Antimicrobianos

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Antimicrobianos

  1. 1. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Quimioterapia: </li></ul><ul><li>La quimioterapia comienza como ciencia con Paul Ehrlich cuando en 1905 --> Sustancias Arsenicales --> tratamiento de la sífilis --> acción selectiva contra Treponema pallidun </li></ul><ul><li>Domaghk en 1935--> colorante Prontosil Rojo --> tratamiento contra Streptococcus --> acción por Sulfonamida ( derivado del Prontosil ) </li></ul><ul><li>Fleming --> 1929 --> S. aureus contaminado con Penicillium --> Penicilina </li></ul><ul><li>Domag en 1935 --> descubrimiento de la Sulfonamida </li></ul><ul><li>Wastemann en 1944 --> Streptomicina ( Streptomyces ) </li></ul><ul><li>1947 se descubre el Cloranfenico) </li></ul><ul><li>1957se descubre la Eritromicina </li></ul><ul><li>Existen centenares pero se usan como 100 clinica </li></ul>
  2. 2. ANTIMICROBIANOS <ul><li>ANTIBIOTICOS </li></ul><ul><li>Sustancias químicas producidas por organismos vivos --> capaces de inhibir el crecimiento e incluso destruir ciertas especies bacterianas en forma específica (espectro de acción ), a bajas concentraciones (potencial biológico elevado ) y con toxicidad selectiva (escasa o nula toxicidad para las células superiores) </li></ul><ul><li>QUIMIOTERAPICOS </li></ul><ul><li>Se diferencias de los antibióticos por que son sintetizados en el laboratorio --> NUNCA por organismo vivos </li></ul>
  3. 3. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Un antimicrobiano ideal debe tener TOXICIDAD SELECTIVA --> es decir a concentraciones toleradas por el huésped debe interferir sólo con los procesos metabólicos o de síntesis de los microorganismos </li></ul><ul><li>Este concepto se aplica sólo para la Penicilina y Cefalosporinas --> que actúan sobre la pared celular --> todos los demás presentan algún grado de toxicidad </li></ul>
  4. 4. ANTIMICROBIANOS <ul><li>CLASIFICACION DE LOS ANTIMICROBIANOS </li></ul><ul><li>SEGÚN ORIGEN </li></ul><ul><li>Naturales : producidos por organismos vivos ( bact., hongos ) </li></ul><ul><li>Sintéticos : producidos por síntesis química (sulfas, nitrofuranos ) </li></ul><ul><li>Semisintéticos : mas numeroso --> el núcleo básico es producido por un microorg. y se une a radicales obtenidos por síntesis --> para disminuír su toxicidad, aumentar su espectro de acción, mejorar su ácidoresistencia para la administración oral, mejorar sus propiedades farmacológicas </li></ul><ul><li>SEUN ESPECTRO DE ACCION </li></ul><ul><li>Reducida : actúan sobre 1 tipo o especie bact. ( Polimixinas Gram (-) ) </li></ul><ul><li>Intermedia: actúan sobre varias especies bacterianas ( Penicilinas ) </li></ul><ul><li>Amplio: sobre bact Gram (-) y (+) Cloranfenicol, Tetraciclinas, algunas Cefalosporinas </li></ul>
  5. 6. ANTIMICROBIANOS <ul><li>SEGÚN ACTIVIDAD </li></ul><ul><li>Bacteriostáticas : detienen o impiden el crecimiento de 1 población bact . (Cloranfenicol ) --> al retirar la droga el crecimiento se puede reanudar </li></ul><ul><li>Bactericidas: acción letal rápida sobre las bacterias --> el efecto es irreversible ( Penicilinas ) </li></ul><ul><li>Esta clasificación no siempre es clara, 1 misma sustancia puede ser bactericida o bacterioestática --> depende del agente sobre el cual actúe, de la dosis y la fase de crecimiento de la bacteria </li></ul><ul><li>SEGÚN MECANISMO DE ACCION </li></ul><ul><li>Sobre pared celular </li></ul><ul><li>Sobre membrana celular </li></ul><ul><li>Sobre síntesis de proteína </li></ul><ul><li>Sobre síntesis de Acidos Nucléicos </li></ul>
