¿Son las enfermedades autoinmunes predecibles?

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¿Son las enfermedades autoinmunes predecibles?

  1. 1. ¿Son las enfermedades autoinmunes predecibles? <ul><li>Gabriel J. Tobón, MD, PhD (c). </li></ul><ul><li>Miembro del Laboratorio de Inmunología del Centro Hospitalario y Universitario de Brest, Francia; y estudiante de Doctorado </li></ul><ul><li>Miembro, Unidad de Reumatología, Fundación Clínica Valle de Lili, Cali, Colombia. </li></ul>
  2. 2. ¿Son las enfermedades autoinmunes predecibles? Gabriel J. Tobón, MD, PhD (c) II Simposio Colombiano de Autoinmunidad Marzo 2011
  3. 4. Enfermedades autoinmunes Órgano específicas No órgano específicas <ul><li>Cerebro: </li></ul><ul><li>Esclerosis múltiple </li></ul><ul><li>Tiroides: </li></ul><ul><li>Tiroiditis de Hashimoto </li></ul><ul><li>Enfermedad de Graves </li></ul><ul><li>Estómago: </li></ul><ul><li>Anemia perniciosa </li></ul><ul><li>Glándula adrenal: </li></ul><ul><li>Enfermedad de Addison </li></ul><ul><li>Páncreas: </li></ul><ul><li>Diabetes mellitus tipo 1A </li></ul><ul><li>Músculo: </li></ul><ul><li>Dermatomiositis </li></ul><ul><li>Riñon: </li></ul><ul><li>LES </li></ul><ul><li>Piel: </li></ul><ul><li>Escleroderma </li></ul><ul><li>LES </li></ul><ul><li>Articulaciones: </li></ul><ul><li>Artritis reumatoidea </li></ul>
  4. 5. Plan <ul><ul><li>A. Evidencia epidemiológica </li></ul></ul><ul><ul><li>B. Evidencia inmunológica </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Evidencia genética </li></ul></ul><ul><ul><li>D. Epigenética </li></ul></ul><ul><li>Perspectivas </li></ul><ul><li>Conclusiones </li></ul>Programa
  5. 6. Plan <ul><ul><li>A. Evidencia epidemiológica </li></ul></ul><ul><ul><li>B. Evidencia inmunológica </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Evidencia genética </li></ul></ul><ul><ul><li>D. Epigenética </li></ul></ul><ul><li>Perspectivas </li></ul><ul><li>Conclusiones </li></ul>Programa
  6. 7. Plan <ul><li>Predisposición en poblaciones </li></ul><ul><li>Casos familiares </li></ul><ul><ul><ul><li>Parientes con enfermedades autoinmunes </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Clínica </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Biológica </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gemelos monocigóticos vs. Dicigóticos </li></ul></ul></ul>A. Evidencia Epidemiológica
  7. 8. Concordancia entre gemelos para el desarrollo de EAI Brooks et al. J Autoimmun 2010; 34: 207-219 Enfermedad Gemelos monocigóticos Gemelos dicigóticos Enfermedad celiaca 75-83% 11% Psoriasis 67% 15% Cirrosis biliar primaria 60% ND Espondilitis anquilosante 50% 20% Lupus Eritematoso Sistémico 33% 2% Enfermedad de Crohn 25% 7% Esclerosis Múltiple 25-31% 3-5% Diabetes Mellitus Tipo 1A 21-70% 0-13% Colitis Ulcerativa 18.7% 3% Enfermedad de Graves 17-31% 1.9-4.7% Artritis Reumatoidea 12-15% 3.5%
  8. 9. Plan <ul><ul><li>A. Evidencia epidemiológica </li></ul></ul><ul><ul><li>B. Evidencia inmunológica </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Evidencia genética </li></ul></ul><ul><ul><li>D. Epigenética </li></ul></ul><ul><li>Perspectivas </li></ul><ul><li>Conclusiones </li></ul>Programa
