Anestesicos halogenados

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Anestesicos halogenados

  1. 1. ¶ E – 36-285-A-10 Anestésicos halogenados I. Odin, N. Nathan La clase terapéutica de los agentes halogenados utilizados en anestesia incluye agentes como el halotano y el enflurano, que han sido sustituidos por otros más recientes como el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, menos solubles en los tejidos y mejor tolerados por el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinámicas existentes entre estos tres últimos agentes son pequeñas, y su toxicidad se puede considerar casi nula, incluso en el caso del sevoflurano, que al degradarse en presencia de las bases fuertes contenidas en la cal sodada da lugar a compuestos A. El sevoflurano y el desflurano, que son los agentes más recientes, se caracterizan por tener una cinética más rápida. A la hora de usarlos habrá que sopesar las ventajas clínicas que esto supone (rapidez de la inducción y del despertar, mayor facilidad de control) frente a un coste que, en la práctica, es cuatro veces superior al del isoflurano. Estos dos agentes se deben utilizar con prioridad en circuito cerrado y con flujos de gases frescos reducidos al máximo posible. Esta reducción de flujo de gases frescos no disminuye la facilidad de control de los agentes menos solubles, como el desflurano. No obstante, el empleo de cualquier agente halogenado, sea cual sea su coste, resulta mucho más económico que el de los agentes intravenosos, y además permite una recuperación más rápida o igual. El sevoflurano, menos acre y menos soluble, puede utilizarse tanto en el adulto como en el niño para la inducción con máscara. La inducción con máscara en el adulto ha despertado recientemente cierto interés, pero esta técnica provoca en determinados grupos de pacientes algunos efectos de tipo hemodinámico o de actividad cerebral epileptiforme que deben evaluarse mejor. © 2005 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados. Palabras Clave: Halogenado; Liposolubilidad; Concentración alveolar; CAM; Bajo flujo de gas fresco; Hemodinámica; Barorreflejo; Respuesta ventilatoria Plan ¶ Efectos farmacodinámicos 10 Efecto hipnótico y efecto sobre el electroencefalograma 10 ¶ Introducción 1 Efectos analgésicos 11 Flujo sanguíneo cerebral, presión intracraneal y consumo ¶ Propiedades fisicoquímicas 2 de oxígeno cerebral 11 ¶ Farmacocinética: consecuencias clínicas 3 Efectos respiratorios 11 Generalidades 3 Efectos cardiocirculatorios 12 Solubilidad y cinética comparadas de los agentes Otros efectos 14 halogenados 4 ¶ Utilización práctica 15 Consecuencia de las diferencias cinéticas entre agentes Inducción 15 halogenados cuando se utiliza un circuito con bajo flujo Mantenimiento 16 de gas fresco 5 Despertar 17 Cinética y circuito cerrado 6 Coste y elección del agente halogenado 17 Efecto de segundo gas y efecto concentración 6 ¶ Conclusión 18 ¶ Estabilidad en la cal sodada, metabolismo y toxicidad 7 Degradación 7 Metabolismo 7 Toxicidad hepática Toxicidad renal 8 8 ■ Introducción Otras toxicidades 9 En la clase de los agentes anestésicos por inhalación se ¶ Mecanismo de acción 9 encuentran el protóxido de nitrógeno (N2O) y el xenón, de Anestesia-Reanimación 1
  2. 2. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados estructura simple, y los agentes halogenados, de estructura más compleja. Los agentes halogenados son hidrocarburos cuyas moléculas se han sustituido en parte y en grados diversos por un átomo halógeno (bromo, cloro y flúor), de ahí su nombre. La naturaleza, el número y la posición de este halógeno condicionan las propiedades farmacocinéticas, los efectos y la toxicidad de dichos agentes. En su globalidad, los agentes halogenados y, sobre todo, los más recientes, se caracterizan por un alto índice terapéutico asociado a una toxicidad baja. Además de poder medir de forma continuada sus concentraciones alveolares, la inyección directa de estos Figura 1. Estructura química de los agentes halogenados. agentes en ciertos circuitos de anestesia permite realizar una A. Halotano. anestesia por inhalación con un objetivo de concentración B. Enflurano. medida y no calculada, como en el caso de los agentes C. Isoflurano. intravenosos. Su rápida eliminación por vía respiratoria y la D. Sevoflurano. baja solubilidad de los agentes más recientes permite una E. Desflurano. adaptación rápida del nivel de anestesia durante el manteni- miento, así como una recuperación rápida y predecible, con átomo de bromo y otro de cloro, es más liposoluble que independencia de la duración de la anestesia y de las carac- el isoflurano, que contiene un átomo de cloro y varios terísticas del paciente. de flúor. Este último es más liposoluble que el sevoflu- Las primeras aplicaciones de vapores anestésicos se rano y que el desflurano, que sólo contienen flúor. La remontan a 1846, año en el que Morton utilizó éter con solubilidad suele ser proporcional a la potencia anesté- este fin (aunque esta sustancia no es un «halogenado» sica (ley de Meyer-Overton), lo que sugiere un punto de propiamente dicho). El mismo año se publicó el empleo acción hidrófobo y unitario para todos los agentes del cloroformo [24]. Hay que esperar casi un siglo para la halogenados. Existen, sin embargo, excepciones a la ley comercialización del metoxiflurano (1962), que no se de Meyer-Overton que están relacionadas con la exis- utiliza desde hace muchos años por su toxicidad renal tencia de isómeros (enflurano e isoflurano, por ejem- y, sobre todo, por su escasa facilidad de control, debida plo), con la localización terminal de la halogenación a su elevada liposolubilidad. El halotano, que empezó a (efecto convulsivante) o con la talla del esqueleto del usarse al final de la década de 1950, tampoco se utiliza hidrocarburo (ausencia de efecto por la talla). La liposo- hoy en día, debido a su toxicidad y sus efectos cardio- lubilidad también condiciona la cinética (cf infra). vasculares negativos. El enflurano, comercializado en La estructura fisicoquímica del halogenado condiciona 1973, apenas se administra ya, por razones similares. igualmente las reglas para su administración. Así pues, los Además, a causa de su olor acre, tampoco se puede éteres metil-etil, como el isoflurano, el desflurano y el emplear para la inducción. En la actualidad, el isoflu- enflurano, son acres, de ahí que no se puedan administrar rano, el desflurano y el sevoflurano son los tres agentes durante la inducción sin riesgo de irritación de las vías halogenados que se administran con mayor frecuencia. respiratorias. En cambio, el halotano (clase de los alcanos) y, sobre todo el sevoflurano (éter-isopropil), se pueden utilizar para la inducción en el niño y, recientemente, en el adulto, ■ Propiedades fisicoquímicas ya que son menos acres (Fig. 1). Por último, la temperatura de ebullición y la presión Las propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados de vapor saturante, que difiere entre los halogenados, (Cuadro I) y su liposolubilidad (evaluada por el coefi- condicionan la calibración de los vaporizadores conven- ciente de partición aceite/agua [Cuadro II]) dependen de cionales. El desflurano, con una presión de vapor la sustitución de un átomo de hidrógeno por uno de saturante aproximada a la presión atmosférica y una flúor y, sobre todo, por uno de bromo y, en menor temperatura de ebullición cercana a la temperatura grado, de cloro (Fig. 1). El halotano, que contiene un ambiente, se debe administrar con un vaporizador Cuadro I. Propiedades fisicoquímicas de los agentes anestésicos por inhalación. Peso molecular (da) Temperatura de ebullición (°C) PVS (20°C) A/G Halotano 197,381 50,2 243,97 224 Enflurano 184,491 56,5 171,97 96 Isoflurano 184,491 48,5 238,95 91 Sevoflurano 200,053 58,5 159,97 53 Desflurano 168,036 23,5 663,97 19 Protóxido de nitrógeno 44 -88,5 / 1,4 Da: Dalton; PVS: presión de vapor saturante; A/G: coeficiente de partición aceite/gas. Cuadro II. Coeficientes de partición de los agentes anestésicos por inhalación y porcentaje de metabolismo. Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano Protóxido de nitrógeno Coeficiente de partición Sangre-gas 2,54 1,8 1,46 0,42 0,68 0,47 Sangre-cerebro 1,94 1,4 1,57 1,29 1,70 1,1 Sangre-músculo 3,38 1,7 2,92 2,02 3,13 1,2 Sangre-grasa 62 36 52 30 55 2,3 Metabolismo 20 % 2,4 a 8,5 % 0,2 % 0,02 % 2a5% 0% 2 Anestesia-Reanimación
