBRINOGENO Y LOS MARCADORES DE INFLAMACION ELEVADOS?<br />2. ¿EXISTE UNA ACTIVIDAD DE LA TROMBINA ELEVADA EN ESTOS PACIENTES?<br />EN ESE CASO ¿ES PREFERIBLE UNA ASOCIACION DE ANTITROMBINA Y AAS A UNA DOBLE ANTIAGREGACION?<br />
  41. 41. ESTUDIO RHTT (HEART ATTACKS PROJECT)Es un proyecto de estudio en caminado a estudiar los siguientes aspectos:<br /><ul><li>Si existe un estado de hipercoagulabilidad en la fase aguda del infarto de miocardio (1er mes) después de tratamiento con agentes fibrinolíticos.</li></ul>RHT1 con fármacos no fibrin selectivos ( XXI Congress ESC Bna. 99).<br /> (El RHT2 sería similar con agentes fibrin selectivos o con angioplastia directa)<br /><ul><li>La segunda parte del RHT1: E.C.C . para estudiar los efectos de la heparinización prolongada (combinando HNF y Nadroparina s-c) sobre variables cínicas “duras” tales como mortalidad o T. C. , reinfarto , mejoría F.V. etc </li></li></ul><li>DESIGN<br />Control group (n=107)<br />No treatment or<br />or 5700 i.u. a day of Nadroparin for a maximum of 2 days<br />Long-term treatment group (n=105)<br />i.v. Heparin (TPA1.5 to 2.5) for 7 days f. By 5700 i.u.Nadroparin sc for 14 days to complete 3 weeks of therapy<br />Sampling for THAC and Prothrombin fragment 1+2 on days 3, 20 and 31 was completed in August 1999 <br />Follow-up: ended in June 2000. (Search for the clinical end-points : death or cardiac transplantation and reinfarction and also the inquire of other events )<br />.<br />
  42. 42. PATIENT CHARACTERISTICS <br />Unknown loc 13% 17 %<br />
  43. 43. Evolution of thrombin activity.THAC (Control group)<br />(Mean values are expressed at each point)<br />
  44. 44. Evolution of thrombin activity. P. FRAG 1+2 (Control group)<br />
  45. 45. Thrombin Activity and Prolonged Treatment with Heparin: THAC<br />p ns<br />p ns<br />p ns<br />
  46. 46. Thrombin Activity and Prolonged Treatment with Heparin:FRAG 1+2<br />P=0,04<br />P=0,05<br />P=0,009<br />
  47. 47. CONCLUSIONES<br />1. Los pacientes con I.AM. Sometidos a tratamiento trombolítico con Estrepto/APSAC tienen una actividad de trombina muy elevada a las 72 horas (cuando los niveles de fibrinógeno comienzan a reelevarse)<br /> 2. La actividad de la trombina permanece elevada en el grupo control y se normaliza en el sometido a tratamiento prolongado con heparina<br />
  48. 48. HEART ATTACKS PROJECTSe diseñó para estudiar otros aspectos del S.C.A con e. del S STs:<br /><ul><li> La existencia de hipercoaculabilidad despés del tratamiento trombolítico con agentes no fibrin selectivos ( XXI Congress ESC Bna. 99)
  49. 49. Efectos colaterales del trat prolong con heparina.
  50. 50. La influencia del la Heparina sobre el perfil lipídico.
  51. 51. Como un E.C.C. para estudiar los efectos del tratamiento prolongado( combinamdo heparina n.f. y H BPM ) sobre la mortalidad o la necesidad de Tr. Cardiaco y las tasas de reinfarto después del tratamiento trombolítico.</li></li></ul><li>MAJOR CLINICAL OUTCOMES(Mean follow-up 17 months)<br />
  52. 52. ANTITHROMBOTIC TREATMENT AND REINFARCTION<br /> * Aron Glick Am J Cardiol. 1996; 77:1145-1148<br />
  53. 53. MORTALIDAD: CAUSAS DE FALLECIMIENTO<br />G. Control (n=107)<br />G. Hep prolongada (N=105)<br />I.C. ( día 6)<br />I.C. (día 630)<br />† súbita (día 138) 83 a<br />Post o Tte cco (d 179)<br />Ca de pulmón (d 435)<br />Dis e-mec x rotura cca. (día 2) ♀ 79 años<br />Postop cir cor electiva (l. tronco c.izda d 22)<br />Reinfarto (d 123)<br />I. renal progres. 83 años (d 400)<br />Dolor tco y †súbita (d 729)<br />
  54. 54. REDUCCION FARMACOLOGICA Y FISICA DE LOS NIVELES DE F.<br />Fibrinolisis con ag. no fibrin-selectivos. Flisis. crónica intermitente (UK 5.105 x 3d/semana)<br />Tienopiridinas: Ticlopidina ( ▼10 %).<br />IECAs. Mecanismo no bien aclarado.<br />Estatinas. No parecen disminuir la c de F. de forma significativa (Prava ?) Atorvastatina a dosis altas▼La Lovastatina parece ▲.<br />Bezafibrato y fenofibrato. Reducen de forma significativa los niveles de PC, A A y F a las 4 semanas. (Además de IL-6 y otras proteinas séricas en pts con CC severa). El Gemfibrocilo lo eleva de forma importante en 1 mes.<br />Aféresis<br />
  55. 55. EFECTOS BENEFICIOSOS DEL BEZAFIBRATO EN PACIENTES CON FACTORES ASOCIADOS<br />▼ de P C.<br />▲ el HDL colesterol<br />Retrasa la aparición de la DM en pacientes obesos (@)<br />▼ Niveles de F.<br />▼ los Triglicéridos<br />▲ la porosidad de las redes de fibrina. (*)<br />▼ La incidencia de reinfarto 8 % (BIP Trial)<br /> (@) A Tenenbaum. Eur Heart J<br />Oct 2005;26:2032-38<br /> (*) W Köening Eur Heart J<br /> 1995;16:A54-A59<br />
  56. 56. EN PACIENTES CON IAM TRATADOS CON AGENTES FIBRIN SELECTIVOS Y CON AGIOPLASTIA DIRECTA QUE MANTIENEN NVIELES DE F Y DE P C ELEVADOS<br />2. ¿EXISTE TAMBIEN UNA ACTIVIDAD DE LA TROMBINA ELEVADA?<br />EN ESE CASO ¿ES PREFERIBLE LA ASOCIACION DE AAS Y UNA MEDICACION ANTITROMBINA DURANTE TODA LA FASE AGUDA A UNA DOBLE ANTIAGREGACION?<br />
  57. 57. RELACIONES ENTRE LA INFLAMACION LA HEMOSTASIA, LA TROMBOSIS Y LA RETROMBOSIS.<br />
  58. 58. RELACIONES ENTRE LA INFLAMACION y LA TROMBOSIS<br />AGRADECIMIENTOS:<br /><ul><li> J.A.P. Llanderal Jefe del Sº Hematología H.G.A
  59. 59. M. Urgellés U. Coagulación . H.U.C.A.
  60. 60. Norberto A. Orcajo y G. I. Cubero y M. Martín.
  61. 61. Personal de enfermería U.C. por la colaboración desinteresada en la recogida de muestras.</li>

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