  9. 10. Plan <ul><li>Autoanticuerpos descubiertos de forma incidental </li></ul><ul><ul><ul><li>ANAs </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Factor reumatoideo </li></ul></ul></ul><ul><li>II. Autoanticuerpos específicos de enfermedad </li></ul><ul><ul><ul><li>Anti-DNA </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Factor reumatoideo, anti-CCP </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anti-GAD 65, Anti IA-2, Anti-insulina </li></ul></ul></ul>B. Evidencia Inmunológica
  10. 11. <ul><li>Sensibilidad </li></ul><ul><li>Especificidad </li></ul><ul><li>Valor predictivo positivo </li></ul><ul><li>Relación de probabilidad </li></ul><ul><ul><li>LR+ = S/1-E </li></ul></ul><ul><ul><li>LR- = 1-S/E </li></ul></ul>B. Evidencia Inmunológica
  11. 12. <ul><li>Autoanticuerpos en el LES: </li></ul><ul><ul><li>ANAS en el LES </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>S: 93% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>E: 57% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>LR+: 2.2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Anti-DNA en el LES </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>S:57% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>E:97.4% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>LR+: 10 </li></ul></ul></ul>B. Evidencia Inmunológica
  12. 13. <ul><li>Las anomalías inmunológicas aparecen de forma creciente </li></ul><ul><li>Curso predecible </li></ul><ul><li>Incremento del riesgo: 40 </li></ul>B. Evidencia Inmunológica en el LES Arbuckle et al. NEJM 2003; 349:1526
  13. 14. B. Evidencia Inmunológica en el LES Arbuckle et al. NEJM 2003; 349:1526
  14. 15. Anticuerpos previos a la manifestación del LES Arbuckle et al. NEJM 2003; 349:1526 Anticuerpo Resultado positivo antes del diagnostico Intervalo entre el resultado positivo y el diagnóstico No.(%) Años Anticuerpos antinucleares 101(78) 3.01 ± 0.25 Anticuerpos anti-Ro 61(47) 3.68 ± 0.34 Anticuerpos anti-La 44(34) 3.61 ± 0.38 Anticuerpos antifosfolípidos 24(18) 2.94 ± 0.50 Anticuerpos anti-ADN de doble cadena 75(55) 2.24 ± 0.31 Anticuerpos anti-Sm 41(32) 1.47 ± 0.34 Anticuerpos anti-RNP 34(26) 0.88 ± 0.32
  15. 16. <ul><li>Confirmación en otras poblaciones: </li></ul><ul><ul><li>Suecia: Anticuerpos presentes 5.6 años antes del inicio de los síntomas </li></ul></ul><ul><ul><li>8.7 años antes del diagnóstico </li></ul></ul><ul><ul><li>Mejor predicción: anti-DNA (OR: 18.13) </li></ul></ul><ul><li>Anticuerpos antifosfolípidos preceden la aparición de LES: </li></ul><ul><ul><li>3 años en promedio antes del inicio del LES. </li></ul></ul><ul><ul><li>Predicción de una enfermedad más sistémica. </li></ul></ul>B. Evidencia Inmunológica en el LES Eriksson et al. Arthritis Res Therapy 2011; 13:R30 Mc Clain et al. Arthritis Rheum 2004; 50:1226-1232
  16. 17. <ul><li>Evidencia similar en Artritis Reumatoidea </li></ul><ul><li>50% de los pacientes presentan anticuerpos </li></ul><ul><ul><li>FR </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-CCP </li></ul></ul><ul><li>Promedio: 4.5 años </li></ul>Nielen MM, Arthritis Rheum 2004;50:380-6 B. Evidencia Inmunológica en la AR