  3. 3. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10 presurizado y con termostato (cf infra). Recientemente, compartimento, denominado «profundo», de gran un vaporizador concebido con mayor originalidad y volumen pero débilmente vascularizado, se encuentra el específico de la máquina de anestesia Kion permite su tejido adiposo. Esta esquematización permite describir el administración sin tener que mantener constantes la paso del agente halogenado a las distintas partes del presión y la temperatura en el vaporizador. Cada agente cuerpo y comprender la secuencia de sus efectos clíni- halogenado tiene su vaporizador de administración cos. Así, el paso del agente anestésico del alvéolo al específico, para evitar dosificaciones excesivas o insufi- compartimento sanguíneo es proporcional a la diferen- cientes. Estos agentes halogenados también se pueden cia de presión parcial a ambos lados del alvéolo, a la inyectar directamente en ciertos circuitos. Los agentes capacidad del agente para atravesar de forma pasiva las halogenados se comercializan en forma líquida en barreras celulares en función de su solubilidad (reflejada frascos con tapones específicos para cada agente, a fin por el coeficiente de partición sangre-gas) y a la venti- de evitar errores de llenado. Cada mililitro de gas lación alveolar. Más tarde, el agente anestésico pasa líquido permite obtener una cantidad de agente en primero del compartimento sanguíneo al comparti- forma gaseosa que varía en función de su peso molecu- mento de los órganos ricamente vascularizados (como el lar y de su temperatura de ebullición. Para evaluar el cerebro), después menos vascularizados (compartimento coste de la anestesia, se pueden calcular fácilmente las músculo-piel) y, por último, los débilmente vasculariza- cantidades de gas utilizadas a partir del flujo de gas dos (como las grasas). fresco y de la concentración usada gracias a la conver- Este modelo farmacocinético permite entender las sión en mililitros de agente líquido. Así pues, 1 ml de variaciones del tiempo de inducción o de la duración de sevoflurano líquido se transforma en 183 ml de gas, la anestesia según el contexto o el agente utilizado. Así 1 ml de desflurano se convierte en 208 ml de gas y 1 ml pues, la inducción de la anestesia por vía inhalatoria es de isoflurano en 194 ml de gas. más rápida en el niño que en el adulto. Como la capacidad residual funcional es menor en los pulmones de los niños, la dilución del agente en el comparti- ■ Farmacocinética: mento pulmonar está reducida, de ahí que el aumento consecuencias clínicas de las concentraciones alveolares y la velocidad de adormecimiento sean más rápidos. Esta diferencia entre el adulto y el niño persiste incluso con los agentes Generalidades menos liposolubles. El paso de la sangre al cerebro se La farmacocinética de los agentes halogenados se produce en un lapso de tiempo cuantificado por una puede comparar a un simple traspaso de un comparti- constante de transferencia, y se traduce en la clínica por mento a otro del organismo. Al comienzo de la década una histéresis y, por tanto, un tiempo en el que el de 1960, Mapleson diseñó un modelo en el que estos anestésico tarda en actuar de aproximadamente un compartimentos estaban representados en forma de . minuto y medio, que no se puede reducir durante la cisternas (Fig. 2). Una vez introducido el agente anesté- inducción por vía inhalatoria o durante las adaptaciones sico en el organismo por vía respiratoria, las concentra- terapéuticas. Pese a su gran volumen, el tejido graso ciones del mismo tienden a equilibrarse por su paso a sólo puede captar una pequeña cantidad de agente través de los distintos compartimentos. Sea cual sea el halogenado, pues se halla perfundido por un flujo compartimento considerado, el paso del anestésico sanguíneo que representa un porcentaje muy bajo del dependerá de la diferencia de la presión parcial de gas flujo cardíaco. Así pues, al contrario de lo ocurrido con entre los dos compartimentos (función de la concentra- los agentes administrados por vía intravenosa, la acu- ción de gas), de la solubilidad del agente en dicho mulación del agente anestésico en el tejido graso es baja compartimento (efecto del coeficiente de partición) y en el caso del halotano o del enflurano, y mínima con del flujo sanguíneo del órgano. El agente halogenado el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano; esto tam- pasa desde el compartimento alveolar hacia otros tres bién sucede en los pacientes obesos, en quienes el compartimentos de transferencia (Fig. 2). El primer tiempo de despertar y el consumo de anestésicos no compartimento, formado por el grupo de los órganos están aumentados, o sólo un poco [71],incluso con los muy vascularizados, de pequeño volumen pero perfun- agentes más liposolubles, como el isoflurano. didos con un flujo elevado, se satura rápidamente; este Las consecuencias para la evaluación de la profundi- grupo incluye órganos diana para el efecto farmacoló- dad de la anestesia son las siguientes: la concentración gico buscado o no, como el corazón, el cerebro, los existente en el interior del alvéolo se equilibra de riñones y el hígado. El segundo compartimento com- manera progresiva con las concentraciones sanguíneas y prende el grupo músculo-piel, comparable a una cis- tisulares; las concentraciones del agente inhalado en los terna de mayor volumen aunque de menor perfusión. distintos compartimentos del organismo son, por tanto, Este compartimento, que se satura con menor rapidez, proporcionales. La concentración en el cerebro, y constituye una zona de acumulación (almacenamiento) también la profundidad de la anestesia, se evalúan de rápida del agente halogenado. Por último, en el tercer forma aproximada midiendo la concentración alveolar Pulmones Vísceras Músculos Pulmones Vísceras Boca Boca Músculos Ventilación Ventilación Tejido graso A Tejido graso B Figura 2. Analogía hidráulica de Mapleson. A. Agente anestésico poco soluble. B. Agente anestésico muy soluble. Anestesia-Reanimación 3
  4. 4. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados de halogenado al final de la espiración. Esta evaluación 1 FA/FI N2O sólo resulta válida en situación de equilibrio, es decir, Desflurano durante la fase de mantenimiento de la anestesia, y no 0,8 Sevoflurano durante las fases de adormecimiento y despertar, o Isoflurano 0,6 durante las variaciones rápidas de las concentraciones Halotano del agente halogenado por el fenómeno de histéresis (cf 0,4 supra). Durante la inducción, o justo después de los ajustes terapéuticos, la elevación de las concentraciones 0,2 alveolares es, efectivamente, más rápida que en el 0 cerebro, y no refleja la profundidad de anestesia. La 0 5 10 15 20 25 30 minutos diferencia entre concentración alveolar y concentración Figura 3. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación arterial aumenta con la edad, cuando existe una afec- administrados en circuito abierto a 0,5 CAM: evolución de su ción respiratoria, y con la obesidad [54]. Es necesario concentración alveolar (FA) en relación con la concentración tener en cuenta esta diferencia para el análisis clínico de inspiratoria (FI). la concentración al final de la espiración. La gran diferencia entre las concentraciones inspiratorias y espiratorias de agente halogenado refleja una falta de halotano y con el sevoflurano cuando las concentracio- equilibrio relacionada con una captación persistente del nes proporcionadas por el vaporizador se aumentan de anestésico por los distintos compartimentos del orga- forma progresiva [119]. nismo. En caso de inducción con máscara, la existencia Durante la inducción anestésica, el aumento de las de un gradiente considerable entre estas dos concentra- concentraciones alveolares medidas por la relación entre ciones sugiere que la profundidad de anestesia no es la fracción alveolar de los gases (F A ) y la fracción estable, y que puede disminuir rápidamente al inte- inspiratoria (FI) describe una curva seudoexponencial. La rrumpir la administración del halogenado, como ocurre, pendiente de la curva se muestra más pronunciada con por ejemplo, durante la intubación. los gases menos liposolubles, y el valor de la seudome- seta, que refleja la captación de los gases en los distintos compartimentos, está más cerca de la unidad Solubilidad y cinética comparadas (Fig. 3) [157, 158]. En cambio, con los agentes menos de los agentes halogenados liposolubles se observa de manera prolongada una diferencia considerable entre las concentraciones alveo- Cuanto más soluble es un agente en un tejido, más lar e inspiratoria, lo que se traduce en un cociente FA/FI tiende a solubilizarse y a distribuirse en los distintos más alejado de 1 en la fase de seudomeseta y que se tejidos del organismo y, por tanto, menos baja es su debe a una captación continua del agente anestésico en presión parcial de gas en el tejido en cuestión. Así pues, los distintos compartimentos del organismo (principal- cuando se utilizan los agentes menos liposolubles, como mente el compartimento músculo-piel). En la inducción el desflurano y el sevoflurano, el aumento de las presio- por inhalación, el compartimento músculo-piel consti- nes parciales alveolares es más rápido y más elevado que tuye el principal lugar de almacenamiento del agente con los agentes más liposolubles, como el isoflurano, el anestésico, ya que los anestésicos por inhalación enflurano y el halotano, ya que se disuelven con menor son más solubles en estos tejidos que en la sangre rapidez. El coeficiente de partición sangre-gas no es el (Cuadro II) y la perfusión sanguínea se muestra relati- único factor que condiciona la velocidad de adormeci- vamente elevada. Así, cuanto más elevado es el coefi- miento. Los coeficientes de partición sangre-músculo y ciente de partición sangre/músculo, mayores son la sangre-cerebro condicionan asimismo la velocidad y la captación y el almacenamiento (Cuadro II). El grado de estabilidad del adormecimiento. El tiempo de transfe- captación tisular y, por tanto, del almacenamiento de rencia sangre-cerebro es más rápido con el desflurano, los agentes halogenados, se mide en la práctica clínica cuyo coeficiente de partición sangre-cerebro es el más por la diferencia entre las concentraciones inspiratoria y bajo de todos los agentes halogenados (Cuadro II). De de final de espiración. Esta acumulación del agente esta forma, los efectos cerebrales del desflurano, evalua- anestésico también se traduce en la clínica por un dos por el electroencefalograma (EEG), se logran antes consumo más elevado de gas anestésico y por un que los del sevoflurano y los del isoflurano, cuyos tiempo de eliminación más largo, con un despertar coeficientes de partición sangre-cerebro son más eleva- comparativamente retrasado. dos [13, 91]. Asimismo, la redistribución del agente hacia En el momento del despertar, la disminución de las los compartimentos con flujo de perfusión elevado concentraciones de halogenados a nivel alveolar se mide por posiblemente condicione la velocidad de adormeci- la disminución del cociente entre la concentración alveolar miento y la estabilidad de la anestesia durante la instantánea (FA) y la obtenida al interrumpir la administra- inducción, sobre todo con el sevoflurano, cuya solubili- ción del halogenado (FAO). Este cociente FA/FAO disminuye dad en el músculo es similar a la del isoflurano. Es antes con los gases menos liposolubles (Fig. 4) [37]. Dicha posible, por tanto, que se haya sobrevalorado el papel disminución se puede acelerar con el metabolismo del de los coeficientes de partición, sobre todo el de sangre- agente cuando se utiliza halotano, cuyas curvas de gas, en la velocidad de adormecimiento. Así pues, la decrecimiento son semejantes a las de agentes menos concentración inspiratoria y la técnica utilizada son dos liposolubles, como el isoflurano [15]. La velocidad de factores igualmente esenciales para prever la velocidad eliminación del agente halogenado se puede evaluar por de inducción. Aunque el coeficiente de partición sangre- la semivida contextual de eliminación, como con los gas del sevoflurano es 2,1 veces inferior al del isoflu- agentes intravenosos, y sobre todo por el tiempo que rano, la inducción con una concentración alveolar tardan las concentraciones alveolares iniciales en dismi- mínima (CAM) de sevoflurano de 3,6 no es dos veces nuir al 90% (Fig. 5) [10]. Cuando se calcula de dicha más rápida que con 3,6 CAM de isoflurano, sino sólo forma, para anestesias de más de 2 horas, este tiempo una vez y media [141]. El efecto de la liposolubilidad es aumenta con la duración de administración del sevoflu- todavía menor con concentraciones bajas de halogena- rano, pero no con la del desflurano o con la del dos. De ahí que con 1,7 CAM de sevoflurano la pérdida N 2 O [41] . Esto quizá se deba a que el coeficiente de de conciencia se alcanza en una media de 121 segundos, partición sangre-músculo del sevoflurano es más ele- mientras que con 1,7 CAM de isoflurano sólo se llega a vado. En cualquier caso, las semividas contextuales de los 145 segundos [161]. Por último, el tiempo que trans- todos los agentes halogenados, incluidas las del halo- curre hasta la perdida de conciencia es el mismo con el tano y el isoflurano, son muyinferiores a las de todos 4 Anestesia-Reanimación
  5. 5. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10 FA/FAO FA/FAO 10-3 1 10-4 Halotano 0,1 Isoflurano Halotano Sevoflurano 10-5 Isoflurano Sevoflurano Desflurano Desflurano 0,01 10-6 0 10 20 30 40 50 60 minutos 0 2 000 4000 6 000 8000 minutos Figura 4. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación durante el despertar: evolución de la concentración alveolar (FA) de los agentes anestésicos por inhalación en relación con la concentración presente al interrumpir su administración (FAO). 100 Desflurano Halotano 90 Sevoflurano 80 Isoflurano 70 Enflurano 60 50 40 30 20 10 Isoflurano 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Duración de la anestesia (minutos) Tiempo del despertar (minutos) A Desflurano 100 90 80 70 60 Sevoflurano 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Coeficiente de partición sangre/gas Duración de la anestesia (minutos) Figura 6. Influencia de la concentración alveolar (CAM) de los B agentes halogenados y de la duración de su administración sobre 100 el tiempo del despertar. 90 80 70 60 alveolares medidas al final de la anestesia sean modera- 50 das (0,8 CAM), pues el agente anestésico no se ha 40 acumulado en el compartimento músculo-piel 30 20 (Fig. 6) [41]. En cambio, la ventaja de los agentes menos 10 solubles en el compartimento muscular es manifiesta 0 para concentraciones elevadas durante el manteni- 0 50 100 150 200 250 300 350 400 miento de la anestesia, ya que la acumulación es menor. Duración de la anestesia (minutos) Así, con el desflurano, el tiempo de despertar no C depende ni de las concentraciones utilizadas ni de la Figura 5. Semivida contextual y tiempo de disminución del duración de su administración. En cambio, después de 90% de los agentes anestésicos por inhalación. administrar sevoflurano durante más de 120 minutos, A. Tiempo de semidisminución (minutos). los tiempos de recuperación de la anestesia dependen de B. Tiempo de disminución del 80% (minutos). la duración de la misma, y se acercan a los obtenidos C. Tiempo de disminución del 90% (minutos). tras la administración de isoflurano [42]. los agentes hipnóticos intravenosos. El objetivo del Consecuencia de las diferencias médico es obtener, no una concentración reducida a la cinéticas entre agentes halogenados mitad, sino una concentración alveolar de despertar cuando se utiliza un circuito con bajo (CAM de despertar, cf infra) después de la eliminación del 70%, o incluso del 90% del agente halogenado, flujo de gas fresco dependiendo de si se ha asociado un morfínico o no. El La cinética de gases descrita con anterioridad sólo es tiempo necesario para lograr esta concentración de aplicable en circuito abierto, donde la concentración de recuperación depende también de la concentración los gases inspirados iguala a la proporcionada por el alveolar que existe al final de la anestesia. Con aneste- vaporizador. Cuando se utiliza un circuito-filtro, la sias de 1-2 horas, estos tiempos difieren poco entre los cinética de los gases depende además de tres factores distintos agentes halogenados, con independencia de su suplementarios. La concentración inspiratoria varía solubilidad, pero a condición de que las concentraciones asimismo con la concentración proporcionada por el Anestesia-Reanimación 5
