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Leucemia promielocítica aguda (seminario)

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Leucemia promielocítica aguda

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Leucemia promielocítica aguda (seminario)

  1. 1. Valdivia, lunes 1 de agosto de 2011 Gabriela Campos, Ignacio Morales, Rodrigo Nieto, Sebastián Paredes, Francisco Reiser y Alexandra Uherek Leucemia Promielocítica Aguda Tutores: Dr. Blaz Lesina, Bioq. Inés Vega y Bioq. Carlos Fernández Instituto de Hematología, UACh ESME 132 Módulo de Hematología
  2. 2. Cada tipo de leucemia tiene diferente presentación, historia natural, prognosis y tratamiento. Agudas Crónicas - Alteración en la maduración e hiperproducción. - Mal pronóstico. - Alteración en la apoptosis de células diferenciadas. - Historia natural en años. Células hematopoyéticas en médula ósea Células cancerosas Proliferan e invaden médula ósea, sangre periférica y otros tejidos. Tipos de Leucemias
  3. 3. Leucemias Mieloides Agudas (LMA) <ul><li>La célula maligna es un blasto que muestra a menudo diferenciación mieloide. </li></ul>Sinónimos : Leucemia mielógena aguda, leucemia aguda no linfoblástica CITOPENIAS Hiperplasia de blastos Supresión medular de la hematopoyesis Infiltración medular de c. malignas ↓ compartimentos
  4. 4. Epidemiología LMA <ul><li>Del total de leucemias agudas ¿Cuántas son mieloides? </li></ul>Personas mayores Hombres Raza blanca Judíos de Europa del Este Ciudades industrializadas <ul><li>En niños, un 15%. </li></ul><ul><li>10-15 años, 25-30%. </li></ul><ul><li>Adultos , 80-90% (mediana de diag. 60-65 años). </li></ul>Incidencia 3,7/100.000 hab.
  5. 5. Diagnóstico LMA: >30% de blastos en MO o sangre periférica. Criterios morfológicos y citoquímicos. Clasificación LMA según FAB Subtipo Denominación Incidencia M0 LMA con mínima maduración 5% M1 LMA sin maduración 20% M2 LMA con maduración 30% M3 M3v L. promielocítica aguda L. promielocítica aguda variante microgranular 10% M4 M4a L. mielomonocítica aguda L. mielomonocítica aguda variante eosinófila 20% M5a M5b L. monoblástica aguda (>80% monoblastos) L. monocítica aguda (<80% monoblastos) 10% M6 Eritroleucemia 4% M7 L. megacarioblástica 1%
  6. 6. M2 M4Eo M3 - - - - - M0 M1 M2 M4 M5 M6 M7 - - - Diagnóstico LMA: >20% de blastos en MO o sangre periférica Criterios morfológicos, moleculares y clínicos/ FACTOR PRONÓSTICO Clasificación LMA según OMS LMA con alteraciones citogenéticas recurrentes LMA con t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO) LMA con eosinófilos e inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22), (CBFB/MYH11) Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q11), (PML;RAR alfa) LMA con alteraciones 11(q23) LMA con displasia de varias líneas Secundarias a SMD o SMP Sin antecedentes de SMD o SMP pero con displasia de al menos 50 % de las células, en al menos dos líneas celulares. LMA y SMD relacionados a quimioterapia Tipo alquilante/radiación Relacionado uso de inhibidores de topoisomerasa II LMA no categorizadas LMA, mínimamente diferenciada LMA sin maduración LMA con maduración LMA mielomonocítica LMA monocítica Leucemia aguda eritroide Leucemia aguda megacarioblástica Leucemia aguda basofílica Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide
  7. 7. Leucemia promielocítica aguda (LPA) <ul><li>Curso fatal en semanas. </li></ul><ul><li>Promielocitos son c. predominantes. </li></ul><ul><li>Hemorragia severa. </li></ul>
  8. 8. Epidemiología LPA <ul><li>Mediana de 35-40 años, rara vez antes de los 10 años. </li></ul><ul><li>No hay diferencias de género. </li></ul>Latinos de Europa y Centro/Sudamérica Mayor masa corporal 10-15% de las LMA Frecuencia
  9. 9. Etiología <ul><li>La etiología de las LMA es desconocida </li></ul><ul><li>Radiación </li></ul><ul><li>Exposición a benceno </li></ul><ul><li>Quimioterapéuticos </li></ul><ul><li>Líq. Embalsamamiento. </li></ul><ul><li>Óxido de etileno. </li></ul><ul><li>Gasolina. </li></ul><ul><li>Pesticidas y herbicidas. </li></ul><ul><li>Consumo materno de alcohol. </li></ul><ul><li>Tabaco. </li></ul><ul><li>Des. cromosómicos </li></ul><ul><li>S. Down, Klinefelter y Turner, monosomía 7. </li></ul><ul><li>Def. reparación de DNA </li></ul><ul><li>A. de Fanconi, S. de Bloom. </li></ul>Alteraciones adquiridas Alteraciones genéticas
  10. 10. Ejemplo: LPA y antineoplásicos <ul><li>Dos tipos de quimioterapéuticos son los fundamentales causantes de LMA. </li></ul>Agentes alquilantes Inhibidores de la topoisomerasa II Causan mutaciones puntuales. Etopósido y Tenipósido Causan translocaciones equilibradas. LPA 22-29 m. posterapia (quimiosensible)
  11. 11. t(15;17)(q22;q12) y LPA Translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17 Gen PML Gen RAR α + Expresión de la proteína de fusión PML-RAR α La proteína de fusión bloquea la maduración del promielocito.