  17. 18. Anticuerpos previos a la manifestación de la AR Nielen MM, Arthritis Rheum 2004;50:380-6 Donantes de sangre, 0-5 años antes de los síntomas Riesgo de desarrollo de AR en 5 años general (VPP,%) Sensibilidad (%) Especificidad (%) VPP (%) VPN (%) Población general Población a riesgo FR-IgM 20.5 98.6 88.2 71.1 1.5 37.7 Anti-CCP 28.9 99.5 96.6 73.5 5.3 69.4 FR-IgM o Anti-CCP 36.5 98.1 90.6 75.4 1.9 43.8 FR-IgM y Anti-CCP 13.0 100 100 75.4 100 100
  18. 19. <ul><li>Autoanticuerpos presentes previos al inicio de la patología: </li></ul><ul><ul><li>Insulina </li></ul></ul><ul><ul><li>GAD65 </li></ul></ul><ul><ul><li>IA-2 (ICA512) </li></ul></ul><ul><ul><li>ZnT8 </li></ul></ul><ul><li>Riesgo de progresión si dos o más autoanticuerpos están presentes (75% vs 25% si sólo un autoanticuerpo). </li></ul>Palmer et al, Science 1983; 222: 1337-1339 Ziegler et al. Immunity 2010; 32: 468-478 B. Evidencia Inmunológica en la DM1A
  19. 20. Fases en el desarrollo de enfermedades autoinmunes Factores Genéticos Factores Ambientales Inmunidad normal Autoinmunidad « benigna » Manifestación clínica Autoinmunidad « Patogénica » Arbuckle et al. NEJM 2003; 349:1526
  20. 21. Plan <ul><ul><li>A. Evidencia epidemiológica </li></ul></ul><ul><ul><li>B. Evidencia inmunológica </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Evidencia genética </li></ul></ul><ul><ul><li>D. Epigenética </li></ul></ul><ul><li>Perspectivas </li></ul><ul><li>Conclusiones </li></ul>Programa
  21. 22. Plan <ul><li>HLA </li></ul><ul><ul><ul><li>Alelos de riesgo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ausencia de alelos de protección </li></ul></ul></ul><ul><li>No HLA </li></ul>C. Evidencia Genética
  22. 23. <ul><li>Asociación </li></ul><ul><li>DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201 </li></ul><ul><li>(OR: 13.50; IC 95%: 3.87-47.28) </li></ul><ul><li>Protección </li></ul><ul><li>DRB1*1301-DQB1*0603 </li></ul><ul><li>(OR: 0.25; IC 95%: 0.1-0.65) </li></ul>C. Evidencia Genética en DM1A en Latino-América Rojas-Villarraga et al. Autoimm Rev 2010; 9:666-673
  23. 24. <ul><li>Asociación </li></ul><ul><li>HLA-DRB1*15 (OR: 2.3; IC95%:1.68-3.07) </li></ul><ul><li>HLA-DQB1*06 (OR: 2.2; IC 95%: 1.54-3.07) </li></ul><ul><li>Alelos </li></ul><ul><li>DRB1*1501 (OR: 2.6; IC 95%: 1.67-4.02) </li></ul><ul><li>DRB1*1503 (OR: 2.2; IC 95%: 1.39-3.62) </li></ul><ul><li>DQB1*0602 (OR: 2.5; IC 95%: 1.66-3.71) </li></ul>C. Evidencia Genética en Esclerosis Múltiple en Colombia Rojas OL, et al. Autoimm Rev 2010; 9:407-413
  24. 25. Susceptibilidad genética no-HLA Gregersen, Annu Rev Immunol 2009;27:363-391 Gen Enfermedad Receptores y moleculas de senalizacion intracelular PTPN22 AR, LES, Tiroiditis autoinmune, Diabetes tipo 1 BANK1 LES TNFAIP3 AR, LES, Enfermedad de Crohn BLK LES TRAF1 AR Receptores de reconocimiento de patrón intracelular IFIH1 Diabetes tipo 1, Enfermedad de Graves NOD2/CARD15 Enfermedad de Crohn
