Cancers cutanées hm 14 01 14

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  • Comme son nom le suggère, le CBC se développe dans la membrane basale de l’épiderme.
    Le risque moyen pour un caucasien de développer un CBC durant sa vie = 30 % environ1,6 [6. Wong CSM et al. Br Med J 2003;327:794–8]
    Le scanner ou l’IRM peuvent être utiles pour évaluer avec précision l’extension du CBC avancé
  • i
  • B-Raf Targeting Represents Rational Strategy Against Aberrant Signaling In Ras/Raf Pathway
    B-Raf is a direct downstream target of oncogenes signaling through the Ras pathway
    V600E mutation present only in tumor cells
    Mutation changes the shape and form of the kinase to activated state
    Using Plexxikon’s Scaffold-Based Drug DiscoveryTM platform, we designed R7204 to target this mutant
    R7204 clearly interacts very differently compared to other known BRAF inhibitors
    Since R7204 so selectively targets this mutation present only in tumor cells, the therapeutic window should be attractive
  • Pour le vemurafenib: 2 RC et 104 RP
    Pour la dacarbazine: seulement des RP
  • Cancers cutanées hm 14 01 14

    1. 1. Les Tumeurs Cutanées H.Maillard Service de Dermatologie CH Le Mans FMC Le Bailleul le 14 01 14
    2. 2. Soit la tumeur est primitive: tumeur épithéliale ou mélanique ou vasculaire Soit secondaire= métastase cutanée d’une tumeur profonde
    3. 3. I- Tumeurs bénignes 1) Tumeurs mélanocytaires= naevus 1) 2) 3) Rares à la naissance: naevus congénital (possibilité de transformation en mélanome) Apparition dans l’enfance Plusieurs formes cliniques: plans, surélévés (naevus dermiques), halo naevus
    4. 4. Toute exérèse doit faire l’objet d’un examen anatomopathologique
    5. 5. 2) Tumeurs épithéliales 1) Kératoses séborrheiques
    6. 6. 2) Kératoacanthome:
    7. 7. Tumeurs des glandes annexes Spiradénome Fibrofolliculome Tricodiscome Hidradénome
    8. 8. Sd Birt Hogg Dubbé Fibrofolliculomes  prolifération circonscrite de collagène et de fibroblastes autour des follicules pileux distordus à partir desquels les cellules basaloïdes font protusion dans le stroma fibromineux Tricodiscomes Kystes pulmonaires Tumeurs rénales  Oncotytomes bénins, carcinome malin à cellules chromophobes, à cellules claires Gêne sur chromosome p 11.2
    9. 9. Kystes épidermiques+ostéomes des mandibules+polypose intestinale Fibromes cutanés = Sd de Gardner Autosomique dominant Mutation gêne APC (5 q21-q22)
    10. 10. II- Tumeurs malignes primitives 1) Tumeurs épithéliales: carcinomes Carcinomes basocellulaires (CBC): les plus fréquents (2/3 des carcinomes cutanés chez le sujet immunocompétent) sont des tumeurs d'évolution lente qui ne métastasent pour ainsi dire jamais. Carcinomes épidermoïdes (CE) : évolution locale beaucoup plus agressive et peuvent métastaser. Ils représentent 1/3 des carcinomes cutanés. Carcinomes annexiels, issus des annexes épithéliales, pilo-sébacées et sudorales, rares (1%), mais agressifs et susceptibles de métastaser.
