Dislipemias

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Dislipemias

  1. 1. CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA CURSO DE PREGRADO 2006 DISLIPEMIAS Prof . Dr. Osvaldo Farina ENFERMEDAD VASCULAR ARTERIOESCLEROTICA ENFERMEDAD CORONARIA ANGOR IAM MORTAL Y NO MORTAL MUERTE SUBITA ACV ARTERIOPATIA PERIFERICA ENFERMEDAD RENAL FACTORES DE RIESGO VASCULAR TABAQUISMO DISLIPEMIA HIPERTENSION ARTERIAL DIABETES MELLITUS OBESIDAD* (BMI >30 kg/m2 o aum. del perímetro abd.) INACTIVIDAD FISICA EDAD (> 55 varones, > 65 en mujeres) ANT. FAMILIARES DE ENF. CV PREMATURA (varones < 55 o mujeres < 65)
  2. 2. NIVELES DE COLESTEROL Y MORTALIDAD Mortalidad por 1000 hombres 16 14 12 10 8 6 4 2 200 mg/dl Colesterol total sérico NIVELES DE COLESTEROL Y RIESGO DE MUERTE CARDIACA 2541 VARONES 40-69 AÑOS DESEABLE ELEVADO CHD AUSENTE 1.7 % 4.7 % x 2.76 CHD PRESENTE 3.0 % 19.7 % x 6.56 Pekkanen (NEJM 1990)
  3. 3. 0.95 1.006 1.02 1.06 1.10 1.20 SEPARACIÓN DE LAS PARTICULAS LIPIDICAS SEGÚN SU DENSIDAD HDL. Lipoproteina de alta densidad LDL. Lipoproteina de baja densidad VLDL. Lipoproteina de muy baja densidad
  4. 4. LDL-C * RELACION DIRECTA CON C. ISQ. Y MUERTE * + OTROS FACTORES DE RIESGO * PRESENCIA DE ENF. CORONARIA x 5 x 7 Pekkanen (NEJM 1990) 2541 VARONES 40-69 AÑOS R. DE MUERTE CARDIACA CHD AUSENTE DESEABLE 1.7 % VS. ELEVADO 4.7 % CHD PRESENTE DESEABLE 3.0 % VS. ELEVADO 19.7 % HDL-C * RELACION INVERSA TG ES PREDICTOR (+) MARCADOR •ASOCIADO A DIABETES, S. NEFROTICO, MUJERES (?), IRC, CON OTROS F. DE R., SINDROME METABOLICO * VLDL MÁS DENSAS (+ COLESTEROL), SE ASOCIA A BAJO HDL. HIPERLIPIDEMIA: FRECUENCIA Y RECONOCIMIENTO LIPID CONCENTRATIONS AND THE USE OF LIPID LOWERING DRUGS: EVIDENCE FROM A NATIONAL CROSS SECTIONAL SURVEY. Primatesta P . BMJ 2000; 321:1322-25 13586 adultos U.K. ALTA PREVALENCIA CT + 300 mg/dl 5.8% + 250 mg/dl 22.1%, + 200 mg/dl 67.5% BAJO USO DE HIPOLIPEMIANTES 2% PACIENTES CON CARDIOPATIA ISQUEMICA * TRAT. SOLO EL 30% DE LOS QUE TENIAN INDICACION * SOLO EL 12.5% ESTABAN EN EL TARGET DE CT
  5. 5. CLASIFICACION INICIAL Y CONDUCTA DETERMINACION DE * COLESTEROL TOTAL * HDL-COLESTEROL * TRIGLICERIDOS (AYUNO DE 12 HS) LDL-C= CT - ( HDL-C + TG/5) * todos los individuos luego de los 20 años c/5 años * dentro de las 24 hs de un evento CV agudo PRESENCIA DE * CARDIOPATIA ISQUEMICA * ENF. CARDIOVASCULAR “MAYOR” ARTERIOPATIA PERIFERICA ANEURISMA DE AORTA ABDOMINAL ENF. CAROTIDEA SINTOMATICA ACV * DIABETES PRESENCIA DE F DE RIESGO MAYORES * TABACO * HTA (+140/90 o uso de D antihta) * HDL-C menor de 40 mg/dl * A. FAM. DE C.ISQ. EN FAM. 1º G VARONES <55 Y MUJERES <65 * EDAD > 45 (varones) >55 (mujeres)