  25. 26. Susceptibilidad genética no-HLA Gregersen, Annu Rev Immunol 2009;27:363-391 Gen Enfermedad Factores de transcripción REL AR STAT4 AR, LES IRF5 LES NKX2- 3 Enfermedad de Crohn Citoquinas y receptores de citoquinas IL2/IL21 Diabetes tipo1, AR, Enfermedad Celiaca IL23R Artritis psoriasica, Psoriasis, Enfermedad de Crohn, Espondilitis Anquilosante IL7RA Esclerosis Multiple IL2RA Esclerosis Multiple, Diabetes tipo1, Enfermedad de Graves IL12B Psoriasis, Enfermedad de Crohn Receptores de membrana y moléculas de coestimulación CTLA4 Diabetes tipo 1, AR ITGAM LES CD40 AR
  26. 27. Plan <ul><ul><li>A. Evidencia epidemiológica </li></ul></ul><ul><ul><li>B. Evidencia inmunológica </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Evidencia genética </li></ul></ul><ul><ul><li>D. Epigenética </li></ul></ul><ul><li>Perspectivas </li></ul><ul><li>Conclusiones </li></ul>Programa
  27. 28. Plan <ul><li>Metilación del ADN </li></ul><ul><li>Modificaciones de las histonas </li></ul><ul><li>Accesibilidad de la cromatina </li></ul><ul><li>Micro RNAs </li></ul>D. Epigenética
  28. 29. Plan <ul><li>Estudio de mecanismos de la expresión génica en una forma potencialmente heredable. </li></ul><ul><li>La predisposición en mujeres por la inactivación del cromosoma X. </li></ul>D. Epigenética Portela, Nature Biotechnology 2010;28:1057-1068
  29. 30. Concordancia entre gemelos para el desarrollo de EAI Brooks et al. J Autoimmun 2010; 34: 207-219 Enfermedad Gemelos monocigóticos Gemelos dicigóticos Enfermedad celiaca 75-83% 11% Psoriasis 67% 15% Cirrosis biliar primaria 60% ND Espondilitis anquilosante 50% 20% Lupus Eritematoso Sistémico 33% 2% Enfermedad de Crohn 25% 7% Esclerosis Múltiple 25-31% 3-5% Diabetes Mellitus Tipo 1A 21-70% 0-13% Colitis Ulcerativa 18.7% 3% Enfermedad de Graves 17-31% 1.9-4.7% Artritis Reumatoidea 12-15% 3.5%
  30. 31. Metilación del ADN Portela, Nature Biotechnology 2010;28:1057-1068
  31. 32. Epigenética en enfermedades autoinmunes Brooks et al. J Autoimmun 2010; 34: 207-219 Metilación del ADN Hipermetilación de islotes CpG Represión de la transcripción Artritis reumatoidea (DR3) Hipometilación de islotes CpG Activación de la transcripción LES (PRF1, CD70,CD154, AIM2) Secuencias aberrantes Inestabilidad genómica ICF (Sat2, Sat3), AR (L1) Modificación des histonas Acetilaci ó n aberrante Diversas LES (CD154, IL10, IFN-  ) Metilaci ó n aberrante Diversas Diabetes tipo 1 (CLTA4, IL6) Fosforilaci ó n aberrante Diversas LES (NF-kB) Posición de nucleosomas SNPs en la posici ó n 17q12- q21 Diferencias en la distribuci ó n del nucleosoma alelo-especifica Diabetes tipo 1 (CLTA4, IL6) Remplazo de las histonas variantes Interferencias con la remodelaci ó n adecuada AR ( Variante de histona macroH2A)
  32. 33. Autoanticuerpos y modificaciones epigenéticas Brooks et al. J Autoimmun 2010; 34: 207-219 Modifición post-traduccional Auto-antígeno Enfermedad Acetilación H4, H2B LES Citrulinación Fibrinógeno, histonas, colágeno AR Fosforilación U1snRNP LES Sumolación Sp100 Cirrosis biliar primaria Ubiquitinación H2A, Ro-52, UBE4A LES, SSp Fosforilación H3K9me3S10ph, La/SSB LES, SSp Metilación Sm LES Lipoilación PDC-E2 Cirrosis biliar primaria Modificaciones del ADN ADN demetilado LES