  6. 6. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados Fv /FD 1,0 tiempo permite ajustar de forma óptima la FD, concen- 10* 5* tración proporcionada por el vaporizador, en función de 3* la concentración alveolar deseada. Este cociente varía 2* con la liposolubilidad del agente y con el flujo de gas 1* fresco (Fig. 8) [41]. Para un flujo de gas fresco de 1 l/min con un agente poco liposoluble, como el desflurano, 0,5 este cociente se aproxima a 3. En este caso, se puede aumentar la concentración proporcionada tres veces el valor de la concentración alveolar deseada, ya que el valor máximo proporcionado por el vaporizador alcanza el 18%, es decir, aproximadamente tres veces la CAM. De esta forma, se puede alcanzar la concentración 0 alveolar deseada en unos cuantos ciclos respiratorios. 0 5 10 Esto no es posible con los agentes más liposolubles, Tiempo (minutos) como el isoflurano o el halotano, ya que el cociente Figura 7. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación FD/FA correspondiente es superior a diez, y se necesitaría administrados con un circuito filtro: evolución del cociente con- que la concentración máxima proporcionada por el centración inspiratoria (FI) / concentración liberada por el vapo- vaporizador fuese superior al 10%, algo imposible, pues rizador (FD). su calibración máxima es del 5%. Cuando se utilizan halotano e isoflurano, es necesario aumentar el flujo de gas fresco para profundizar la anestesia con mayor vaporizador (FD), pero también con el flujo de gas que rapidez. El cociente FD/FA se acerca de forma progresiva barre el vaporizador, con el volumen del circuito y con a una seudomeseta (y por tanto al equilibrio) de un la cantidad de gas reinhalada (reinhalación). Al princi- modo más rápido y próximo a 1 cuanto menos liposo- pio de su uso, y sin estar conectado al paciente, el luble es el agente. Así pues, cuanto menos liposoluble es aumento de las concentraciones de los vapores anesté- el agente, más rápida podrá ser la reducción del flujo de sicos es más lento cuanto más elevado es el volumen del gas fresco y de la concentración proporcionada por el circuito y menor es el flujo de gas fresco. El tiempo vaporizador. Cuando el mantenimiento de la anestesia necesario para lograr las concentraciones inspiratorias se realiza con sevoflurano, y sobre todo con desflurano, deseadas se puede evaluar por la constante de tiempo se puede reducir rápidamente el flujo de gas fresco a del circuito (cociente volumen del circuito/flujo de gas valores correspondientes al consumo del paciente, a fresco). En la práctica, la concentración inspiratoria menudo inferiores a 1 l/min. Si las máquinas de anes- alcanza el 95% de la concentración proporcionada por tesia disponen de rotámetros electrónicos, estos flujos se el vaporizador al cabo de tres constantes de tiempo. Así, pueden reducir con gran precisión y a niveles muy por ejemplo, para un circuito de un volumen medio de bajos, sin riesgo de administrar una mezcla hipóxica. El 4 l, FI será igual al 95% de la concentración marcada ahorro permitido por el circuito-filtro es máximo con el por el vaporizador al cabo de 3 minutos, cuando el flujo desflurano y el sevoflurano, y la eficacia y rapidez de los de gas fresco llega a 4 l/min, y pasado 1 minuto para un ajustes terapéuticos se mantienen; la facilidad de con- flujo de gas fresco de 12 l/min. Esta inercia tiene la trol, por tanto, es superior a la obtenida con los agentes ventaja de evitar la sobredosificación de agente anesté- más liposolubles [9]. La reinhalación limita los efectos de sico, pero también el inconveniente de ralentizar las la hiperventilación usada a veces para profundizar la variaciones de las concentraciones inspiratorias y, por anestesia. Como la reinhalación es menor, con los tanto, la velocidad para aligerar o profundizar la anes- agentes menos liposolubles, la hiperventilación permite tesia. Esta inercia también condiciona el tiempo de en teoría profundizar la anestesia pues los gases espira- preparación del circuito cuando se pretende realizar una dos son menos pobres en gases anestésicos. inducción con máscara con un circuito con reinhalación de bajo flujo de gas fresco. Cinética y circuito cerrado La reinhalación de los gases espirados es el tercer factor suplementario que influye en la cinética de los Por el momento, el Physioflex y, más recientemente, gases cuando se utiliza un circuito de bajo flujo de gas el Zeus son los únicos respiradores de circuito cerrado fresco. Así, debido a la captación alveolar, los gases que permiten realizar una anestesia con un objetivo de espirados, más pobres en agentes anestésicos, se mezclan concentración espiratoria o inspiratoria [108]. Cuando se con el gas fresco y con los que permanecen en el pone en marcha, el anestesista regula, según las necesi- circuito. Por tanto, las concentraciones espiratorias dades del paciente, la concentración inspiratoria del tienden a reducir las concentraciones inspiratorias, y agente anestésico, o del final de espiración. Tanto las más aún cuando los agentes son liposolubles y han sido características del circuito como la inyección directa del captados por el organismo. De todo esto se desprende agente anestésico en el interior del circuito permiten que la reinhalación es un fenómeno significativo que ha alcanzar casi de forma instantánea las concentraciones de tenerse en cuenta con los agentes más liposolubles. alveolares deseadas o las inspiratorias, sin tener que En cambio, con un agente como el sevoflurano y, sobre modificar el flujo de gas fresco ni depender de la todo, como el desflurano, las consecuencias de la reinhalación. En este caso, el empleo de agentes poco reinhalación son poco notables. La interacción entre el solubles sólo tiene la ventaja clínica de que se eliminan volumen del circuito, el flujo de gas fresco y la reinha- con mayor rapidez durante el despertar y, sobre todo, lación se puede esquematizar de acuerdo con la evolu- tras una anestesia larga. ción del cociente FI/FD. Éste se acerca a 1 más rápidamente cuanto más elevado es el flujo de gas fresco Efecto de segundo gas y efecto (Fig. 7) [39] y menor es la reinhalación (que a su vez concentración depende de la liposolubilidad y del gasto cardíaco del paciente). A la hora de ajustar la terapéutica, el objetivo El efecto de segundo gas se refiere a las modificacio- del médico consiste en obtener una determinada con- nes en la composición de una mezcla de gas en el centración alveolar, y no una concentración inspirato- alvéolo relacionadas con una mayor difusión de uno de ria, evitando flujos de gas fresco demasiado elevados los dos gases a nivel de la membrana alveolar. Por este para limitar la contaminación y un coste suplementario. efecto, el N2O, que es un gas muy difundible, pasa con La evolución de los cocientes F D /F A en función del mayor rapidez del alvéolo al compartimento sanguíneo 6 Anestesia-Reanimación
  7. 7. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10 FD/FA FD/FA Figura 8. Variación en función del tiempo del cociente 3 FGF = 1 l/min 2,2 FGF = 3 l/min entre la concentración que debe liberar el vaporizador (FD) y el valor obtenido de concentración alveolar (FA) con Halotano los agentes anestésicos por inhalación utilizados en un Halotano circuito-filtro con flujos de gas fresco (FGF) de 1 l/min (A) 1,8 y 3 l/min (B). 