  6. 6. CLASIFICACION INICIAL Y CONDUCTA INVESTIGACION DE CAUSAS SECUNDARIAS * DIABETES * HIPOTIROIDISMO * ENF. HEPATICA OBSTRUCTIVA * INSUFICIENCIA RENAL CRONICA * SINDROME NEFROTICO * DROGAS : PROGESTAGENOS, ESTROGENOS, ANABOLICOS, CORTICOIDES, ALCOHOL, RETINOIDES, BETA BLOQUEANTES, DIURETICOS PRESENCIA DE OTROS F DE RIESGO VINCULADOS A ESTILO DE VIDA *OBESIDAD *INACTIVIDAD FISICA *DIETA ATEROGENICA EMERGENTES *Lp(a), *HOMOCISTEINA *F. PROTROMB. *F. INFLAMATORIOS *ALT. TOL G AY. *ENF. ATERO. SUBCLINICA SINDROME METABOLICO OBESIDAD ABDOMINAL. >102cm (V), > 88cm (M) TRIGLICERIDOS > 150 mg/dl HDL-C <40 mg/dl (V), < 50mg/dl (M) TA + 130/85 mmHg GLUCEMIA EN AYUNAS >110 mg/dl
  7. 7. ADULT TREATMENT PANEL III. NCEP. JAMA 2001 CAT. DE LDL INDIC. INDICACION RIESGO OBJ mg/dl CTEV TRAT. CON DROGAS CARD.ISQ. +130 ECV EQUIV. <100 +100 DIABETES R >20% 100-129 * 2 Fde R R 10-20% +130 R <20%. <130 +130 R < 10% +160 0-1 FR <160 +160 +190 R <5 % 160-189 * * Enfatizar CTEV, tratamiento agresivo de otros FdeR Considerar tratamiento de Aum.TG o Dism. HDL (fibratos) Tratatamiento del S. metabólico Tratamiento con drogas
  8. 8. TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS. EVIDENCIAS PREVENCION PRIMARIA Revascularización RRR 25% Mortalidad cardíaca o IAM no fatal RRR 26% RRA 1.4% Mortalidad Cardiovascular RRR 10% NO DISMINUYEN LA MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS EVENTOS ADVERSOS GRAVES EN MUJERES RESULTADOS AGRUPADOS DE LOS ENSAYOS CLINICOS NO SE EVIDENCIA DISMINUCION DE EVENTOS CORONARIOS GRUPOS DE ALTO RIESGO (+ 20%), DIABETICOS, MULTIPLES FACTORES DE RIESGO RESULTADOS SIMILARES A PREV. SECUNDARIA PREVENCION SECUNDARIA Disminución de eventos RRR 24% RRA 2.2 Mortalidad cardíaca y vascular IAM o ACV no fatal Requerimiento de revascularización Disminuyen la mortalidad por todas las causas RRR 26%, RRA 2.1% DISM 1% LDL-C = DISM 1% RIESGO DE VASCULARES INDEPENDIENTEMENTE DEL NIVEL INICIAL
  9. 9. CAMBIOS TERAPEUTICOS EN EL ESTILO DE VIDA Efecto esperado: (-) LDL-C 15-25 mg/dl Tiempo: 3-6 meses (Expto. ALTO RIESGO) INTERVENCION NUTRICIONAL * DISMINUIR GRASAS SATURADAS * DISMINUIR CT * EVITAR EXCESO DE CALORIAS ETAPA I. GRASAS (-)30% * SATURADAS (-)10% - LACTEOS - CARNES: Vacuna, cerdo, fiambres, pollo, pescado - PANIFICADOS. MARGARINA. * POLIINSATURADAS OMEGA 6 aceite de girasol, soja, arroz OMEGA 3 pescado, * MONOSATURADAS aceite de oliva, girasol * COLESTEROL (-) 300 mg/d. Yema de huevo, visceras, carnes, lacteos FIBRAS avena, psyllium, legumbres EJERCICIO ADA AEROBICO (50-70% DEL MX MVO2) 20-45 minutos, 3 veces por semana Am.College of Sports Medicine 30 minutos o más Moderada Intensidad Todos los días.