  6. 7. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Sobre la PARED CELULAR </li></ul><ul><ul><li>B Lactámicos --> Penicilinas y Cefalosporina: Bloquean el eslabonamiento cruzado de los glucopéptidos --> proceso de transpeptidación </li></ul></ul><ul><ul><li>Bacitracina </li></ul></ul><ul><ul><li>Vancomicina </li></ul></ul><ul><ul><li>Cicloserina </li></ul></ul><ul><li>PENICILINA ( hongos del Género Penicillium : P. notatum ) </li></ul><ul><li>acción sobre pared celular de las bacterias en fase de multiplicación activa --> inhibiendo la síntesis de peptidoglicanos </li></ul><ul><li>En la membrana citoplasmática de la bacteria --> existe una proteína ligadora de Penicilina PBP --> actúa como receptor para los B lactámicos </li></ul>
  7. 8. ANTIMICROBIANOS <ul><li>La PBP tiene además una acción enzimática --> participa en la síntesis de la pared celular --> tiene una actividad de transpeptidasa, carboxipeptidasa y transglicosidasa </li></ul><ul><li>Al unirse la Penicilina al receptor --> se inhibe la Transpeptidación --> pérdida de la D-Alanina --> se inhibe la síntesis de la Pared Celular </li></ul><ul><li>También bloquean otras enzimas como la glucosidasa y endopeptidasa </li></ul><ul><li>Existen PBP que reprimen la acción de las autolisinas --> al unirse a la Penicilina --> se produce autolísis --> acción BACTERICIDA </li></ul><ul><li>Las Penicilinas presentan un anillo B lactámico y un grupo NH 2 libre </li></ul><ul><li>A este grupo amino libre se pueden unir en el laboratorio distintos radicales químicos --> Penicilinas semi sintéticas ( Ampicilina, Amoxicilina , etc ) </li></ul><ul><li>La PNC tiene acción eficaz frente a bacterias Gram (+ ) y también sobre algunas Gram (-) </li></ul>
  8. 9. ANTIMICROBIANOS <ul><li>CEFALOSPORINAS ( Cefalosporium acremonium ) </li></ul><ul><li>tienen además un anillo Dihidro-Tiazina --> que le confiere mas estabilidad frente a las B lactamasas </li></ul><ul><li>Existen 3 grandes grupos de Cefalosporinas: </li></ul><ul><li>1ª generación: sobre Gram (+) y cepas productoras de B lactamasas --> Cefalotina, Cefazolina, Cefalexina </li></ul><ul><li>2ª generación : sobre Gram (+) y Gram ( - ) aunque menos efectivo que sobre las Gram (+)--> Cefoxitina, Cefrador </li></ul><ul><li>3ª generación : sobre bact. Resistentes a otros AB --> como por ejemplo Pseudomona aeruginosa --> Cefotaxima, Cefoperazona </li></ul>
  9. 10. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Resistencia a la acción de los B Lactámicos </li></ul><ul><li>Producción de B lactamasas o Penicilinasas --> actúa sobre el anillo B lactámico--> lo transforma en Acido Peniciloico --> es Inactivo </li></ul><ul><ul><li>Es codificada por genes cromosomales o plasmidios R </li></ul></ul><ul><ul><li>Gram (+) --> la secretan al medio extracelular </li></ul></ul><ul><ul><li>Gram (-) --> No son secretadas al medio --> quedan en el espacio periplásmico --> actuan cuando la PNC pasa a la membrana externa de la pared celular </li></ul></ul><ul><li>Sin efecto sobre bacterias forma L ni sobre Mycoplasmas --> por no tener pared </li></ul><ul><li>Algunas bacterias pueden disminuir la afinidad del receptor BPB o disminuir la cantidad o cambiar la permeabilidad a los AB --> ocurre especialmente en Gram( -) </li></ul>