    11. 11. LE CARCINOME BASOCELLULAIRE I. Facteurs favorisants: I. I. II. III. Soleil Radiations ionisantes Arsenic chronique Clinique II. I. II. III. IV. Papule translucide parcourue de télangiectasies Parfois nodule Forme pigmentée pas d’atteinte des muqueuses
    12. 12. Le carcinome basocellulaire (CBC) Généralités  Tumeur maligne la plus fréquemment diagnostiquée au monde1,2  Exposition aux UVA: une des causes majeures du CBC (entraine des altérations répétées de l’ADN et des mutations génétiques1,3)  Localisations : 80 % tête et cou 15 % tronc 5 % membres supérieurs, inférieurs ou autres sites 1. Rubin AI et al. N Engl J Med 2005;353:2262–9 2. Lear JT et al. J R Soc Med 1998;91:585–8 3. Caro I, Low JA. Clin Cancer Res 2010;16:3335–9 4. Walling HW et al. Cancer Metastasis Rev 2004;23:389–402 5. Lear JT et al. J R Soc Med 1998;91:585–8
    13. 13. Traitement du carcinome basocellulaire Superficiel:  Aldara (imiquimod) crème  Chirurgie Infiltrant, nodulaire: chirurgie+++ Si inopérable (ou métastatique): vismodegib per os
    14. 14. Carcinomes basocellulaires multiples+kystes odontogéniques des mâchoires+pits palmaires = Syndrome de Gorlin
    15. 15. Calcifications ectopiques intracrâniennes Anomalies du squelette (côtes, crâne) Retard mental 5% 10% développent un medulloblastome Lié à une mutation du gêne PTCH1 (AD, pénétrance complète, expressivité variable)
    16. 16. II. LE CARCINOME EPIDERMOIDE Facteurs favorisants: I. les kératoses photo-induites (kératoses actiniques ou solaires ou encore dite « séniles ») ; les radiodermites ; les cicatrices de brûlures et autres cicatrices ; les plaies chroniques telles que les ulcères de jambes ; le lichen scléreux génital, le lichen érosif buccal ; certaines lésions muqueuses virales à PVH. Traitements immunosuppresseurs: IMUREL, PROGRAF, CELLCEPT, Biothérapies (anti TNF) Clinique I. I. II. III. Lésion croûteuse, jaunâtre, indurée avec ulcération centrale Elle peut parfois prendre un caractère végétant ou bourgeonnant. Atteinte des muqueuses
    17. 17. Lésions pré-cancéreuses: kératoses actiniques
    18. 18. Traitement des lésions précancéreuses. Recommandations 2011 Les moyens médicaux:        Cryothérapie Électrocoagulation Gel au diclofénac (SOLARAZE) 5 FU local (EFUDIX) Imiquimod (ALDARA) PDT: photosensibilisant ( ALA) + lumière rouge: destruction des cellules dyskératosiques pat production d’une porphyrie 1 nouveauté
    19. 19. Traitement des lésions précancéreuses. Recommandations 2011 Notion de champ de cancérisation Chirurgie: toujours possible mais fortement concurrencée. Cryothérapie : rapide, peu coûteuse, accessible. Efficacité operateurdependante Laser, curetage électrocoagulation sont des méthodes de destruction possibles mais mal evaluées Les crèmes 5-FU et imiquimod et la PDT : sont des méthodes efficaces, aux effets secondaires locaux plus ou moins vifs mais en général tolérables. Traitements de 1ere intention des KA multiples. La crème 5-FU : a le meilleur rapport cout/efficacité - tolerance. 5-FU et imiquimod : leur efficacité est patient-dépendante. La crème diclofenac: est bien tolerée mais semble moins efficace que les précédents. La PDT : coûteuse, non remboursable, peu accessible Imiquimod : a utiliser prudemment si un traitement immunosuppresseur est en cours (transplantes). Nouveau traitement: PICATO sur 2 ou 3 jours
    20. 20. Carcinome épidermoïde intra épidermique: maladie de Bowen
    21. 21. Traitement de la maladie de Bowen et des carcinomes in situ Lésion de petite taille: 2 options : - exérèse avec controle anapath - cryothérapie ≪ agressive ≫ (durée optimale de congélation: 10, 20, 40 sec?), a 3 conditions : - éviter de traiter les jambes et les zones à trophicité précaire, - vérification du diagnostic par biopsie Si la chirurgie et la cryothérapie semblent difficiles (lésions étendues ou multiples ou zones cicatrisant mal) : chimiothérapie locale: 5-FU, PDT, imiquimod à 2 conditions : vérification diagnostique par biopsie préalable et surveillance après traitement.
    22. 22. Carcinome épidermoïde infiltrant
    23. 23. Traitement: III. I. II. III. IV. Chirurgie+++ Curage ganglionnaire si besoin Voire chimiothérapie: cysplatine, voire cetuximab Traitement préventif
    24. 24. Photoprotection et suivi régulier des patients à risques Traitement des lésions précancéreuses.