  10. 10. ALCOHOL EFECTOS: HDL, TRIGLICERIDOS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS CONSUMO TOTAL Y PATRON. TIPO DE BEBIDA • “Paradoja francesa” • ROLE OF DRINKING PATTERN AND TYPE OF ALCOHOL CONSUMED IN CHD IN MEN (New Engl J Med, 2003; 348:109-118) 38077 varones prof. de la salud. Sin Ant. CV o Cancer. 12 a 3-4 drinks/sem 0.68 (0.55-0.84) 5-7 drinks/sem 0.63 (0.54-0.74) Similar resultados 10 g/drink, 10-30 g/drink, +30 g/drink Vino tinto, vino blanco, cerveza, licor Aumento de 12 gs en un período de 4 años RR IAM 0.78 • Alto consumo en pocos días 9-10 drinks/día RR IAM 2 • Cancer de mama, cancer de colon • Accidentes de transito, hepatopatías •ESTUDIOS CLINICOS CONTROLADOS
  11. 11. ANTIOXIDANTES Y VITAMINAS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS Y ENSAYOS CLINICOS MULTIVITAMIN AND PROBUCOL STUDY GROUP (NEJM 1997) 317 m pos angioplastía. Vit C 500 mg, Vit E 700 mg, B carot. 30000 NINGUN EFECTO BENEFICIOSO VITAMINA E CHAOS (Lancet, 1996, 347:781) beneficio marginal HOPE (New Engl J Med, 2000, 342:145) NINGUN EFECTO GISSI (Lancet 1999, 354:447) BENEFICIOSO HEART PROTECTION STUDY Lancet 2002, 360:23-33 20536 p 5 años Vit C 250 mg, Vit E 600 mg, B carot. 20mg. NINGUN EFECTO BENEFICIOSO
  12. 12. ESTATINAS MECANISMO DE ACCION Inhibición de HMG-Co A Reductasa Colesterol Expresión de R de LDL VLDL Aterogenesis dism. Oxidación del LDL y captación por macrófagos y c.ml, dism. agregación plaquetaria, estabilización de la placa, aumento de NO. CARACTERISTICAS S P A F L R DOSIS (-) 31-35% LDL 20 40 10 80 40 5-10 SE REQUIEREN DOSIS MAYORES PARA DISMINUIR TG CADA DUPLICACION DE LA DOSIS SE ESPERA DISM. 6% DOSIS MAXIMA 80 40 80 80 80 40 ALIMENTOS 0 (-) 0 (-) (+) 0 ELIMNINACION CIT SULF CIT CIT CIT Ex.Bil SIMVASTATIN, PRAVASTATIN, ATORVASTATIN, FLUVASTATIN, LOVASTATIN, ROSUVASTATIN
  13. 13. ESTUDIOS ESTUDIOS D Pacien dism.CT Mort Eventos CLINICOS tes % total CHD 4S S 4444 25.0 0.69 0.62 LIPS F 1677 24.7 0.72 0.68 HPS S 20536 20.3 0.86 0.72 WOSC P 6595 20.0 0.78 0.69 OPS CARE P 4159 20.0 0.91 0.75 AFCAPS L 6605 19.3 1.04 0.60 LIPID P 9014 17.9 0.76 0.75 PostCA L(R) 1351 17.6 0.91 0.87 BG MA 54381 20.2 0.83 0.70 ALLHAT- P 10355 9.6 0.99 0.91 LLT Total 64736 18.5 0.86 0.73 * En los últimos años se han realizado nuevos estudios con Atorvastatin ASCOT-LLA (2003) y SPARCL (2006) en 15000 p, con dism. mortalidad Cardiovascular y ACV LAS ESTATINAS SON LAS DROGAS PARA LAS QUE SE CUENTA CON MAYORES EVIDENCIAS DE DISMINUCION DE LOS EVENTOS C.V. * LAS MAS EVALUADAS SON PRAVASTATIN, SIMVASTATIN Y ATORVASTATIN * NO HAY ESTUDIOS CLINICOS CON ROSUVASTATIN
  14. 14. ESTATINAS EFECTOS ADVERSOS • HEPATOTOXICIDAD TGO, TGP • MUSCULARES CPK 1.6%, MIOPATIA 0.1%, DOLOR MUSCULAR • SNC CEFALEA, FATIGA, INSOMNIO • RUSH CUTANEO • GASTROINTESTINALES DOLOR ABDOMINAL, NAUSEAS, DIARREA • S. LUPUS LIKE, DESPLAZ. DE PROTEINAS (L,S,F) • `PROTEINURIA , I. RENAL INTERACCIONES CYT P450 (CYP3A4) TODAS MENOS PRAVASTATIN MACROLIDOS, FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, KETOCONAZOL INH. DE LA PROTEASA (RITONAVIR) FLUOXETINA VERAPAMILO JUGO DE POMELO BARBITURICOS CARBAMAZEPINA FENITOINA RIFAMPICINA
  15. 15. FIBRATOS MECANISMO DE ACCION PPAR γ OX. AG PROD VLDL CAPTACION MUSCULAR AG LIPOPROTEIN LIPASA EFECTOS TRIGLICERIDOS 50% HDL-C 11 % LDL-C 15-20% Fenof. > Beza y Ciprof. 10% (previamente elevado) Gemf. FARMACOCINETICA BIODISP. ORAL. 90% CON ALIMENTOS ELIM. RENAL Gemfibrozil 2 x día, Clofibrato 3 x día, Otros 1xdía