  12. 12. En la LPA ocurre una mutación tipo II Mutaciones Tipo I Mutaciones Tipo II LMA Ventaja de proliferación y/o supervivencia; no afecta la diferenciación. Deficiente diferenciación y en consecuencia, también apoptosis. FLT3-ITD FLT3-TKD KIT RAS PTPN11 JAK2 PML-RAR α RUNX1-RUN1T1 CBFB-MYH11 MLL fusions CEBPA NPM1?
  13. 13. Genes involucrados en la t(15;17)(q22;q12) <ul><li>PML </li></ul><ul><li>Promielocitic Leukemia </li></ul><ul><li>Se ubica en Cuerpos Nucleares. </li></ul><ul><li>Activan la trancripción por medio de interacciones con activadores o secuestrando represores en el nucleoplasma. </li></ul><ul><li>RAR α </li></ul><ul><li>Receptor de ác. retinoico </li></ul><ul><li>Se ubica anclado al DNA. </li></ul><ul><li>Regula la diferenciación mieloide , ya que al ser activado contrata complejos histona acetilasa. </li></ul>Reordenamiento en la región crítica de un protooncogen.
  14. 14. Puntos de corte y pronóstico Punto invariable de corte a nivel del intrón 2. RAR α PML 3 puntos de corte: Bcr1 , corte en intrón 6, Sensible a ATRA. Bcr2 , corte en intrón 6, Resistente a ATRA. Bcr3 , corte en intrón 3, M3v, sensible a ATRA.
  15. 15. Ácido retinoico Dosis fisiológica (10e-8) Sin3A Transcripción RARE RARE RAR  RAR  PML PML CH3 CH3 Dnmt1 MeCP2 N- CoR HDAC Ac Ac Ac
  16. 16. Otras mutaciones y LPA TRANSLOCACIÓN FREC. FUNCIÓN DEL GEN X SENSIBILIDAD ATRA QT 95% Factor de transcripción. + + <5% Control del desarrollo y diferenciación. - - <1% Maduración y transporte de ribonucleoproteínas. + + <1% Rol estructural en la mitosis y apoptosis, interfase y matriz nuclear. ± ± <1% Señal de transducción, factor de transcripción. - ?
  17. 17. Aspectos Clínicos <ul><li>ERITROPENIA </li></ul>S. Anémico Fatiga (50%) Debilidad Palidez Palpitaciones Disnea de esfuerzo Pérdida de peso (leve)
  18. 18. Aspectos clínicos <ul><li>TROMBOCITOPENIA </li></ul>Hemorragia espontánea Equimosis Petequias Epistaxis Gingivorragia Hemorragia conjuntival Hemorragia retiniana
  19. 19. Aspectos clínicos <ul><li>LEUCOPENIA </li></ul>Infecciones menores Pústulas Enf. Piógenas de la piel Infecciones mayores Sinusitis, Neumonía, Pielonefritis y Meningitis Casos avanzados Pacientes en QT
  20. 20. Aspectos Clínicos <ul><li>LEUCOCITOSIS , variante microgranular </li></ul>Leucostasis pulmonar Disnea Taquipnea Infiltrado Intersticial Insuficiencia respiratoria SNC Cefalea, ACV
  21. 21. Aspectos Clínicos <ul><li>INFILTRACIÓN </li></ul>Hepato-esplenomegalia Linfadenopatía Cutis leucémico Infiltración gingival o periodontal Dolores óseos SNC. Cefalea y vómitos
  22. 22. Aspectos Clínicos <ul><li>COAGULOPATÍA GRAVE </li></ul>Manifestaciones Hemorrágicas Hemoptisis Hematuria Sangrado vaginal HGI. Melena, hematemesis H. Pulmonar H. Intracraneal Sangrado de piel y mucosas
  23. 23. Coagulopatía severa en LPA <ul><li>Uno de los trastornos hemorrágicos más dramáticos de la medicina. </li></ul>Trombo-citopenia Hiper- Fibrinólisis Coagulopatía Intravascular Diseminada Liberación de procoagulantes (factor tisular) de g. azurófilos de promielocitos leucémicos lisados. 90% de los pacientes +
  24. 24. Flaming promyelocyte * Bastones de Auer : inclusiones elípticas citoplasmáticas, aprox. 1,5 μ m de largo y 0,5 μ m de ancho, derivan de g. azurófilos .