    25. 25. II. Le merkelhome (carcinome neuro- endocrine) Facteurs favorisants: I. UV Immunodépression: HIV, médicamenteuse Merkel Cell Polyoma virus Clinique I. I. Nodule rouge, parcouru de télangiectasies
    26. 26. Evolution: récidives++, atteinte ganglionnaire Traitement:  Chirurgie + recherche de gg sentinelle  Radiothérapie adjuvante, ou palliative  chimiothérapie: etoposide, doxorubicine, sels de platine
    27. 27. Dermatofibrosarcome de Darier Ferrand Précvalence 1/1000 Sarcome cutané primitif Cellules CD34 + Ttt: chirurgie large  Mohs +++
    28. 28. Mélanome: Incidence triplée entre 1980 et 2005 et a été estimée à Incidence 7 à 9 nouveaux cas pour 100000 habitants  Plus élévée dans l’ouest: 11,4 9 780 nouveaux cas en 2011 en France Environ 1600 décès par an en France
    29. 29. Mélanome: 1) Facteurs de risque 1) 2) 3) 4) 5) Antécédent familial mélanome Phototype clair (1,2) Nombre de coups de soleil (80 % des expositions solaires ont lieu avant l'âge de dix-huit ans). 2009, le Centre International de Recherche sur le Cancer a classé les UV artificiels comme cancérigènes certains pour l’homme Nombreux naevi (plus de 20) Naevus dysplasiques ou congénitaux
    30. 30. 2) Clinique 1) 2) Lésion pigmentée Critères ABCDE 1) 2) 3) 4) 5) A: asymétrie B: Bords irréguliers C: couleur hétérogène D: diamètre>6mm E: évolutivité (changement de couleur, augmentation de taille)
    31. 31. 3) Formes anatomocliniques      mélanome superficiel extensif SSM, (60 à 70 % des cas) d'évolution initialement horizontale, puis assez rapidement verticale ; mélanome nodulaire (10 à 20 % des cas) d'évolution très rapidement verticale mélanome acral (2 à 10 % des cas) des paumes, plantes. Au niveau des ongles il réalise une bande longitudinale pigmentée d’au moins 5 mm de largeur ; mélanome de Dubreuilh (5 à 10 % des cas) des zones cutanées atrophiques dégradées par des expositions solaires régulières pendant des décennies (visage du sujet âgé) ; mélanomes des muqueuses (tache noire plane).
    32. 32. Présentation Clinique du Mélanome Cutané
    33. 33. Œil nu Dermatoscopie Naevus jonctionnel
    34. 34. Œil nu Dermatoscopie MÉLANOME SSM CLARK II BRESLOW 0,35MM
    35. 35. Œil nu Dermatoscopie MÉLANOME SSM CLARK III BRESLOW 0,75
    36. 36. Exérèse initiale  Diagnostic  Calcul de Mélanome de l’indice de Breslow
    37. 37. Pronostic Rapport de la commission d’orientation sur le cancer, DGS, Janvier 2003 Épaisseur % de survie à 5 ans < 0,76 mm 96 0,76 à 1,49 87 1,5 à 2,49 75 2,5 à 3,99 66 > 4 mm 47
    38. 38. Le traitement initial du mélanome
    39. 39. Bilan d’extension initial Examen clinique primordial  Dépistage    d’une extension locale d’une atteinte ganglionnaire d’un autre Mélanome d’une Naevus dysplasique Pas de marqueur biologique disponible Intérêt de l’écho ganglionnaire et du TEP
    40. 40. Prise en charge chirurgicale Exérèse initiale   Diagnostic de Mélanome Calcul de l’indice de Breslow Reprise d’une marge de sécurité  Standard: adaptée à l’épaisseur de la tumeur Analyse du ganglion sentinelle  Option: dans certaines conditions Curage ganglionnaire   Standard: si N+ clinique Non recommandé si N0 clinique
    41. 41. Marges d’exérèse de la tumeur initiale Epaisseur (Breslow) Marge recommandée Mélanome in situ 0,5 cm M. Dubreuilh non invasif 1 cm (0,5 cm si difficile) Breslow: de 0 mm mm à 1 mm 1 cm de 1,01 à 2 1-2 cm de 2,01 à 4 2 cm > 4 mm 2-3 cm
