Farmacologia atb

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Farmacologia atb

  1. 1. Farmacología de los antimicrobianos
  2. 2. Definiciones• Quimioterapia: • Término acuñado por Erlich a principios del siglo XX para describir el uso de compuestos químicos sintéticos para destruir agentes infecciosos• Antimicrobiano: • Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos.•Antibiótico: • Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos
  3. 3. BASE MOLECULAR DE LA QUIMIOTERAPIA1.- Toxicidad selectiva:Se debe obtener una actividad máxima sobre el MO, sin afectar alhuésped. Esto es indispensable para la utilización en la clínica.2.- Especificidad:Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana, definida por sucapacidad de unión a un sitio específico de la bacteria.3.- Potencia biológica:Establece la [antimicrobiano] capaz de ejercer la acción específica (Serefiere a la < [ ] capaz de tener la acción requerida).
  4. 4. Definiciones Concentración inhibitoria mínima (CIM) Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de incubación Concentración bactericida mínima (CBM )Corresponde a la < [ ] capaz de reducir en un 99,9% la densidad de población bacteriana
  5. 5. Efecto Post-antibiótico
  6. 6. Clasificación de los antibióticos1.- Según su origen.2.- Según su actividad sobre los MO.3.- Según su espectro de acción.4.- Según su mecanismo de acción.5.- Según su estructura química.
  7. 7. Clasificación de los antibióticos: (Según su origen)• Biológicos (Naturales): Sintetizados por organismos vivos (Ej: Penicilina, Polimixina, Cloranfenicol).• Semisintéticos: Modificaciones químicas de moléculas sintetizadas por organismos vivos (Ej: Ampicilina, Cefalosporinas).• Sintéticos: Generados mediante síntesis química (Ej: Sulfas).
  8. 8. Clasificación de los antibióticos:(Según su actividad sobre los MO) Bacteriostáticos: Inhiben el crecimiento del microorganismo. Bactericidas: Matan a los microorganismos sin necesidad de destruirlos o lisarlos. Bacteriolíticos: Matan a los microorganismos por lisis.
  9. 9. Clasificación de los antibióticos: (Según su espectro de acción)• Espectro reducido: Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias Ej: Macrólidos: cocos Gram (+) Gentamicina: bacilos Gram (-)• Espectro amplio: Presentan actividad frente a la > de los grupos bacterianos de importancia clínica. Ej: Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+) Ampi: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram (-)
  10. 10. Espectro de acción de varios antimicrobianos
  11. 11. Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)1.- Alteran la síntesis de la pared celular • B-lactámicos: Impiden la transpeptidación del peptidoglicán por inactivación de enzimas transpeptidasas conocidas como PBP ó proteínas de unión a Penicilina (Ej: Penicilina y Cefalosporinas). • Glicopéptidos: Inhiben la transglicosilación del peptidoglicán durante la síntesis de la pared celular por otro mecanismo (Ej: Vancomicina)
  12. 12. Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)2.- Alteran la estructura de la membrana citoplasmática. • Antibacterianos que actúan como detergentes catiónicos (Ej: Polimixina). • Antifúngicos que actúan sobre los esteroles de la pared de los hongos (Ej: Anfotericina, Nistatina)
  13. 13. Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)3.- Alteran o inhiben la síntesis de proteínas a nivel del ribosoma: • Aminoglicósidos: Actúan en la subunidad 30S, bloqueando el complejo de iniciación de la traducción (Ej: Genta, Kanamicina, Estreptomicina). • Tetraciclinas: Actúan sobre la unidad 30S desestabilizando la unión del tRNA al ribosoma. • CAF: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la actividad peptidiltransferasa. • Macrólidos: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la translocación (Ej: Eritromicina). • Lincosamidas: Actúan sobre la unidad 50S impidiendo la formación de enlaces peptídicos (Ej: Clindamicina).