  10. 11. ANTIMICROBIANOS <ul><li>CICLOSERINA </li></ul><ul><li>es un análogo de la D-Alanina --> interfiere con la síntesis de la PC </li></ul><ul><li>BACITRACINA, VANCOMICINA, NOVOBIOCINA </li></ul><ul><li>inhiben las etapas iniciales de la biosíntesis de peptidoglicano que ocurre en el citoplasma </li></ul><ul><li>deben ingresar al interior de la bacteria </li></ul>
  11. 12. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Sobre la MEMBRANA CITOPLASMATICA </li></ul><ul><li>Interfieren la permeabilidad, integridad estructural y funcional de la MC </li></ul><ul><li>La mayoría son bactericida y fungicidas --> con acción inmediata --> no requiere que estén en multiplicación activa </li></ul><ul><li>Son algo tóxicas para células eucariotas --> no tiene toxicidad selectiva </li></ul><ul><li>Mas activas sobre hongos que sobre bacterias </li></ul><ul><li>Ejemplo: </li></ul><ul><li>Polimixina B y E: acción sobre bacterias Gram (-) --> MC ricas en fosfatidil etanolamina --> actúan como detergentes catiónicos </li></ul><ul><li>Macrólidos Poliénicos (Anfotericina B, Nistatina )--> tratamiento de micosis sistémicas --> acción sobre los esteroles de la MC ( presentes sólo en hongos y no en las bacterias ) </li></ul><ul><li>Imidazoles (Miconazol, Ketoconazol ) --> sobre hongos </li></ul>
  12. 13. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Acción sobre fosfolípidos de la MC --> desintegración con lísis celular --> salida de proteínas y nucleótidos --> Muerte bacteriana </li></ul><ul><li>Resistencia </li></ul><ul><li>disminución de la permeabilidad de la pared celular </li></ul><ul><li>disminución del contenido de fosfolípidos de la MC </li></ul>
  13. 14. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Sobre la SINTESIS PROTEICA </li></ul><ul><li>Actúan interfiriendo la síntesis de proteínas a nivel de los Ribosomas 50S y 30S </li></ul><ul><li>Sobre Ribosomas 30S </li></ul><ul><li>Aminoglucósidos : Estreptomicina, Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, Gentamicina , etc. </li></ul><ul><li>Tetraciclinas </li></ul><ul><li>Sobre Ribosomas 50S </li></ul><ul><li>Macrólidos: Eritromicina, Espiramicina, Tilosina </li></ul><ul><li>Cloranfenicol </li></ul><ul><li>Lincosamidas: Lincomicina, Clindamicina </li></ul>
  14. 15. ANTIMICROBIANOS <ul><li>AMINOGLICOSIDOS (AMG) </li></ul><ul><li>espectro relativamente amplio </li></ul><ul><li>bactericidas </li></ul><ul><li>acción sobre bacterias aerobias y anaerobias .facultativas </li></ul><ul><li>También Mycoplasmas </li></ul><ul><li>Acción </li></ul><ul><li>entra por transporte activo y parte por difusión pasiva (en bacterias aerobias no ocurre transporte activo ) </li></ul><ul><li>se une a subunidad 30S en forma irreversible--> se une a una proteína receptora especial (Streptomicina en la proteína P10) --> bloquea la actividad normal del complejo mRNA - formilmetionina - t RNA --> induce error en la lectura código genético </li></ul><ul><li>se destruyen los polisomas -->separación en mososomas -->muerte </li></ul>
  15. 16. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Resistencia </li></ul><ul><li>Enzimas inactivantes (codificadas por genes plasmidiales ) presentes en el citolplasma --> modifican el AMG --> no ocurre la unión al ribosoma </li></ul><ul><li>Mutaciones cromosomales --> afectan el transporte del AMG por la membrana (poco frecuente ) </li></ul><ul><li>Alteración del sitio de unión --> carece de proteínas receptora en sitio 30S </li></ul><ul><li>TETRACICLINA </li></ul><ul><li>naturales y semisintéticas </li></ul><ul><li>amplio espectro de acción </li></ul><ul><li>bacteriostático </li></ul><ul><li>Acción </li></ul><ul><li>une a subunidad 30S en forma reversible </li></ul><ul><li>bloquean la unión del t RNA al sitio aceptor (sitio A)--> no se incorporan mas AAC a la cadena peptídica --> interumpe síntesis proteica--> inhibe síntesis de nuevas proteínas --> inhibe el desarrollo bacteriano </li></ul>
