TREC2010 Chemical IR Workshop

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TREC2010 Chemical IR Workshop

  1. 1. TREC 2010  Chemical IR Workshop  Rajarshi Guha  NIH Chemical Genomics Center  November 2010  NIST, Gaithersburg 
  2. 2. Acknowledgements  •  John Barnard  •  Joseph Scheiber  •  Daniel Lowe  •  David Wild  •  Nina Jeliazkova 
  3. 3. Outline  •  Chemical structure representaLon(s)  •  Processing chemistry‐related documents  •  Structure retrieval  •  Chemical informaLon toolkits 
  4. 4. Chemical structure  representaLon  Based on material from I571, David Wild, Indiana University 
  5. 5. What to Include?  •  The representaLon depends on what you  want to include (and defines what you can  include)  – Atoms  – ConnecLvity  – Stereochemistry  – Charges/Isotopes  – 3D configuraLon  C8H9NO3
  6. 6. Visual RepresentaLons  •  2D structure diagram is the lingua franca of  bench chemists  •  Display is supported by nearly every  cheminformaLcs system  •  Summarizes  –  ConnecLvity  –  Stereochemistry  –  Charge/isotope  •  We can use 2D representaLons as the starLng  point for many cheminformaLcs tasks 
  7. 7. Chemical Names  •  Most papers and documents referring to  chemistry will name molecules  •  Two forms of chemical names  – Trivial (short, pronounceable, uninformaLve)  – SystemaLc (long, unpronounceable, can usually  get structure back from the name)   Tyrosine  or  β‐(p‐hydroxyphenyl)alanine or  α‐amino‐p‐hydroxyhydrocinnamic acid or  2‐amino‐3‐(4‐hydroxyphenyl) propanoic acid 
  8. 8. Chemical Numbers  •  Also termed registry numbers  •  Arbitrary numbers assigned to one (or more)  structures  •  SomeLmes a hierarchy might be present  – Parent compound – stereoisomer – salt …  •  CAS numbers / PubChem SID & CID / InChI Key  •  Only way to get back structure is lookup 
  9. 9. Structures are Graphs (mostly)  •  For many cases, a chemical structure can be  considered as a graph  – Atoms are nodes, bonds are edges  – IdenLcal graphs imply idenLcal molecules  •  But there are limits to this representaLon  – Polymers, inorganic compounds, stereochemistry  •  And chemical phenomena can create  problems for a graph theoreLcal approach 
  10. 10. AromaLcity & Graphs  •  These two molecules are idenLcal  •  Yet their molecular graphs would  suggest a different connecLvity  •  In fact, all atoms and bonds in   benzene are equivalent due to resonance  •  In this case, we would (should) perceive each  C‐C bond as aromaLc  
  11. 11. 1D RepresentaLons  •  1D representaLons are linear strings  •  Generally only encode connecLvity, atom and  bond type  – Wiswesser line notaLon (WLN)  – Sybyl line notaLon (SLN)  – SMILES  – InChI 
  12. 12. 2D/3D RepresentaLons  •  MulL‐line text formats  •  Contain connecLvity, atom and bond types, 3D  coordinates as well as other (possibly  arbitrary) informaLon  – MDL MOL format  – PDB  – Hyperchem HIN  – Chemical Markup Language (CML) 
  13. 13. •  A simple line notaLon, preey much the lingua  franca of cheminformaLcs  •  Atoms are represented by   their symbols  –  Lower case indicates aromaLc  atom  •  Single bonds are implicit, double bonds are “=“,  triple bonds are “#” and aromaLc are “:”  •  Rings indicate by “ring closure numbers”  –  In C1CC1, the two carbons marked by “1” are  connected  SMILES 
  14. 14. Canonical SMILES  •  Given a structure, you can write a SMILES  representaLon in mulLple ways    CC(C)CC    CCC(C)C  •  As a result, comparing molecules or  searching for molecules based on arbitrary  SMILES can give misleading or wrong results  •  To avoid this we canonicalize SMILES 
  15. 15. Canonical SMILES  •  Given two structures that have idenLcal  atoms, bonds and connecLvity their canonical  SMILES will be idenLcal  •  In general, any permutaLon of atom index will  not affect the canonical SMILES  •  CanonicalizaLon is a key feature of structure  registraLon   – You want to be sure that you have a single, unique  representaLon of each structure in the database 
  16. 16. GeneraLng Canonical SMILES  •  All toolkits are capable of generaLng these  •  Using OpenBabel at the command line is easy  •  Can convert lots of other file formats to  canonical SMILES  •  Note that different products have different  canonicalizaLon algorithms  $ echo "c1(O)ccccc1" | /usr/local/openbabel/bin/babel -ismi -ocan –c Oc1ccccc1 $ echo "c1(ccccc1)O" | /usr/local/openbabel/bin/babel -ismi -ocan –c Oc1ccccc1