  14. 14. Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)4.-Que inhiben la síntesis de DNA • Quinolonas: Inhiben la actividad DNA girasa (requerida para replicar DNA). Ej: Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacino.5.- Que interfieren con el metabolismo intermediario • con este mecanismo impide la síntesis de purinas y pirimidinas. • Sulfas: Inhiben la actividad dihidropteroato sintetasa, que transforma PABA ác. fólico. • Trimetoprim: inhibe la actividad dihidrofolato reductasa que transforma ác. fólico ác. folínico
  15. 15. Resumen de los sitios Target para los antimicrobianos
  16. 16. Clasificación de los antibióticos: (Según su estructura química) - lactámicos: Penicilinas, cefalosporinas, monobactamos Aminoglicósidos: Estreptomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, kanamicina, amikacina Macrólidos: Eritromicina, claritromicina, azitromicina Lincosamidas: Lincomicina, clindamicina Galactopéptidos: Vancomicina, teicoplanina Quinolonas: Norfloxacino, Ciprofloxacino, Moxifloxacino, Levofloxacino, Gatifloxacino. Tetraciclinas: Tetraciclina, aureomicina, terramicina Cloranfenicol
  17. 17. Clasificación de los antibióticos: (Según su estructura química) Estructura de los b-lactámicos
  18. 18. Resistencia bacteriana a los antibióticos• Los mecanismos de resistencia dependen del mecanismo de acción y del sitio blanco que presenta el antibiótico• En la mayoría de los casos, la resistencia a antibióticos está asociada a la presencia de plásmidos de resistencia y otros elementos genéticos móviles (transposones, integrones)• En un gran porcentaje, el fenotipo de resistencia a antibióticos es transferible de una bacteria a otra. Esto favorece el aumento de la resistencia en la población bacteriana
  19. 19. Principales mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos • Disminución de la permeabilidad bacteriana • Modificación o reemplazo del sitio blanco para el antibiótico. • Inactivación enzimática del antibiótico (ruptura o modificación de la estructura). • Expulsión activa (“Eflujo”).
  20. 20. La resistencia a un antibiótico puede ser multifactorial Ej.: Resistencia a b-lactámicos • Producción de B-lactamasas. • Alteración en las PBPs regulares. • Nueva PBP resistente a B-lactámicos. • Cambios en las porinas. • No activación de enzimas autolíticas.
  21. 21. Identificación del microorganismo•Infecciones documentadas: se realiza a través de los diferentesmétodos microbiológicos (exámenes directos, cultivos, PCR,serología,etc.)•Infecciones clínicamente documentadas: en función de lahistoria clínica, examen físico y estudios complementarios.
  22. 22. Antibiograma - Prueba de sensibilidadEn caja Petri se incuba MO + ½ de cultivo, en la superficie del agar se colocandiscos impregnados con [ ] conocida de atb. Después se ven halos de crecimientoalrededor (discos). < halo > resistencia.
  23. 23. Bacteria
  24. 24. Clasificación Gram
  25. 25. Síntesis de Mureína o peptidoglican• Polímero de naturalezaglucopeptídica.• Única estructurabacteriana conconsistencia mecánicaapreciable (responsablede la forma y de resistirla lisis osmótica).
  26. 26. Aeróbicas Gram-Positivo COCCI BACILLIclusters - Staphylococci Bacillus sp.pares - S. pneumoniae Corynebacterium sp.cadenas - group y viridans Listeria monocytogenes streptococci Nocardia sp.pares y cadenas - Enterococcus sp.