  16. 16. FIBRATOS EFECTOS ADVERSOS •GASTROINTESTINALES 5-10% •CALCULOS BILIARES •HEPATOTOXICIDAD TGO, TGP • MUSCULARES CPK , MIOPATIA, DOLOR MUSCULAR • HIPERGLUCEMIA (GEMFIBROZIL) • RUSH CUTANEO, CEFALEA, FATIGA INTERACCIONES UP CUMARINICOS, SULFONILUREAS EVIDENCIAS GEMFIBROZIL: HELSINKI HEART STUDY N Engl J Med 1987; 317:1237 Prevención primaria. 4081 varones adultos IIa, IIb, IV. 1200 mg/d 5 años (-) 8% LDL, (-) 35% TG, (+) 10% HDL (-) 34% IAM FATAL Y NO FATAL * Mannien Vesa et al . JAMA 1988; 260:641 La reducción de LDL-C fue máxima IIa La reducción de la incidencia de CHD fue máxima en IIb VETERANS AFFAIRS HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL INTERVENTION TRIAL STUDY GROUP. N Engl J Med 1999; 341:410-418 Prev. Sec. 2531 p, 1200 mg/d , 5.1 años HDL-C < 40 mg/dl, LDL-C < 140 mg/dl (-) 4% LDL (NS), (-) 31% TG, (+) 6% HDL (-) 22% DE RR DE EVENTO (IAM no F o MUERTE CORONARIA (-) 24% DE EVENTO COMBINADO (IAM no F, MUERTE CORONARIA, ACV) (=) REVASCULARIZACION, A.INESTABLE, MUERTE, CANCER. NO HAY ENSAYOS CLINICOS CON OTROS FIBRATOS
  17. 17. RESINAS QUE SECUESTRAN SALES BILIARES MECANISMO DE ACCION UNION AC. BILIARES CIRULACION ENT.HEP EXCRECION FECAL EXPRESION DE RECEPTORES DE LDL SINTESIS DE CT, VLDL EFECTOS LDL-C 10-20% MAYOR EN USO COMBINADO HDL-C 5% TG LIPID RESEARCH CLINICS CORONARY PRIMARY PREVENTION TRIAL (JAMA 1984) 3806 varones Tipo II Colestiramina vs. placebo 7años. (-) 12% LDL-C (-) 8% CT (-) 24% MUERTE POR CHD (-) 19% IAM NO FATAL EFECTOS ADVERSOS INTOLERANCIA DIGESTIVA HASTA 40% DESAGRADABLE GUSTO . CONSTIPACION SEVERA DISTENSIÓN Y MALESTAR ABDOMINAL, NAUSEAS ALT. ABSORC. DE VIT. LIPOSOLUBLES: A, D, E y K INTERACCIONES DIGITALICOS, T4, CUMARINICOS, ESTATINAS, AC. NICOTINICO, FIBRATOS, FUROSEMIDA COLESTIRAMINA. COLESTIPOL 4-8 gs. POLVO. CON LAS COMIDAS DISUELTA EN JUGO DE FRUTA, AGUA, HIELO MOLIDO COLESEVELAM CAPSULAS. INGERIDAS CON LIQUIDOS
  18. 18. EZETIMIBE ABSORCION INTESTINAL DE COLESTEROL EFECTOS 18% LDL-C CON DOSIS DE 10 mg/d ASOCIACION CON ESTATINAS = DISMINUICION 16-18% (vs. Estatina x 2= 6%) No hay estudios sobre eventos CV o mortalidad EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales: diarrea, dolor abdominal, alt.gusto Cefalea Seguridad a largo plazo ??? INTERACCIONES NO ASOCIAR A FIBRATOS POR MAYOR RIESGO DE LITIASIS BILIAR ACIDO NICOTINICO MECANISMO DE ACCION DISM. DE VLDL, DE LDL pequeñas y densas,y Lp (a). AUM. HDL-C EFECTOS. EVIDENCIAS EFECTOS ADVERSOS •ENROJECIMIENTO CUTANEO. PRURITO 40% •GASTROINTESTINALES DISPEPSIA, EPIGASTRALGIA, VOMITOS, DIARREA, ULCERA PEPTICA •HEPATOTOXICIDAD AUM. TGO, TGP • MUSCULARES. CPK , MIOPATIA, DOLOR MUSCULAR • HIPERGLUCEMIA • HIPERURICEMIA • OBSTRUCCIÓN NASAL, PIEL SECA, ACANTOSIS
  19. 19. SELECCIÓN DE DROGAS DISMINUCION DE LDL-C Primera Elección: HMG CoA REDUCTASA SIMVASTATIN/ATORVASTATIN PRAVASTATIN Segunda Elección COLESTIRAMINA Fibrato: Gemfibrozil/fenofibrato DISMINUCION DE TG FIBRATO:Gemfibrozil/fenofibrato ESTATINAS EN ALTAS DOSIS HIPERLIPEMIA COMBINADA * ESTATINA EN ALTAS DOSIS + FIBRATO (GEMFIBROZIL, FENOFIBRATO) + RESINA * ESTATINA+ AC. NICOTINICO ELEVACION DE HDL-C NO Tabaco Actividad Física, Disminución de peso, * Ac. Nicotínico, Fibratos

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