2 Isoflurano Isoflurano 1,4 Sevoflurano Sevoflurano Desflurano Desflurano 1 1,0 0 20 40 60 0 20 40 60 A B cuando se le añade en una segunda fase a una mezcla gases halogenados o de enflurano [153]. Cuando el monitor de gas que contiene halotano o enflurano. Así pues, la utiliza sólo una longitud de onda lumínica, las concentracio- concentración alveolar del halotano aumenta, y la nes de agente halogenado medidas por el analizador son muy velocidad de inducción de la anestesia se puede acelerar. superiores a las que en realidad existen en el interior del Este efecto también se ha descrito con un gas menos circuito. En la práctica clínica habitual, la formación de CO soluble, como el desflurano. En cambio, el segundo sólo expone a unas pocas ppm sin consecuencias sobre la efecto gas probablemente sea menos marcado con los concentración de carboxihemoglobina. No obstante, se ha agentes menos liposolubles, como el sevoflurano. Por informado de casos de intoxicación por CO tras el uso de ello, cuando se realiza la inducción con sevoflurano por desflurano y cal baritada completamente desecada por un vía inhalatoria, se añade N2O directamente a la mezcla flujo de gas fresco mantenido durante todo el fin de semana. de gas inhalado. Si se tiene en cuenta su mecanismo, el No se ha descrito ninguna intoxicación por CO con cal efecto segundo gas es en teoría más marcado para un sodada, cuando el empleo ha sido el correcto. Los agentes gas más soluble (como el N2O) en presencia de un gas halogenados no producen CO en presencia de gránulos de menos soluble (como el desflurano). Paradójicamente, se hidróxido de calcio que absorben el dióxido de carbono ha observado lo contrario [137]. (CO2). Sus principales inconvenientes son un coste elevado El efecto concentración describe la influencia de la y una menor absorción de CO2. concentración inspiratoria del agente inhalado sobre el Aunque la degradación del halotano y del sevoflurano por valor de su concentración alveolar y sobre la velocidad las bases fuertes de la cal sodada no produce CO, sí da lugar a la que se obtiene. El aumento de la concentración a la formación de dos compuestos similares que pertenecen inspirada se traduce en una concentración alveolar más a la clase de las olefinas: el compuesto BCDE, en el caso del elevada que se logra con mayor rapidez. El valor de halotano, y el compuesto A o fluorometil-2,2-difluoro-1- FA/FI alcanza, por tanto, un valor cercano a 1 con más (trifluorometil)vinil-éter, con el sevoflurano. Ambos produc- rapidez. Este efecto concentración permite explicar por tos carecen de actividad anestésica. Paralelamente, el qué, a pesar de tener una liposolubilidad superior, las sevoflurano hidrolizado puede producir ácido hidrofluórico y concentraciones alveolares de N 2 O aumentan con formaldehído, y más tarde metanol, que reacciona con el mayor rapidez que la del desflurano (Fig. 2). compuesto A y forma compuesto B. Si se compara con la del sevoflurano [40] , la degradación del halotano por la cal sodada es poco relevante (unas 60 veces inferior). La degra- ■ Estabilidad en la cal sodada, dación del sevoflurano depende de su concentración en el circuito, así como de la temperatura y la hidratación de la metabolismo y toxicidad cal. De modo experimental, y en presencia de CO2, un 10% Los agentes halogenados son xenobióticos y, por del sevoflurano se degrada al cabo de 4 horas en un circuito tanto, pueden ser tóxicos. Sin embargo, esta toxicidad cerrado que contenga cal húmeda. Pasadas 8 horas, ya se ha resulta significativa sobre todo con los agentes más degradado el 20%. En condiciones clínicas normales, en las antiguos, como el halotano y el enflurano. La toxicidad que la cal está hidratada al 15% (hidratación de la cal puede deberse al propio agente, pero en especial, a los durante su primer uso) y la temperatura se acerca a 22 °C, un productos resultantes de su degradación o metabolismo. 4,5 vol% de sevoflurano con concentraciones iniciales de 4,5- 8,8 vol% se degrada en 1 hora. En cambio, sólo un 0,35 vol% Degradación de desflurano se degrada cuando se administra a una con- centración de 2,1 vol%. Al igual que la elevación de la Las bases fuertes, como el hidróxido de sodio y el temperatura de la cal 38-47 °C durante la anestesia provoca, hidróxido de potasio, contenidas en la cal sodada o en la cal en teoría, un aumento de la degradación del sevoflurano, este baritada, degradan todos los agentes halogenados. Cuando el aumento se contrarresta con el incremento de la hidratación desflurano y, en menor grado, el enflurano y el isoflurano de la cal. Así, después de 2 horas de anestesia, la concentra- entran en contacto con la cal, se puede formar monóxido de ción de compuestos A y B disminuye en el circuito. carbono (CO). Esto se produce sobre todo cuando se utiliza cal baritada desecada, y mucho menos con la cal sodada, que contiene alrededor de un 15% de humedad [49]. Además de Metabolismo CO también se forma trifluorometano, que se absorbe por El metabolismo de los agentes halogenados varía una luz infrarroja de la misma longitud de onda que el según el agente que se considere (Fig. 9). El halotano es enflurano y se puede detectar con los analizadores de gases el agente más metabolizado (20%) si se compara con el usados en la práctica clínica. Cuando el analizador de gas enflurano (3-8%), el sevoflurano (5%), el isoflurano (0,2- emplea varias longitudes de onda lumínica (analizador 0,5%) y el desflurano (0,05%). La metabolización puede policromático), se puede afirmar que el circuito está conta- ser renal (en el caso del metoxiflurano y, probable- minado por CO si el analizador indica la presencia de varios mente, del enflurano) o hepática. El enflurano, el Anestesia-Reanimación 7
  8. 8. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados Halotano (20 %) inmunoalérgico, está relacionada con la producción de ácido Enflurano Isoflurano (0,2 %) (3-5 %) trifluoroacético, producto del metabolismo del halotano, del Desflurano (0,03 %) Sevoflurano isoflurano y del desflurano, y de ácido difluoroacético, procedente del metabolismo del enflurano. Estos derivados Hígado - oxidación - Cit. P4502E1 terminales del metabolismo se comportan como haptenos, que forman con las proteínas citosólicas hepáticas un neoantígeno frente al que el organismo fabrica inmunoglo- TFA DFA bulinas G dirigidas de forma específica contra los hepatoci- HFIP Proteína hepática tos [131]. Cuanto más significativo es el metabolismo del agente halogenado, mayor es la cantidad de neoantígenos formados y más elevado es el riesgo de hepatitis citolíti- Inmunización No inmunización ca [114]. Así pues, cuando se utiliza halotano que se metabo- Figura 9. Porcentaje y vía metabólica simplificada de los agen- liza en un 20%, la incidencia se aproxima a tes halogenados. 1/10.000 anestesias en el adulto. En el niño, la incidencia TFA: ácido trifluoroacético; DFA: ácido difluoroacético; HFIP: sería más baja, del orden de 1/200.000, aunque el metabo- hexafluoro-isopropanol. lismo del halotano es igual en el adulto que en el niño [146]. Con los otros agentes halogenados, la frecuencia de esta isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se metabolizan hepatitis de tipo II es muy baja, y sólo se han publicado sobre todo en el hígado, donde se someten a una algunos casos aislados, más raros cuanto menor es el meta- desalquilación y a una deshalogenación por parte de los bolismo del agente. Aunque resulta excepcional con los microsomas hepáticos, y se forman iones fluoruros (de agentes empleados hoy en día, hay que pensar en este bromo y cloro para el halotano) y un metabolito inter- diagnóstico cuando, 3-5 días después de una anestesia, medio sin actividad hipnótica. Este metabolito es un aparece una fiebre elevada con náuseas, vómitos, erupción hexafluoro-isopropanol (FIP) en el caso del sevoflurano, cutánea e ictericia; esto ocurre sobre todo en mujeres obesas un ácido trifluoroacético en el del halotano, isoflurano y/o tras anestesias repetidas. La evolución suele ser fatal si no y desflurano, y un ácido difluoroacético en el caso del se realiza un trasplante de hígado. El diagnóstico de certeza enflurano. Las enzimas que participan en el metabo- se basa en la biopsia hepática que revela una necrosis lismo del metoxiflurano dependen del citocromo P450 3 centrolobular y en la búsqueda en la sangre de inmunoglo- E4 y del citocromo P450 2 E1 en el caso del sevoflurano. bulinas G antiproteínas citosólicas mediante un análisis de En el hombre, este último citocromo está presente de inmunoabsorción ligada a enzimas, cuya sensibilidad es tan forma mayoritaria en los microsomas hepáticos y no sólo del 79% [95]. Debido al carácter cruzado de la inmuni- renales, como ocurre en animales como la rata [66, 77, 79]. zación, no se puede utilizar con posterioridad ningún agente El HFIP sufre una glucuronización antes de ser excretado halogenado, salvo quizás el sevoflurano, cuyo metabolito es por la orina; los ácidos trifluoroacético y difluoroacético un hexafluoro-isopropanol, en teoría no inmunizante. también se eliminan por vía urinaria, después de una Con excepción del halotano, no se ha descrito nin- reacción de conjugación que los hace hidrosolubles. La gún caso de toxicidad hepática directa no inmunoalér- cantidad de metabolitos formados es proporcional al gica con los otros agentes halogenados, incluido el porcentaje metabolizado. La mayor parte de los fluoru- sevoflurano administrado con un bajo flujo de gas ros se fija al hueso, y una pequeña cantidad se elimina fresco [59]. Después de una anestesia con halotano, hasta por el riñón. La concentración de fluoruros séricos un 12% de los pacientes puede presentar una citólisis puede sobrepasar valores de 50 µmoles/l sin toxicidad hepática biológica. La elevación de la a glutatión asociada, salvo en el caso del enflurano y del metoxiflu- S-transferasa, que es un marcador muy sensible de rano, en el que estos valores reflejan una intensa toxicidad hepática, y que se observa en el 35-50% de los desfluorinación renal. Las concentraciones plasmáticas pacientes tras una anestesia con halotano, podría medidas infravaloran las concentraciones intrarrenales reflejar una afectación subclínica de incidencia muy de flúor; una concentración elevada de estas últimas superior [162] . En realidad, esta toxicidad se puede puede explicar la toxicidad renal tubular del metoxiflu- manifestar clínicamente por una ictericia postoperatoria rano. La actividad del citocromo 2E1, que varía según en 1/282-1/4.000 casos. Las lesiones hepáticas serían los pacientes, se halla incrementada en el obeso y en secundarias a una formación excesiva de radicales libres caso de esteatosis hepática, pero no aumenta con la (producidos por la alternancia bajo flujo hepático- administración de barbitúricos. reperfusión) no depurados por el glutatión, cuyos Deben señalarse dos aspectos concretos del metabolismo depósitos están disminuidos en el metabolismo anaero- de los halogenados. El halotano es el único agente en el que bio del halotano [111]. Por el momento, no se ha podido interviene una reacción de reducción en situación de demostrar formalmente este mecanismo de toxicidad hipoxia. Este metabolismo sería responsable de la toxicidad hepática con el halotano, pero podría explicar la razón hepática del halotano (cf infra). Los productos resultantes de por la que los otros halogenados no son tóxicos para el la degradación de los agentes halogenados no tienen un hígado, ya que su metabolismo es débil y en él no efecto hipnótico, pero también se someten a un metabo- interviene una vía reductora en anaerobiosis. Además, lismo. El análisis de la producción y del metabolismo de no alteran el flujo de perfusión hepática. estos productos es fundamental, debido a su toxicidad potencial. El compuesto A, procedente de la degradación del sevoflurano, es metabolizado en el hígado por una glutatión- Toxicidad renal S-transferasa, y luego por una dipeptidasa y una gamma De los agentes halogenados comercializados en la glutamil transferasa; los compuestos así formados serán actualidad, sólo el enflurano tiene una nefrotoxicidad destoxificados por una betaliasa o una N-acetiltransferasa. El demostrada. Después de una anestesia prolongada con bloqueo diferencial de estas enzimas permite analizar las enflurano, se puede producir una tubulopatía proximal, modificaciones biológicas asociadas a la administración del a pesar de niveles de flúor en sangre bajos. En la clínica, producto. El compuesto BCDE, procedente de la degradación esta tubulopatía se manifiesta mediante una alteración del halotano, es metabolizado por vías similares a las del de la concentración de la orina, que puede evolucionar compuesto A [52]. hacia una insuficiencia renal aguda. Los pacientes tratados con isoniacida, denominados «acetiladores Toxicidad hepática lentos», son más sensibles a la toxicidad del enflurano La toxicidad hepática de los agentes halogenados se debe que los pacientes «acetiladores rápidos». Todavía no se a dos mecanismos. La toxicidad hepática de tipo II, de origen ha podido explicar el mecanismo de toxicidad de dicho 8 Anestesia-Reanimación
  9. 9. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10 agente. El metabolismo intrarrenal del enflurano también podría deberse a la naturaleza de la interven- mediado por un citocromo P450, presente en el riñón ción, a una hipotensión asociada o a una hipovole- en altas concentraciones, podría causar una toxicidad mia [34, 57]. La proteinuria, la glucosuria y la albuminuria análoga a la del metoxiflurano. Así pues, esta tubulopa- son similares después de anestesias de 2 a más de tía sólo se observa tras una anestesia prolongada con 8 horas con sevoflurano, desflurano o propofol [34, 76]. enflurano, cuya eliminación relacionada con el metabo- Las modificaciones analíticas menores, que indicarían lismo podría estar aumentada. El sevoflurano se elimina una afección tubular, no se acentúan cuando se admi- sobre todo por la vía respiratoria, y sólo una pequeña nistra Ketorolac [85]. Después de una cirugía asociada a parte es metabolizada por un citocromo P4502E1 en el una elevada incidencia de disfunción renal postoperato- hígado, y no en el riñón, como ocurre en la rata [77]. Por ria, como la cirugía cardíaca, las alteraciones de la tanto, aunque su metabolismo genera concentraciones función renal evaluadas por las variaciones de la creati- sanguíneas de fluoruros que antes se consideraban ninemia son similares cuando la anestesia se ha mante- tóxicas (50 mmoles/l), no se ha descrito ningún caso de nido con propofol, isoflurano y sevoflurano [135]. Por tubulopatía tras el empleo de sevoflurano en circuito último, pacientes con insuficiencia renal moderada han abierto. Cuando se utiliza un circuito que permite la sido anestesiados con sevoflurano, y su función renal no reinhalación de los gases, se considera que el compuesto se ha agravado. Esta última era similar a la observada en A procedente de la degradación del sevoflurano es el pacientes anestesiados con isoflurano [21, 22, 60]. responsable de la tubulopatía grave observada en la rata [35] . En el hombre, varios autores han descrito Otras toxicidades alteraciones analíticas mínimas, como la elevación Aunque los agentes halogenados pueden inducir urinaria de b2 microglobulina, N-acetil glucosaminidasa, anomalías cromosómicas o embrionarias en cultivos a y p glutatión transferasa y una glucosuria y una celulares o en modelos animales, estos modelos experi- proteinuria que reflejan una afección tubular subclínica. mentales no tienen ninguna relevancia clínica. Esto Estas modificaciones analíticas son de escasa cuantía, y explica que, hasta la fecha, no se haya podido demos- totalmente reversibles de manera espontánea en el curso trar ningún efecto teratógeno o mutágeno en mujeres de los 5 días siguientes a la anestesia. Además, no se embarazadas anestesiadas con agentes halogenados o asocian a una elevación de la urea ni de la creatinina que trabajen en quirófanos. séricas, y carecen de relevancia clínica. Persiste, sin embargo, una duda sobre la toxicidad potencial del compuesto A en determinadas situaciones clínicas de ■ Mecanismo de acción riesgo, como la insuficiencia renal o en caso de admi- nistración concomitante de otros productos nefrotóxi- Las técnicas médicas de diagnóstico por imagen, cos. Se sigue ignorando el mecanismo de estas como la tomografía por emisión de positrones y la alteraciones analíticas, aunque sí se conoce la toxicidad resonancia magnética, han demostrado que los agentes de los derivados alcanos y alquenos procedentes de la halogenados modifican la actividad metabólica cerebral degradación y del metabolismo del compuesto A (cf de zonas específicas del cerebro como el tálamo y la supra). El bloqueo del transporte aniónico de dichos formación reticular [2]. Estas observaciones sugieren que el efecto anestésico de los agentes halogenados se debe derivados en el interior del túbulo renal con el probe- a una modificación del funcionamiento fisiológico de necid neutraliza esta toxicidad en la rata e impide la neuronas cerebrales de zonas específicas. Además de esta aparición de la proteinuria y la excreción de la actividad cortical, los agentes halogenados también b2 microglobulina, que son marcadores de afección inhiben la actividad neuronal de la médula, bloqueando tubular en el hombre [61]. Estos derivados, tóxicos en la la transmisión sináptica de las vías somestésicas y rata, han sido identificados en el hombre, pero la motoras. El efecto hipnótico global de los agentes relación de metabolitos tóxicos/no tóxicos es menor en halogenados se debe al efecto combinado sobre las el hombre que en ese animal [78]. Así pues, estos deriva- estructuras medulares y supramedulares. Así, la CAM de dos alcanos y alquenos son metabolizados por una los halogenados está aumentada en el animal cuando su b-liasa muy presente en el