  27. 27. Aeróbicas Gram-Negativo COCCI BACILLIMoraxella catarrhalis E. coli, Enterobacter sp.Neisseria gonorrhoeae Citrobacter, Klebsiella sp.Neisseria meningitidis Proteus sp., SerratiaHaemophilus influenzae Salmonella, Shigella Acinetobacter, Helicobacter Pseudomonas aeruginosa*
  28. 28. Anaerobios “Sobre el Diafragma” “Bajo el Diafragma”Peptococcus sp. Clostridium perfringens,Peptostreptococcus sp. tetani, and difficilePrevotella Bacteroides fragilis,Veillonella disastonis, ovatus, thetaiotamicronActinomyces Fusobacterium
  29. 29. Otras Bacterias Bacterias Atipicas Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae or hominis Chlamydia pneumoniae or trachomatis Espiroquetas Treponema pallidum (sífilis) Borrelia burgdorferi (Lyme)
  30. 30. Bacteria por Sitio de InfecciónBoca Piel/Tejido blando Hueso y cartílagoPeptococcus S. aureus S. aureusPeptostreptococcus S. pyogenes S. epidermidisActinomyces S. epidermidis Streptococci Pasteurella N. gonorrhoeae Gram-negative rodsAbdomen Tracto Urinario Respiratoio AltoE. coli, Proteus E. coli, Proteus S. pneumoniaeKlebsiella Klebsiella H. influenzaeEnterococcus Enterococcus M. catarrhalisBacteroides sp. Staph saprophyticus S. pyogenesRespiratorio Bajo Respiratorio Bajo MeningitisComunitario Hospital S. pneumoniaeS. pneumoniae K. pneumoniae N. meningitidisH. influenzae P. aeruginosa H. influenzaK. pneumoniae Enterobacter sp. Group B StrepLegionella pneumophila Serratia sp. E. coliMycoplasma, S. aureus ListeriaChlamydia
  31. 31. Farmacología de los -Lactámicos
  32. 32. Antibióticos -lactámicos• Penicilinas• Cefalosporinas• Monobactamos• Carbapenem• Inhibidores de -lactamasas
  33. 33. Descubrimiento de la penicilinaDescubrimiento 1928Aislamiento 1932Estructura 1945Síntesis total 1959 Sir Alexander Fleming.
  34. 34. Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular -lactámicos.Estructura
  35. 35. Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular. -lactámicos. Mecanismo de acción PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibición de la reacción detranspeptidación y del entrecruzamiento del peptidoglicán.
  36. 36. Mecanismo de Acción• Interfiere con la síntesis de la pared bacteriana, por unión de la penicilina a las (PBP)• Al inhibirse las PBPs de acción transpeptidasa, se inhibe la síntesis de peptidoglican.• Es bactericida.
  37. 37. -lactámicos sobre las PBPsa) Acceso de los b-lactámicos a los sitios de acción.b) Interacción del b-lactámico con sitios específicos de fijación: interacción fármaco-receptor.c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.
  38. 38. Clasificación de las penicilinas
  39. 39. Continuación
  40. 40. Farmacocinética• Absorción: se administran principalmente por vía PE. – Los que son por v.o. tienen una absorción variable.• Distribución: unión variable a proteínas plasmáticas. – Bien por varios tejidos, a excepción de SNC (inflamación).• Metab. y Excreción: son eliminados por orina sin metabolizar. – La excreción renal de las penicilinas se produce por procesos de filtración y de secreción tubular activa.
  41. 41. Penicilinas v/sEspectro de acción
  42. 42. Penicilinas Naturales (penicilina G, penicilina V)Gram-positivo Gram-negativopen-susc S. aureus Neisseria sp.pen-susc S. pneumoniaeGroup streptococci Anaerobiosstreptococci viridans Sobre el diafragmaEnterococcus Clostridium sp.OtrosTreponema pallidum (sífilis)
  43. 43. Penicilinas Resistente a Penicilinasas (nafcilina, oxacilina, meticilina) NO actúan sobre S. aureus resistente (SAMR)Gram-positivoS. aureus meticilina-sensible (SAMS)Group streptococci Streptococo viridans
  44. 44. Aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina) Actividad sobre aerobios gram-negativos Gram-positivo Gram-negativopen-susc S. aureus Salmonella, ShigellaProteus mirabilis +/- E. coliGroup streptococci L- H. influenzae viridans streptococci Listeria monocyt.Enterococcus sp.