    42. 42. Prise en charge chirurgicale Exérèse initiale   Diagnostic de Mélanome Calcul de l’indice de Breslow Reprise d’une marge de sécurité  Standard: adaptée à l’épaisseur de la tumeur Analyse du ganglion sentinelle  Option: dans certaines conditions Curage ganglionnaire   Standard: si N+ clinique Non recommandé si N0 clinique
    43. 43. Critères d’indication du groupe français de cancérologie cutanée  Critères d’inclusion  Indice de Breslow ≥ 1,5mm ou diminué à 0,75mm en cas de signes histologiques de régression  Absence de ganglion palpable   Accord du patient Tumeurs de localisation muqueuse ou oculaire  Métastases  Exérèse d’emblée carcinologique du Age ≥ 18 ans   Critères d’exclusion mélanome  Femme enceinte  Refus du patient
    44. 44. Procédure  Premier temps  Exérèse simple du mélanome  Deuxième temps  Reprise chirurgicale des marges carcinologiques du mélanome  Recherche et prélèvement du ganglion sentinelle  Délai minimum : 7-10 jours  Délai maximum : 2 mois
    45. 45. Repérage par lymphoscintigraphie  Injection de colloïde  En intra-dermique strict aux 4 points cardinaux de la tumeur ou de la cicatrice  Scintigraphie dynamique  Un cliché par minute pendant 30 à 60 minutes
    46. 46. Lymphoscintigraphie statique  1 à 2 clichés  GS = foyer hyperfixant et persistant  Localisation avec un crayon cobalt 57  Repérage sur la peau à l’aide d’un feutre
    47. 47. Procédure chirurgicale  Repérage du GS  Sonde de détection gamma  Incision en regard du site marqué au feutre indélébile au niveau du signal maximal
    48. 48. Procédure chirurgicale  Dissection guidée par la sonde  Signal détecté par la sonde gamma  Ganglion repéré = GS  GS prélevé
    49. 49. Mesure de l’activité ex vivo  Sonde de détection gamma mise au contact du ganglion prélevé  Signal détecté  Ganglion prélevé = GS
    50. 50. Mesure de l’activité résiduelle in vivo  Sonde de détection gamma placée dans le site où le GS a été prélevé  Absence de signal résiduel
    51. 51. Procédure histo-pathologique  Classiquement  Histologie standard   Coloration hématoxyline éosine Immunohistochimie  HMB45, PS100, Mélana  Biologie moléculaire pour certains  RT-PCR : tyrosinase, MART-1  Place à déterminer
    52. 52. GS positif  Métastases fantômes  Cellules isolées dans le sinus périphérique du ganglion  Micrométastases  Quelques cellules fixées dans le parenchyme ganglionnaire  Envahissement métastatique franc  Partiel, total, avec ou sans rupture capsulaire
    53. 53. Contraintes de la procédure  Anesthésie le plus souvent générale  DMS allongée  Complications  Hématome, lymphocèle, lymphangite, neurapraxie, infection du site opératoire  Pas d’augmentation du risque de métastases en transit  Facteurs de risque : nombre de GS prélevés, habitude des équipes, comorbidités
    54. 54. Intérêt pronostique  Intérêt pronostique du GS largement démontré, intégré dans la classification AJCC depuis 2000  Considéré actuellement comme le meilleur facteur de risque de récidive et de survie pour les patients atteints d’un mélanome de stade I ou II AJCC  15,5 à 55% de récidives en cas de GS+  6,1 à 10% de récidives en cas de GS-  Création de groupes homogènes pour l’inclusion dans des protocoles thérapeutiques
    55. 55. Conséquences thérapeutiques actuelles  Classiquement  GS positif  Curage  GS négatif  Pas de curage  GS + ou indice de Breslow supérieur à 1,5mm  Interféron
    56. 56. Conclusion  Technique séduisante  Morbidité faible pour les équipes entraînées  Marqueur pronostic le plus puissant pour les mélanomes de stade I et II AJCC  Permet l’inclusion des mélanomes à haut risque dans des protocoles de traitement adjuvant  Intérêt thérapeutique du curage précoce toujours à évaluer