  16. 17. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Resistencia </li></ul><ul><li>es de tipo cromosomal y plasmidial </li></ul><ul><li>se impiden la acumulación de la Tetraciclina en el interior de la bacteria --> por disminución del transporte activo o aumento de la eliminación del compuesto ( no se mantienen concentracines inhibitorias el interior de la bacteria ) </li></ul>
  17. 18. ANTIMICROBIANOS <ul><li>ERITROMICINA ( Streptomyces erythreus ) </li></ul><ul><li>acción sobre Gram (+) </li></ul><ul><li>algunos Gram (-) --> sobre Enterobacterias y no sobre Ps. Aeruginosa </li></ul><ul><li>es de 2ª elección en alérgicos a la Penicilina </li></ul><ul><li>bacteriostáticas --> pero pueden ser bactericida según dosis y especie bacteriana </li></ul><ul><li>Acción </li></ul><ul><li>se une reversiblemente a 50S --> disocia el t RNA de los Ribosomas y bloquea el sitio P donde se une el tRNA --> interfiere sobre la transpeptidación y/o translocación --> inhibe síntesis de proteínas </li></ul><ul><li>Resistencia </li></ul><ul><li>carecen del receptor apropiado en el ribosoma ( por metilación del RNA ) </li></ul><ul><li>LINSOSAMIDAS ( Lincomicina --> Streptomyces lincolensis ) </li></ul><ul><li>Acción semejante a los Macrólidos </li></ul>
  18. 19. ANTIMICROBIANOS <ul><li>CLORANFENICOL ( Streptomyces venezuelae ) </li></ul><ul><li>Bacteriostático </li></ul><ul><li>amplio espectro: Gram (+) Y (+) , Espiroquetas, Chlamydias, Rikettsias , Mycoplasmas </li></ul><ul><li>la limitación en su uso esta asociada a la presentación de anemia aplástica --> por acción toxica sobre la médula espinal </li></ul><ul><li>Uso en humanos exclusivamente en Fiebre Tifoidea ( Salmonella ) </li></ul><ul><li>Acción </li></ul><ul><li>unión reversible a sitio 50 S --> inhibe la Peptidil Transferasa --> no se producen los enlaces peptídicos --> no hay síntesis de proteinas </li></ul><ul><li>TAMBIEN inhibe la síntesis proteica en las mitocondrias de las células de la medula ósea </li></ul>
  19. 20. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Resistencia </li></ul><ul><li>mutaciones --> perdida de permeabilidad --> desaparición de Porinas </li></ul><ul><li>Alteración del sitio de unión al Ribosoma </li></ul><ul><li>producción de enzimas que inactivan la droga : Cloranfenicol -Acetil -Transferasa --> codificados por genes cromosomales y plasmidiales </li></ul>
  20. 21. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Sobre la SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS </li></ul><ul><li>QUINOLONAS </li></ul><ul><li>son quimioterápicos --> sintetizados en laboratorio </li></ul><ul><li>el 1° fue Acido Nalidíxico --> infecciones urinarias </li></ul><ul><li>adicción de 1 átomo de Fluor --> Fluoroquinolonas --> se logró ampliar el espectro ( ENROFLOXACINO gran uso en Medicina Veterinaria ) </li></ul><ul><li>bactericidas de rápida acción </li></ul><ul><li>Acción </li></ul><ul><li>actúa sobre las Girasas --> enzimas que pliegan el ADN --> que son diferentes entre células procariotas y eucariotas </li></ul><ul><li>Resistencia </li></ul><ul><li>alterando la permeabilidad y transporte intracélular de la droga </li></ul><ul><li>modificación de la estructura de la Girasa </li></ul>