  45. 45. Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina) Incremento de actividad contra aerobios gram-negativo resistenteGram-positivo Gram-negativomarginal Proteus mirabilis Salmonella, Shigella +/- E. coli L- H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa
  46. 46. Ureidopenicilinas (piperacilina, azlocilina)Gram-positivo Gram-negativoviridans strep Proteus mirabilisGroup strep Salmonella, Shigella+/- Enterococcus E. coli L- H. influenzaeAnaerobios Enterobacter sp.Buena actividad Pseudomonas aer. Serratia marcescens +/- Klebsiella sp.
  47. 47. Dosificación• Dosificación de un antibiótico y en el intervalo de administración hay que tener en cuenta muchos factores. – Farmacológicos vs bacteriológicos. – Norma general se acepta que el intervalo de administración debe ser: • 4 veces la T ½ en infecciones graves • 6 veces la T ½ para infecciones de gravedad moderada.
  48. 48. Tabla orientadora
  49. 49. Reacciones Adversas• INCIDENCIA ESTIMADA: 0,7 - 4,0%• HIPERSENSIBILIDAD Reacciones inmediatas : (antes de 1 h) Prurito a shock anafiláctico Mediadas por IgE Reacciones mediatas : (entre 1 y 72 h) Urticaria, angioedema broncoconstricción (IgM - IgG) Reacciones tardías : Erupciones cutáneas, fiebre. Sd. Steven Johnson. Enfermedad del suero. Anemia hemolítica mediada por IgG.
  50. 50. Reacciones Adversas• 5% de los pacientes desarrollará una reacción de hipersensibilidad (ácido peniciloico).• Rash - reacción más común. 50% no tiene rash recurrente.• Ampicilina – provoca rash en 50-100% de los pacientes con mononucleosis.
  51. 51. Reacciones Adversas• G-I: – Diarreas por sobreinfección (oportunistas como el CD). – Transaminasas (reversible), > F con oxacilina, nafcilina y carbenicilina.• Hematológicas: – Anemia, neutropenia y de la Fx plaquetaria (Penicilinas antipseudomonas: carbenicilina y ticarcilina).• Nefritis intersticial: – > F con meticilinas.• Encefalopatía: – Cursa con mioclonías y convulsiones clónicas o T-C de extremidades. – Depende de [Penicilinas en LCR]
  52. 52. Mecanismos de resistencia bacteriana a B-lactámicos• Bloqueo de transporte.• Modificación de los sitios de acción.• Producción de B-lactamasas.
  53. 53. Resistencia
  54. 54. Antibióticos -lactámicos• Penicilinas• Cefalosporinas• Monobactamos• Carbapenem• Inhibidores de -lactamasas
  55. 55. Cefalosporinas
  56. 56. CefalosporinasEn el año 1945 el Dr. Giusseppe Brotzu relacionó la buena salud de los bañistas de las aguascontaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdeña, con la acción de ciertos MO productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló elhongo Cephalosporiun Acremonium fuente inicial de las cefalosporinas
  57. 57. Estructura
  58. 58. Clasificación y espectro de Actividad de Cefalosporinas• Se dividen en 4 grupos o “Generaciones” – Hongo produce cefalosporinas P. N y C. – A partir de Cefalosporina C se obtiene ácido 7 - Amino cefaloporánico. – Sustituciones en C 3 y 7 originan las diversas cefalosporinas.• Esta división se basa en: • Actividad antimicrobiana • Resistencia a B-lactamasas
  59. 59. Cefalosporinas: Generaciones
  60. 60. Cefalosporinas: Primera Generación • Buena actividad sobre aerobios G (+). • Acción limitada a pocos aerobios G (-). • actividad contra anaerobios. Gram-positivo Gram-negativoS. Aureus (SAMS) E. coliS. Pneumoniae (SPPS) K. pneumoniae / H. InfluenzaeGroup streptococci M. Catharrhalisviridans streptococci P. Mirabilis
  61. 61. Cefalosporinas: Generaciones
  62. 62. Indicaciones cefalosporinas de Primera generación• Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica, torácica y abdominal.• Infecciones urinarias• Infecciones de piel y tejidos blandos. Copyright, 1996 © Dale Carnegie & Associates, Inc.