  17. 17. Tautomerism  •  Simply generaLng a unique string  representaLon of a molecule may not be  sufficient to uniquely idenLfy that molecule  •  Tautomerism is a reacLon involving the  movement of a H, resulLng in a change of  bond order 
  18. 18. Tautomerism  •  Due to the rapid equilibrium the molecule  exists in both forms – which one do we store?  – Consider the most stable tautomer  – Just go with a ‘canonical’ tautomer  •  In general, you need to generate the canonical  SMILES for a canonical tautomer  •  Using InChI, you can choose whether to  consider tautomers or not or just ignore  tautomer informaLon 
  19. 19. Tautomerism & InChI  hep://www.chemspider.com/blog/does‐inchi‐account‐for‐tautomers.html  With mobile‐H percepLon on  With mobile‐H percepLon off 
  20. 20. Markush Structures  •  Compact representaLon of a set or class of specific  compounds with common structural features  •  Used in   –  chemical patents  –  query structures in substructure search systems  –  QuanLtaLve Structure‐AcLvity RelaLonship (QSAR)  analysis  •  class of related compounds with acLvity data   –  combinatorial libraries  •  rapid synthesis of large numbers of related compounds  –  legislaLon (controlled drugs, chemical weapons) 
  21. 21. Markush Structures  R1  R2 
  22. 22. Markush Structures  •  S‐variaLon (subsLtuent variaLon)  – List of alternaLve values for an R‐group  •  P‐variaLon (posiLon variaLon)  – Variable point of aeachment  •  F‐variaLon (frequency variaLon)  – MulLple occurrence of groups  •  H‐variaLon (homology variaLon)  – Generically described group (e.g., alkyl)  – A (possibly) infinite set of S‐variaLons 
  23. 23. Markush Structures  •  S‐variaLon – R1 is methyl or ethyl  •  H‐variaLon‐ R2 is alkyl  •  P‐variaLon – R3 is amino  •  F‐variaLon – 3 (but more generally  can be any number, say m) 
  24. 24. Markush Structures   •  Can be considered as formal “grammar” for  generaLng valid molecules (“sentences”)  •  EnumeraLon of coverage usually impracLcal  and open impossible (infinite sets)  •  Appropriate algorithms for handling take  advantage of Markush representaLon  – Avoid enumeraLon (especially infinite sets)  – Compare finite grammars rather than infinite sets  of valid sentences 
  25. 25. The Markush Problem   •  RepresentaLon  – Mixture of structures and text  – Generic expressions (viz., h‐variaLon)  – Vagueness (“ … where by X we mean …”)  •  Searching  – TranslaLon problem – specific groups (ethy, butyl)  must be matched against an expression (1‐6C alkyl)  – SegmentaLon problem – boundaries between R‐ groups and the scaffold may not coincide 
  26. 26. Markush TranslaLon/SegmentaLon 
  27. 27. Chemical Similarity  •  When are two molecules similar?  – They are both 6‐membered rings  – Both have carbons  – Both have only single bonds  •  In the second case, both have  a N  •  Many ways to define similarity  •  CriLcally dependent on representaLon 
  28. 28. Why Chemical Similarity?  •  Much of medicinal chemistry is based on the  similarity principle  – Similar molecules exhibit similar acLviLes  – J. Med. Chem., 2002, 45, 4350-4358  •  But there are many excepLons  •  Even then, looking for similar molecules gives  us a useful starLng point in many cases 
  29. 29. Fingerprint Based Similarity  •  We can represent a chemical structure using a  bit string representaLon  •  The example is a “key” fingerprint  – Each bit posiLon corresponds to   a specific structural  feature  1 0 1 1 0 0 0 1 0
  30. 30. Fingerprint Based Similarity  •  The similarity between two molecules is then  defined in terms of the similarity between  their fingerprints  – Tanimoto, Dice, Cosine, Tversky  •  Clearly, depending on the nature of the  fingerprints, two molecules can be more or  less similar 
  31. 31. Fingerprint Similarity  •  InformaLon loss – fragments  presence and absence instead of  counts  •  Bit string saturaLon – within a  large database almost all bits are  set  •  The average similarity appears to  increase with the complexity of  the query compound    •  Larger queries are more  discriminaLng (flaeer curve,  Tanimoto values spread wider)  •  Smaller queries have sharp peak,  unable to disLnguish between  molecules Flower D., On the Properties of Bit String- Based Measures of Chemical Similarity, J. Chem. Inf. Comput. Sci., Vol. 38, No. 3, 1998 The distribution of Tanimoto values found in database searches with a range of query molecules Nina Jeliazkova, hep://vedina.users.sourceforge.net/publicaLons/2005/ChemicalSimilarity.ppt 