  21. 22. ANTIMICROBIANOS <ul><li>RIFAMPICINA </li></ul><ul><li>Bactericida </li></ul><ul><li>Acción sobre la RNA polimerasa --> altera la transcripción y síntesis de DNA </li></ul><ul><li>SULFONAMIDAS </li></ul><ul><li>sintéticos </li></ul><ul><li>de amplio espectro </li></ul><ul><li>bacteriostático </li></ul>
  22. 23. ANTIMICROBIANOS <ul><li>Acción </li></ul><ul><li>acción sobre metabolistos intremediarios </li></ul><ul><li>tiene una forma estructural análoga al PABA --> el cual es precursor para la síntesis de Acido Fólico --> bases púricas y primídicas </li></ul><ul><li>las Sulfas compiten con el PABA --> forman análogos de Ac. Fólico que son inactivos o no funcionales </li></ul><ul><li>No sucede en células eucarioticas, ya que existen vía metabólicas alternativas para la síntesis del Acido Fólico </li></ul><ul><li>Algunas bacterias carecen de la capacidad para sintetizar el ácido Fólico (aún cuando lo requieren) --> no son sensibles a las Sulfas </li></ul>
  23. 24. ANTIMICROBIANOS <ul><li>TRIMETROPIN </li></ul><ul><li>bacteriostático </li></ul><ul><li>semejante a las Sulfas en su accionar </li></ul><ul><li>Acción </li></ul><ul><li>no compite con el PABA --> si no que actúa sobre enzimas que participan en la síntesis del Acido Fólico ( inhibe la reductasa del ácido dihidrofólico) </li></ul><ul><li>SULFONAMIDA + TRIMETROPIN ( relación 5:1 ) </li></ul><ul><li>la combinación de ambos resulta ser Bactericida --> ocurre una potenciación o sinergismo -->se produce un bloqueo secuencial del metabolismo del ácido fólico --> aumenta la eficacia </li></ul><ul><li>ejemplo Clotrimoxazol ( quimioterápico y no antibiótico ) </li></ul>
  24. 26. ANTIMICROBIANOS <ul><li>MEDICION DE ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA </li></ul><ul><li>CONCENTRACION MINIMA INHIBITORIA (CIM) ---> Cantidad mínima o menor del agente antimicrobiano necesaria para inhibir el desarrollo de un microorganismo dado. </li></ul><ul><li>La CIM no es una constante absoluta para un determinado agente antimicrobiano, depende de : - naturaleza del microorganismo. </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>- tamaño del inóculo. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li> - composición del medio de cultivo. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li> - tiempo y T° de incubación. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Si todas las condiciones se estandarizan se pueden probar diferentes AB y determinar cuál es el más efectivo contra un microorganismo dado. </li></ul>
  25. 27. ANTIMICROBIANOS <ul><li>La CIM se puede determinar mediante dos métodos : </li></ul><ul><li>Técnica de Dilución en Tubos : Serie de tubos ---> cada uno tiene </li></ul><ul><li>una concentración diferente del agente antimicrobiano a estudiar ---> incubación ---> anotar los tubos que NO tengan desarrollo. </li></ul><ul><li>Método de Difusión en Agar : Placa Petri con agar ----> inoculación uniforme con el microorganismo a prueba ---> Se adicionan cantidades conocidas del agente antimicrobiano (discos comerciales) sobre la superficie del agar ----> Incubación ----> Difusión del agente antimicrobiano ---> Medir zona de inhibición de crecimiento bacteriano (diámetro). </li></ul>

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