  25. 25. G. Azurófilos de los Promielocitos Leucémicos Anexina II Sobreexpresada en promielocitos leucémicos Activador Microtrombos Hemorragias
  26. 26. Complicaciones <ul><li>Pre-tratamiento </li></ul><ul><li>Post-tratamiento </li></ul>
  27. 27. Métodos diagnósticos <ul><li>Hemograma y Mielograma </li></ul><ul><li>Hemostasia </li></ul><ul><li>Citoquímica </li></ul><ul><li>Inmunofenotipo </li></ul><ul><li>Citogénetica </li></ul><ul><li>Hibridación Fluorescente In Situ (FISH) </li></ul><ul><li>Reacción Polimerasa en cadena con transcriptasa reversa RT-PCR </li></ul>HALLAZGOS DE LABORATORIO MÉTODOS DE DETECCIÓN MOLECULAR
  28. 28. Hemograma <ul><li>Anemia normocrómica normocitica, arregenerativa </li></ul><ul><li>Eritroblastos </li></ul><ul><li>Trombocitopenia (<50.000/L) </li></ul><ul><li>Leucopenia/Leucocitosis </li></ul><ul><li>Promielocitosis </li></ul>Promielocitos Leucémicos en sangre periférica
  29. 29. Promielocitosis <ul><li>El examen de aspirado de médula ósea y biopsia son las pruebas estándar por el cual se hace el diagnóstico de leucemia aguda. </li></ul>Promielocitos leucémicos en MO, algunos presentan grandes nucléolos. Criterio OMS : Blastos >20% Promielocitos malignos deben ser considerados
  30. 30. Subtipos morfológicos Faggot cells Confundible la L. monocítica con la M3v Hipergranular (M3 clásica) Microgranular (M3v) Hiper-basofílica PLZF/RAR α (M3r) Núcleo Doblado,lobulado, bordes oscurecidos Irregular, bilobulado Relación núcleo-citoplasma alta Regular/ovoide, cromatina condensada Citoplasma Prominentes gránulos azurófilos Pequeños gránulos finos, apariencia “oscura” Escasos gránulos, basófilo, citoplasma en “brotes” Granularidad intermedia Bastones de Auer Frecuentes, faggot cells Raros No Raros
  31. 31. Laboratorio de hemostasia > 500 ug/L.
  32. 32. Citoquímica LPA <ul><li>Mieloperoxidasa (+) </li></ul><ul><li>Negro Sudán B (+) </li></ul><ul><li>Cloroacetato esterasa (-) </li></ul>Utilidad *Se ha informado utilidad con la tinción metacromática con azul de toluidina para la variante basófila. Tiñen intensamente con MPO Es una de las mejores maneras de distinguir una M3m de un M4 o M5 uno.
  33. 33. Inmunofenotipo Uso de citómetro de flujo CD9 es único de LPA, kits iniciales no lo poseen Variante microgranular, exhiben un antígeno de células T CD2
  34. 34. Aspirado de médula ósea (EDTA o CitratoNa) Muestra de sangre periférica (EDTA o citrato de Na) Separación de leucocitos y lisar células Extracción ARN total
  35. 36. RT-PCR: Determinación cualitativa de ARNm (presencia / ausencia de transcrito) Cuantificación del transcrito permite monitorización del tratamiento (importa el descenso)  Determina pronóstico Se adjunta informe a la muestra de mielograma Gel de agarosa 2% : Productos de PCR para cada una de las líneas celulares utilizadas como controles positivos. Carril 1: Marcador de PM. Carril 2-8: bandas específicas para cada translocación.