riñón de la rata, pero no en circulación medular ha sido aislada y ya no se encuentra el hombre [80]. Estos elementos permitirían explicar la sometida al efecto de los agentes anestésicos. diferencia de toxicidad entre las especies. La mayor A nivel de la neurona, los agentes halogenados inhiben producción de compuesto A con la cal sodada seca in vitro la transmisión del impulso en la sinapsis y, con justifica que no se desequen los circuitos con un flujo concentraciones más altas, la propagación axonal del de gas fresco prolongado [49]. Hace poco, la supresión de impulso nervioso [68, 86]. Esta inhibición se traduce en una las bases fuertes presentes en la cal, como el hidróxido disminución en la liberación de catecolaminas, de glutama- de potasio y, sobre todo, la sosa, ha permitido reducir e to [44] o, por el contrario, en un aumento de glutamato en incluso eliminar completamente la degradación de los ciertas poblaciones neuronales. Esto último podría explicar halogenados en compuesto A en el caso del sevoflurano, el efecto excitante o las convulsiones inducidas por deter- en compuesto BCDE en el del halotano, y en monóxido minados halogenados, como el enflurano. Los halogenados de carbono con el desflurano, enflurano e isoflura- utilizados para la anestesia potencian el efecto inhibidor del no [102]. Con el uso de este tipo de cal se podría poner ácido gamma-amino-butírico (GABA) sobre la frecuencia de término a cualquier polémica relativa a los efectos descarga espontánea de las neuronas corticales [3] . En tóxicos de los productos de degradación de los haloge- cambio, los agentes halogenados que carecen de efecto nados por la cal sodada. Sin embargo, su elevado coste anestésico no tienen esta propiedad. Los agentes halogena- y su menor capacidad para absorber el CO2 (50%) son dos aumentan además la sensibilidad de los receptores del inconvenientes que frenan su empleo, porque además GABA frente a sus agonistas, y prolongan la desensibiliza- no se ha demostrado la toxicidad de estos productos de ción de dichos receptores [90]. Esta acción sobre los recep- degradación [58]. Además, aunque la toxicidad renal del tores del GABA se traduce en la clínica en una potenciación compuesto A sigue siendo controvertida, en ninguna de los halogenados con las benzodiazepinas. También publicación (ni siquiera en las que confirman una intervienen otros receptores; los agentes anestésicos haloge- toxicidad del compuesto A) se observan trastornos de la nados desensibilizan el receptor nicotínico de la acetilcolina concentración de la orina ni alteraciones de la creati- (receptor que pertenece a la misma familia que el receptor nina o de la urea en sangre [43]. Tampoco se ha podido gabaérgico), al contrario de lo que ocurre con los agentes demostrar una relación de causa-efecto. Por tanto, la halogenados no anestésicos [121]. Asimismo, se observa un presencia de estos marcadores de afección tubular efecto similar en los receptores muscarínicos. Las neuronas Anestesia-Reanimación 9
  10. 10. E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados gliales podrían intervenir de igual manera en el efecto clínico, como la CAM de despertar (igual a 0,3 CAM) o hipnótico de los halogenados, como indica el incremento la que bloquea la respuesta hemodinámica a la intuba- de captación de glutamato por los astrocitos [100] . Las ción (CAM-BAR igual a 1,5 CAM). La CAM se reduce modificaciones en el funcionamiento de las neuronas con el paso de los años y varía según la edad de los corticales y gliales, inducidas por los agentes halogenados, niños (Cuadro III). La CAM también está disminuida en podrían estar relacionadas con las modificaciones del flujo caso de hipotermia y en la mujer embarazada [117] . de potasio (aumento de la conductancia iónica de sus Asimismo, la CAM se reduce cuando se añaden N2O y canales, corriente de fuga) y/o con una hiperpolarización de morfínicos. El efecto del N2O sobre la CAM es aditivo, la membrana [124, 125, 151] . por lo que se debe calcular la concentración alveolar Se han propuesto numerosas hipótesis para explicar eficaz en presencia de N2O para evitar una sobredosifi- los mecanismos de acción de los halogenados sobre la cación. Por encima de una concentración alveolar del membrana. La relación existente entre liposolubilidad y 50%, se ha observado un efecto antagonista que justifica potencia de un anestésico halogenado, conocida como el que no se administren estas concentraciones de N2O. ley de Meyer-Overton, sugería una acción directa de La asociación de morfínicos, por el contrario, tiene un estos agentes sobre las membranas celulares. Esta hipó- efecto sinérgico dependiente de la dosis. Esta sinergia tesis, que sugiere un punto de acción hidrófobo y entre halogenado y morfínico permite reducir la con- unitario para los halogenados, es sin duda atractiva, centración del anestésico, su coste y el riesgo de acumu- pero adolece de numerosas excepciones. De lo contrario, lación durante una anestesia equilibrada. Sin embargo, ¿cómo se explica la diferencia de eficacia entre los como los morfínicos no son hipnóticos, no se debe distintos isómeros (enflurano e isoflurano), el efecto disminuir la concentración de final de espiración por convulsivante inducido por la localización terminal de debajo de un determinado umbral, debido al riesgo de la halogenación, o la desaparición del efecto, debida al memorización. Este umbral de concentración, que sólo aumento del tamaño del esqueleto del hidrocarburo? se ha evaluado con el isoflurano, es de aproximada- Tampoco permite explicar el determinismo genético en mente 0,6 CAM [33]. la acción de los halogenados, origen de las diferencias Los efectos sobre la actividad eléctrica del cerebro entre las personas o ligadas al sexo. Aún se ignora el dependen de la concentración del agente halogenado. sitio de acción de los halogenados a nivel de la mem- Así, con dosis crecientes de anestésicos volátiles, el brana. Varios puntos de acción, sobre todo proteicos, ritmo a se sustituya de forma progresiva por ondas podrían explicar la acción anestésica de los agentes lentas d, y luego por fases de silencio eléctrico, que halogenados [101]. En la actualidad existen dos hipótesis aparecen con una concentración de halotano del 4% y predominantes. Al modificar la conformación de la del 3% con el isoflurano. Estos datos electrofisiológicos doble capa lipídica, los agentes halogenados podrían pueden servir para medir la profundidad de anestesia, alterar el funcionamiento de ciertos receptores de sobre todo con el índice biespectral (BIS). Sin embargo, membrana de naturaleza proteica, como el de las liso- la medida puede estar falseada porque el enflurano es fosfatidasas [16] y, por tanto, la transmisión transmem- epileptógeno a partir del 2,5% y durante la inducción brana de la señal. La ausencia de efecto de la con sevoflurano, en condiciones de hipocapnia o de conformación estereoespecífica del agente halogenado hiperventilación, se han descrito casos de actividad contradice esta teoría [38] . Según otra hipótesis, la punta-onda no disociables de los observados durante fijación directa intramembrana del agente sobre las una crisis comicial (por encima de aproximadamente proteínas (incluso en el interior) de los canales iónicos 2 CAM, cf infra) [144, 160] . Esta actividad se puede sería la responsable de la modificación en el funciona- traducir en un aumento artificial de los valores del BIS. miento del receptor del GABA o de la acetilcolina. Además, el N 2 O no modifica el BIS, por lo que la evaluación de la profundidad de la anestesia con el BIS es discutible cuando los efectos del N2O se suman a los ■ Efectos farmacodinámicos de los halogenados [23]. Por último, un aumento de las concentraciones de isoflurano puede traducirse en una Efecto hipnótico y efecto sobre elevación paradójica de los valores del BIS [29] . La capacidad para predecir el nivel de sedación o la reac- el electroencefalograma ción a la incisión quirúrgica mediante el BIS es menor Los efectos hipnóticos de los agentes halogenados depen- cuando se administra sevoflurano que con el propo- den de la dosis, y se miden por la CAM, que se define como fol [65, 83]. Estos datos explican el motivo por el que la la concentración alveolar con la que el 50% de los pacientes indicación de la monitorización con el BIS de una no se mueve en el momento de la incisión quirúrgica anestesia con halogenados es limitada cuando se mide (Cuadro III). Más adaptada a los objetivos clínicos, la la concentración de fin de espiración. Sí se ha pro- CAM95 representa la concentración con la que el 95% puesto, en cambio, el empleo del BIS durante la induc- de los pacientes no se mueve en el momento de la ción anestésica con halogenados, ya que en esta fase las incisión quirúrgica. La CAM95 llega a 1,2-1,3 CAM. Se concentraciones al final de la espiración no permiten han definido otras CAM, específicas de cada objetivo calcular la concentración cerebral. Por desgracia, la Cuadro III. Concentración alveolar mínima de los halogenados. Adulto + 60% protóxido Recién nacido 0 meses.1 año Niño Personas de nitrógeno de edad avanzada Halotano 0,75% 0,29% 1% 0,9% 0,64% Enflurano 1,68% 0,6% / 2-2,5% b 1,55% Isoflurano 1,15% 0,5% 1,6 1,87 1,6% 1, 05% Sevoflurano 2,05% 1% 3% 3% 2,6% 1,45% Desflurano 6% (7,25% a) 2,83% (4% a) 9,16% 10% 8% 5,17% Protóxido de nitrógeno 104% a 18-3 años. b edad >3 años. 10 Anestesia-Reanimación