  63. 63. Cefalosporinas: Segunda Generación• En general, son levemente < activos aerobios G (+) y > activos aerobios G (-). • Mejor actividad sobre Enterobacteriáceas, H. Influenzae, M. Catarrhalis.• Existen algunos representantes que tienen actividad sobre anaerobios
  64. 64. Cefalosporinas: Segunda GeneraciónGram-positivo Gram-negativometh-susc S. aureus E. colipen-susc S. pneumoniae K. pneumoniaeGroup streptococci P. mirabilisviridans streptococci H. influenzae M. catarrhalis Neisseria sp.
  65. 65. Cefalosporinas: Segunda Generación• Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole). – Únicas cefalosporinas de 2°G con actividad anaerobios – Anaerobios • Bacteroides fragilis • Bacteroides fragilis group
  66. 66. Cefalosporinas: Generaciones
  67. 67. Cefalosporinas: Tercera Generación• < actividad contra aerobios G (+).• > actividad contra aerobios G (-).• Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios G (+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinas• Aumentan la posibilidad de resistencia a -lactamasas
  68. 68. Cefalosporinas: Tercera Generación• Aerobios Gram-negativo – E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis – H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al productor de b-lactamasa); N. meningitidis – Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp. – Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia – Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)
  69. 69. Cefalosporinas: Generaciones
  70. 70. Indicaciones Cefalosporinas de Tercera generación• Meningitis por G (-).• Infecciones génito-urinarias.• Sepsis pélvica o abdominal.• Osteomielitis y artritis séptica.• NAC.• Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa).• Sepsis por Pseudomonas.
  71. 71. Cefalosporinas: Cuarta Generación• Espectro se acción más amplio • G (+): similar a Ceftriaxona • G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasa• Estabilidad frente a -lactamasas• Disponible: Cefepima
  72. 72. Reacciones adversas• 5-10% sensibilidad cruzada con pacientes alérgicos a penicilinas• 1-2% reacciones de hipersensibilidad propias a las cefalosporinas.• Amplio espectro de infecciones oportunistas (candidiasis, C. difficile).
  73. 73. Farmacocinética
  74. 74. Antibióticos -lactámicos• Penicilinas• Cefalosporinas• Monobactamos• Carbapenem• Inhibidores de -lactamasas
  75. 75. Monobactámicos Aztreonam se enlaza preferencialmente a la PBP3 de aerobios G (-). actividad contra G (+) y anaerobios Gram-negativo  E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens.  H. influenzae, M. catarrhalis  Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella  Salmonella, Shigella  Pseudomonas aeruginosa
  76. 76. Farmacocinética Dosis
  77. 77. Antibióticos -lactámicos• Penicilinas• Cefalosporinas• Monobactamos• Carbapenem• Inhibidores de -lactamasas
  78. 78. Carbapenem • Espectro de acción mucho más amplio que otros antimicrobianos. • Actividad contra aerobios y anaerobios gram-positivo y gram- negativo. • Bacterias no cubiertas: • SAMR, VRE, staph coagulasa- negativa, C. difficile, S. maltophilia, Nocardia
  79. 79. Farmacocinética Dosis
  80. 80. Inhibidores de b-lactamasas• Carecen de actividad antibacteriana propia• Inhiben competitivamente a las b-lactamasas• Potencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas
  81. 81. Inhibidores de b-lactamasas• Existen las siguientes combinaciones – Amoxicilina + ác. Clavulánico – Ampicilina + sulbactam
  82. 82. Farmacología de los antimicrobianos

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