  33. 34. Plan <ul><ul><li>A. Evidencia epidemiológica </li></ul></ul><ul><ul><li>B. Evidencia inmunológica </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Evidencia genética </li></ul></ul><ul><ul><li>D. Epigenética </li></ul></ul><ul><li>Perspectivas </li></ul><ul><li>Conclusiones </li></ul>Programa
  34. 35. Perspectivas Binard et al. Ann Rheum Dis 2009; 68. 1447-52 Perspectivas 0.8 44.0 2.0 50.6 1.2 1.0 pSS 0.3 2.7 9.5 24.6 17.0 45.0 Normal control 2.8 1.4 40.3 18.3 20.4 15.3 SLE 0.2 1.8 40.7 31.6 13.8 10.6 RA IgD CD38 IgD CD38 Bm1 Bm2 Bm2’ Bm5 eBm5 Bm3 Bm4 CD19 + B-cells
  35. 36. Perspectivas <ul><li>Detección de clones de linfocitos T autoreactivos: </li></ul><ul><ul><li>Sangre periférica de pacientes con HLA DRB1*04 y mutación de IDD2 presentan 79% de los casos células T anti-proinsulina vs. 29% IDD2 negativo. </li></ul></ul><ul><li>Análisis de ARN en células mononucleares de sangre periférica: </li></ul><ul><ul><li>Artritis idiopática juvenil (sistémica) inducción de transcriptos por la interleuquina 1. </li></ul></ul>Perspectivas Durinovic-Belló et al. Genes Immun 2010; 11:188-193 Allantaz et al. J Exp Med 2007; 204:2131-2144.
  36. 37. Plan Perspectivas Estudio génetico: HLA, TNF, PTPN22, etc Estudio inmunológico: CCP, ANAS, insulina, etc Predicción: 50-75% Estudio epigenético: metilación, histonas Anomalías linfocitarias Predicción: 100%
  37. 38. Plan <ul><li>Algoritmos y fórmulas pueden predecir el desarrollo de enfermedades autoinmunes de una manera más exacta. </li></ul><ul><li>El tiempo exacto es difícil a determinar debido a la exposición a factores ambientales. </li></ul><ul><li>Información sobre predicción de una segunda o tercera enfermedad </li></ul>Perspectivas
  38. 39. Plan <ul><ul><li>A. Evidencia epidemiológica </li></ul></ul><ul><ul><li>B. Evidencia inmunológica </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Evidencia genética </li></ul></ul><ul><ul><li>D. Epigenética </li></ul></ul><ul><li>Perspectivas </li></ul><ul><li>Conclusiones </li></ul>Programa
  39. 40. Plan <ul><li>¿ El tratamiento puede ser preventivo cuando hemos predicho una enfermedad autoinmune? </li></ul>Conclusión
  40. 41. Ortega-Hernández, Revista Med 2008;16:56-73
  41. 42. ¿Son las enfermedades autoinmunes predecibles? <ul><li>La predicción de enfermedades autoinmunes es una realidad, principalmente en la diabetes mellitus tipo1A </li></ul><ul><li>Avances en los estudios inmunológicos, genéticos y epigenéticos nos ayudaran a predecir con mayor precisión otras patologías </li></ul><ul><li>La predicción de una enfermedad autoinmune permitirá la selección adecuada de pacientes en estudios de prevención </li></ul>
  42. 43. Plan <ul><li>Universidad del Rosario-CREA </li></ul><ul><ul><ul><li>Juan-Manuel Anaya, MD, PhD. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Adriana Rojas Villarraga, MD. </li></ul></ul></ul><ul><li>Universidad de Brest </li></ul><ul><ul><ul><li>Pierre Youinou, MD, DSc. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Jacques-Olivier Pers, DDs, PhD. </li></ul></ul></ul><ul><li>Fundación Valle del Lili </li></ul><ul><ul><ul><li>Carlos A. Cañas, MD. </li></ul></ul></ul>Agradecimientos

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