  32. 32. Physical Similarity   •  Keyed fingerprints are inevitably lossy  •  Hashed and circular fingerprints can be beeer  •  But in the end they both ignore the 3D  structure of a molecules  •  Shape and surface‐property based similariLes  can be more relevant  – Slower to evaluate  – OpenEye ROCS is a tool to evaluate shape  similarity 
  33. 33. Structural Similarity & 3D Property  VariaLon  Nina Jeliazkova, hep://vedina.users.sourceforge.net/publicaLons/2005/ChemicalSimilarity.ppt 
  34. 34. Similarity Indices  Association indices Correlation indices J. D. Holliday, C-Y. Hu† and P. Willett,(2002) Grouping of Coefficients for the Calculation of Inter- Molecular Similarity and Dissimilarity using 2D Fragment Bit-Strings, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening,5, 155-166 155 Nina Jeliazkova, hep://vedina.users.sourceforge.net/publicaLons/2005/ChemicalSimilarity.ppt 
  35. 35. Structure retrieval 
  36. 36. What Are We Asking For?  Exact Matches?  Similar topology?  Substructure  matches?  Similar properLes?  What do  we have? 
  37. 37. Caveat  •  If structures are not registered properly, results  of queries can be misleading, incomplete or  wrong  •  At the very least  – Remove salts  – Generate canonical tautomers  – Create a canonical SMILES or InChI 
  38. 38. Exact Structure Retrieval  Q Give a structure X, does the database have  any instances of X?  •  The trivial way to do this is via string matching  •  Could match on canonical SMILES  •  But then you have to ensure that the query  and the database employ the same  canonicalizer 
  39. 39. Exact Structure Retrieval  Q Give a structure X, does the database have  any instances of X?  •  The trivial way to do this is via string matching  •  Beeer to use  a hash code such as InChI  •  Need to be careful that you and the  database are using the same seungs (i.e.,  standard InChI) 
  40. 40. Exact Structure Retrieval  •  This type of query is generally only useful  during database registraLon  •  Is also handy when trying to match up one  collecLon against and another  •  But can trip you up  – Database stores stereochemistry, your query has  none  – You won’t find a match, if you use a full InChI  – Similar problems with tautomerism 
  41. 41. Similar Structure Retrieval  Q Give a structure X, does the database have  any molecules similar to X?  •  This can open up a can of worms!  •  Most common case is to find structurally  similar molecules in terms of 2D  •  However, one can also consider 3D structural  (i.e., shape) similarity  •  Finally, one could also idenLfy similar  molecules based on similar physicochemical  properLes 
  42. 42. Property Similarity  •  Each molecule can be represented as an N‐ dimensional vector of numbers  – These can represent structural descriptors  (number of rings, graph invariants)  – Physical characterisLcs (log P, polar surface area)  •  Similarity is then defined in terms of the  distance between the descriptor vectors of the  query molecule & the target molecules 
  43. 43. Substructure Retrieval  Q Give a structure X, does the database have  any molecules that contain X?  •  This is basically subgraph isomorphism  •  There are a number of variaLons  •  Find an exact substructure  •  Fuzzy substructure (e.g., ignore atom type)  •  Maximum common substructure 
  44. 44. Substructure Retrieval  •  The basic subgraph isomorphism algorithms  are quite well known  •  All cheminformaLcs toolkits support this  •  In the simplest approach, we can specify a  SMILES string as a query  – c1ccccc1C(=O) as a query looks for molecules  containing a benzaldehyde moiety 
  45. 45. Generic Substructure Queries  •  Using a SMILES as a query implies that you  look for a specific substructure  •  What about finding molecules containing an  aromaLc ring connected to carbonyl via a N or  a C?  •  Valid molecules would be  •  We can perform these   queries using SMARTS 
  46. 46. SMARTS Queries  •  Regular expressions for chemical structures  •  The previous query is achieved by                     c1ccccc1[c,C,n,N]C=O •  Very powerful system and fundamental to  many cheminformaLcs methods  •  Also see SMARTSViewer to visualize SMARTS  queries and the Daylight matcher to test them 