  11. 11. Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10 medida del BIS no permite predecir la aparición de umbral medio de hipercapnia a partir del cual la auto- movimientos durante la inducción o la intubación. Sin rregulación del flujo sanguíneo cerebral está abolida se embargo, gracias al uso del BIS, es posible reducir el sitúa en un presión media de 56 mmHg [96] . En la consumo de agentes halogenados y el tiempo para el inducción con máscara, la autorregulación se altera por despertar [159]. Sin embargo, la reducción de este tiempo las fuertes concentraciones de sevoflurano y por la gracias al empleo del BIS bastaría para evitar el paso de hipercapnia secundaria a la hipoventilación, de ahí que los pacientes anestesiados con sevoflurano a una sala de esté totalmente contraindicada en pacientes que presen- recuperación [1]. La profundidad de la anestesia también ten una hipertensión intracraneal. se puede evaluar mediante el análisis de los potenciales En presencia de agentes halogenados como el isoflu- evocados auditivos de latencia media, que son bloquea- rano, la asociación de N2O aumenta el flujo sanguíneo dos por los agentes halogenados de forma dependiente cerebral de las personas sanas, así como el de pacientes de la dosis. Para evaluar el nivel de sedación o la operados de tumores cerebrales. Las consecuencias de reacción motora a la incisión quirúrgica, el análisis este aumento suplementario de flujo sanguíneo cerebral, global del trazado permite obtener un índice menos inducido por los halogenados y el N2O, son variables y fiable que la concentración de final de espiración [83]. dependen de la reserva de distensibilidad del tejido La aparición de una actividad punta-onda cuando se cerebral en el interior de la bóveda craneal. Si no hay administran sevoflurano y enflurano se observa con una afección cerebral o una elevación de la presión altas concentraciones. Con las concentraciones utiliza- intracraneal y la expansión cerebral es posible, la das durante el mantenimiento de la anestesia, Artru et administración de N 2 O y de halogenados no tiene al no encuentran evidencia de actividad punta-onda en consecuencias sobre la presión intracraneal. En cambio, pacientes de neurocirugía [6]. El isoflurano, el desflurano si existe una elevación previa de la presión intracraneal, y el sevoflurano no se consideran proconvulsivantes el aumento del flujo sanguíneo cerebral inducido por la cuando se usan para el mantenimiento de la anestesia. asociación N2O-halogenados puede acompañarse de una Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan la elevación de la presión intracraneal por encima de las latencia de los potenciales auditivos de latencia media reservas de distensibilidades. Todd et al han observado de forma proporcional a su concentración. una elevación de la presión intracraneal superior a Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan la 24 mmHg en pacientes operados de tumores cerebrales latencia y disminuyen la amplitud de los potenciales y que recibieron una asociación de isoflurano-N2O [142]. evocados motores y somestésicos de latencia media, lo Por todo ello, cuando no hay monitorización, y sobre que limita su uso cuando es necesaria una monitoriza- todo en urgencias, la administración de agentes haloge- ción medular en cirugía de la columna vertebral o de la nados está formalmente contraindicada si existe una médula. Por encima de 1 CAM, estos potenciales des- hipertensión intracraneal. Por el contrario, cuando no aparecen. Este efecto medular, que refleja un efecto existe efecto masa en la TC, la administración de combinado de los halogenados a nivel espinal y cortical, desflurano o de isoflurano no se acompaña de una se resuelve aquí. Además, permitiría explicar por qué la elevación de la presión intracraneal en pacientes opera- inmovilidad quirúrgica es mayor cuando se mantiene la dos de tumores cerebrales supratentoriales [53]. anestesia con agentes halogenados que cuando se Los agentes halogenados modifican la distribución del emplean anestésicos intravenosos. flujo sanguíneo cerebral por las distintas zonas del cerebro. Los estudios realizados con tomografía por emisión de positrones muestran una redistribución subcortical del flujo sanguíneo y una reducción del flujo Efectos analgésicos en el tálamo, en las amígdalas cerebelosas y en el lóbulo parietal a 1 CAM de sevoflurano, y más tarde en el Los halogenados no poseen efecto analgésico. Sin frontal a 2 CAM. embargo, se aprovecha la potenciación existente entre El enflurano, con independencia de sus efectos sobre anestésicos halogenados y morfínicos para obtener la el flujo y el volumen sanguíneo cerebral, puede elevar inmovilidad quirúrgica (cf noción de CAM). Los agentes la presión intracraneal por aumento del volumen del halogenados podrían controlar la integración del fenó- líquido cefalorraquídeo [7]. Este efecto, observado en meno doloroso, ya que tanto el sevoflurano como el principio con el desflurano, no se ha vuelto a observar halotano reducen el flujo sanguíneo cerebral evaluado recientemente en condiciones de hipocapnia moderada mediante tomografía por emisión de positrones, en con y sin N2O asociado, por lo que este agente no se concreto a nivel del tálamo. Paradójicamente, los halla contraindicado en la cirugía de tumores cerebrales halogenados tendrían efectos antianalgésicos a una sin efecto de masa. concentración de 0,1 CAM [163]. Todos los agentes halogenados disminuyen los consu- mos cerebrales de oxígeno y de glucosa, al mismo tiempo que reducen la actividad eléctrica y, por dicha Flujo sanguíneo cerebral, presión razón, se consideran neuroprotectores cerebrales [88, 99]. intracraneal y consumo de oxígeno De modo experimental, este efecto neuroprotector ha sido demostrado por una recuperación más rápida de los cerebral depósitos intracelulares de adenosintrifosfato y por una Los agentes halogenados aumentan de forma global el menor extensión de las lesiones inducidas por la isque- flujo sanguíneo cerebral por su efecto vasodilatador. Este mia. En la práctica clínica, no se ha descrito este efecto efecto es más marcado con el halotano (× 2) y con el neuroprotector. enflurano (× 1,5). En el adulto, la regulación del flujo sanguíneo cerebral en respuesta a las variaciones de Efectos respiratorios PaCO2 se mantiene con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano hasta 2 CAM, pero no con el enflurano y el Los agentes halogenados deprimen la respuesta ven- halotano utilizados en concentraciones clínicas [113]. Así tilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia con un efecto pues, con una hiperventilación moderada y una presión dependiente de la dosis. La respuesta a la hipoxia se arterial media estable, el flujo sanguíneo cerebral se altera a partir de 0,1 CAM de agente halogenado, y mantiene con 1 CAM de estos agentes anestésicos [84] . desaparece por encima de 1,1 CAM de halogenados. A En cambio, la autorregulación en respuesta a la hiper- causa de dicho efecto, está justificado mantener la capnia se encuentra limitada, sobre todo en el niño, a oxigenoterapia durante los 30 minutos siguientes a una partir de 1,5 CAM de desflurano [94] . Por tanto, el anestesia. La alteración de la respuesta ventilatoria a la Anestesia-Reanimación 11

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