  36. 38. FISH <ul><li>Utilización de una sonda para el gen PML-RARa conjugada con biotina. </li></ul><ul><li>Muestra de blastos y promielocitos. </li></ul><ul><li>DNA de doble cadena se denatura. </li></ul><ul><li>Hibridación del gen con la sonda. </li></ul><ul><li>Se agrega avidina, que reacciona con la biotina, emitiendo fluorescencia. </li></ul>
  37. 39. Tratamiento Terapia de inducción Terapia de consolidación ↓ Nº de células leucémicas hasta niveles indetectables por los métodos diagnósticos disponibles. Eliminación completa de cualquier resto de la enfermedad y lograr la curación completa. TASA DE CURACIÓN 98% TASA DE CURACIÓN 50-75% Terapia de mantenimiento
  38. 40. Ácido Holo -transretinoico (ATRA) <ul><li>ATRA + QT = Remisión completa 95% </li></ul><ul><li>QT= Antraciclina (Daunorrubicina o Idarrubicina) </li></ul>- Logra la diferenciación de los promielocitos - Administración: 45 mg/m2/día - Induce sólo remisión hematológica en 1-3 m. sin aplasia medular - Mejora CID en 48 hr. Única leucemia con tratamiento diferenciador Tretinoína
  39. 41. Ácido retinoico Dosis fisiológica (10e-8) Sin3A Transcripción Ácido retinoico Dosis farmacológica (10e-6) RARE RARE RAR  RAR  PML PML CH3 CH3 Dnmt1 MeCP2 N- CoR HDAC Ac Ac Ac
  40. 42. Ácido retinoico Dosis farmacológica (10e-6) RARE RARE RAR  RAR  PML PML CBP pCAF pCAF complex N-CoA PRMT1 BTG2 Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac
  41. 43. RAMs del ácido retinoico Síndrome del ácido retinoico o de diferenciación (50% de los pacientes) Fiebre inexplicable Aumento de peso, Edema periférico Derrame pleural o pericárdico Hipotención Dificultad respiratoria (infiltración pulmonar instersticial) Insuficiencia renal aguda Insuficiencia cardíaca congestiva RAMs menores Sequedad de piel y labios Exfoliación leve Náuseas Cefalea Artralgias Hiperlipidemia mixta Teratógeno Rápido aumento de leucocitos hasta 80.000/L Glucocorticoides Dexametasona 2 veces al día en dosis de 10 mg. IV
  42. 44. Tratamiento coagulopatía <ul><li>Plasma fresco congelado </li></ul><ul><li>Plaquetas de reemplazo </li></ul><ul><li>Reemplazo de fibrinógeno </li></ul><ul><li>¿Heparina? </li></ul><ul><li>¿Agentes antifibrinolíticos? </li></ul><ul><li>Como Ácido tranexámico </li></ul>
  43. 45. Trióxido de arsénico (As 2 O 3 ) Activación caspasa-1 y 3 Inhibición NF- к B - Acción dosis dependiente (Mec. desconocido) - Usado en recaídas - RAM = S. d diferenciación Prolong. intervalo QT (63% pacientes)
  44. 46. Pronóstico <ul><li>Leucemia con mejor pronóstico. </li></ul><ul><li>Mortalidad inicial del 10% (hemorragias fatales). </li></ul><ul><li>El factor pronóstico más importante es el recuento leucocitario al diagnóstico . </li></ul>Ancianos tienen peor pronóstico Pobre respuesta a la quimioterapia: - Estado inicial funcional. - Expresión de glicoproteína P. - Anormalidades genéticas.
  45. 47. Conclusiones <ul><li>LMA con predominio de promielocitos. </li></ul><ul><li>95% de los casos presentan t(15;17). </li></ul><ul><li>Se asocia a CID y fibrinólisis. </li></ul><ul><li>Clínica además deriva de la anemia , trombocitopenia y leucopenia relativa. </li></ul><ul><li>Diagnóstico múltiple, confirmación citogenética. </li></ul><ul><li>Tratamiento diferenciador con ATRA + QT. </li></ul><ul><li>Leucemia con mejor pronóstico. </li></ul>
  46. 48. Bibliografía <ul><li>Williams Hematology . 7th edition </li></ul><ul><li>Wintrobe’s Clinical Hematology . 12th Edition </li></ul><ul><li>WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues . 4a Edición, 2008 </li></ul><ul><li>Manual of Pediatric Hematology and Oncology , 4th Edition. 2005 </li></ul><ul><li>Hematología, fisiopatología y diagnóstico UTAL . 1ª edición </li></ul><ul><li>Manual CTO de Medicina y Cirugía . 7ª edición </li></ul>

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