  47. 47. Substructure Retrieval Performance?  •  Naively, SS queries require one to check each  entry in a database  •  But can be significantly sped up by making  sure that the target molecule has all the  features of the query molecule                           can never match  – Can do this by comparing fingerprints, which is  much faster than doing graph isomorphism 
  48. 48. Maximum Common Substructure  •  Largest subgraph common to two structures  •  NP‐complete problem  •  Many approaches try to  idenLfy an approximate  soluLon  •  MulLple MCS can be used to idenLfy core  scaffolds 
  49. 49. 3D (sub) Graph Isomorphism  •  Also known as shape matching (if we consider  whole molecules) or pharmacophore  searching (if we consider substructures)  •  EssenLally idenLfy molecules that contain a  3D geometric moLf  – The moLf is defined in terms of atoms/groups and  distance/angle/dihedral constraints amongst them 
  50. 50. 3D (sub) Graph Isomorphism 
  51. 51. Processing chemistry‐related  documents 
  52. 52. Parsing Chemical Documents  •  I have minimal experLse in this area and more  of a user than a developer of such tools  •  Two step process  – Chemical enLty extracLon (from text or images)  – EnLty (i.e., name) to structure conversion  •  Variety of tools for both steps 
  53. 53. Parsing Chemical Documents  Text en;ty recogni;on  Image recogni;on  (a)  Extractors (IUPAC names)  ‐ TEMIS Chemical EnLty RelaLonships  Skill Cartridge  ‐ Accelrys Pipeline Pilot extractor  (NoLora)  ‐ Fraunhofer (ProMiner Chemistry)  ‐ Chemaxon (chemicalize.org)  ‐ Oscar (Corbee, Murray‐Rust et al.)  ‐ SureChem  ‐ IBM ChemFrag Annotator  (b)  Converter   ‐ CambridgeSop name=struct  ‐ Openeye Lexichem  ‐ Chemaxon  ‐  OSRA (NIH)  ‐  Clide Pro (Keymodule Ltd.)  ‐  Fraunhofer chemoCR  ‐  ChemReader  hep://www.chemaxon.com/library/user‐presentaLons/chemical‐enLty‐extracLon‐using‐the‐chemicalize‐org‐technology/ 
  54. 54. EnLty ExtracLon  •  Many tools use some form of dicLonary  lookup (PubChem or ChEBI is a good source of  chemical terms)  •  But dicLonaries are certainly not sufficient  Daniel Lowe, 239th ACS NaLonal MeeLng 
  55. 55. OPSIN 
  56. 56. OPSIN  •  Can be used as a library or as a command line  tool  •  Outputs CML by default, but this can easily be  converted to other formats by CDK or  OpenBabel  •  See here for some benchmarks of OPSIN  versus Lexichem and ChemAxon 
  57. 57. OPSIN Example  package gov.nih.ncgc; import nu.xom.Element; import uk.ac.cam.ch.wwmm.opsin.NameToStructure; import uk.ac.cam.ch.wwmm.opsin.NameToStructureException; import java.io.BufferedReader; import java.io.File; import java.io.FileReader; import java.io.IOException; public class OpsinExample { String filename; public OpsinExample(String filename) throws NameToStructureException, IOException { this.filename = filename; } public void run() throws NameToStructureException, IOException { NameToStructure nameToStructure = NameToStructure.getInstance(); BufferedReader reader = new BufferedReader(new FileReader(new File(filename))); String line; while ((line = reader.readLine()) != null) { Element cmlElement = nameToStructure.parseToCML(line); System.out.println(cmlElement.toXML()); } } public static void main(String[] args) throws IOException, NameToStructureException { OpsinExample oe = new OpsinExample("/Users/guhar/Documents/Presentations/trec/sw/chemnames.txt"); oe.run(); } }
  58. 58. Lexichem Example  from openeye.oechem import * from openeye.oeiupac import * mol = OEGraphMol() for line in open('chemnames.txt'): line = line.strip() mol.Clear() OEParseIUPACName(mol,line) print OECreateCanSmiString(mol)
  59. 59. Chemical informaLon toolkits 
  60. 60. Sopware Tools  •  Chemical InformaLon Toolkits  – CDK (Java, LGPL)  – OpenBabel (C++, GPL2)  – RDKit (C++, BSD)  – Indigo (C++, Dual licensed)  – JChem (Java, commercial, free for academics)  – OEChem (C++, commercial, free for academics)  – Daylight (C, commercial) 
  61. 61. Sopware Tools  •  Name to Structure applicaLons  – OSCAR3 (Java, LGPL) consisLng of OPSIN and  ChemTok  – ChemAxon (Java, commercial, free for academics)  – LexiChem (C++, commercial, free for academics) 

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