    57. 57. Prise en charge chirurgicale Exérèse initiale   Diagnostic de Mélanome Calcul de l’indice de Breslow Reprise d’une marge de sécurité  Standard: adaptée à l’épaisseur de la tumeur Analyse du ganglion sentinelle  Option: dans certaines conditions Curage ganglionnaire   Standard: si N+ clinique Non recommandé si N0 clinique
    58. 58. Stade (AJCC 2001) T. Primitive Ganglions métastases 0 In situ 0 0 IA < 1mm, U- 0 0 IB < 1mm, U+ 0 0 1-2mm, U- 0 0 1-2mm, U+ 0 0 2-4mm, U- 0 0 2-4mm, U+ 0 0 > 4mm, U- 0 0 > 4mm, U+ 0 0 IIIA U- microM 0 IIIB U+ microM 0 U- < 3 ggls cliniq + histo 0 N en transit 0 < 3 cliniq + histo 0 IIA IIB IIC IIIC U+ > 4 ggls, N en Tr +ggls 0 IV M1, M2, M3(ou LDH+)
    59. 59. Traitements adjuvants si Breslow < 1,5 mm et N0 clinique  Standard = aucun traitement adjuvant n’est indiqué (accord d’expert)
    60. 60. Traitements adjuvants Breslow > 1,5 mm et /ou N+ histologique  Standard: le curage prophylactique est contre-indiqué
    61. 61. Options:  Pas de traitement adjuvant  Interféron alpha faible dose (patients N-)  Interféron alpha forte dose (patients N+)  Essais thérapeutiques Non recommandés:  Levamisole, BCG, Dacarbazine, perfusion de membre isolé:
    62. 62. Suivi des patients Importance de l’examen clinique Nécessité de l’éducation des patients Intérêt relatif des explorations paracliniques Dépistage familial
    63. 63. Mélanome <1.5 mm : surveillance clinique tous les 6 mois 10 ans puis 1 fois par an . Mélanome >1,5 : surveillance tous les 3 mois, 5 ans, puis tous les 6 mois, 5 ans, puis une fois par an Le dépistage précoce est la clé du pronostic
    64. 64. Chimiothérapie : stade métastatique Les différentes molécules Les indications thérapeutiques
    65. 65. Mécanismes d’action et classification Modification covalente de l’ADN: Alkylants Moutardes à l’azote (cyclophosphamide, chlorambucil), NitrosoUrées (Fotémustine, Carmustine), Organoplatines (Cisplatine), Triazènes (Dacarbazine, temozolomide) Induction ou stabilisation de coupures d’ADN: Intercalants Inhibiteurs de la topoisomérase I, et II Antibiotiques: Anthracyclines (doxorubicine ou adriamycine, Daunorubicine), Bléomycine (scindant ADN), Non antibiotique: Etoposide Action sur la biosynthèse de l’ADN: Antimétaboliques Antagonistes: foliques ( Methotrexate ), puriques ( mercaptopurine , cladribine), pyrimidiques (5-FU ou fluorouracile), autre: fludarabine, gemcitabine Interaction avec la tubuline: poisons du fuseau Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline ( Vinca-alcaloides: Vincristine, vindésine, vinblastine), Etoposide, et de sa dépolymérisation ( taxoides: Docétaxel, Paclitaxel) Autres cytotoxiques: Asparaginase, Trétinoine…
    66. 66. Dacarbazine, DTIC, Déticène° Fiche technique 1 Flacon poudre 100 mg. Reconstitution: 10 mg/ml (couleur incolore à jaune Pâle) Conservation: 8h à T° ambiante, 24h entre +2 et +8°C Dilution dans 50 à 500 ml (G5% ou autre…) Administration par perfusion IV protégée de la lumière sur 1/2h minimum Posologie de 500 à 1250 mg/m² sur 1 à 5 jours
    67. 67. Dacarbazine: Fiche technique -2 C. I.:  Grossesse, Allaitement et Hypersensibilité au produit Précautions d’emploi: contrôle NFS, plaquettes, créatininémie, transaminases, TP et INR sous anticoagulants  Extravasation: risque moyen (irritation) Effets indésirables: Nadir J21  Vomissements: G3,  Hématologiques: G2,  Alopécie: G2 
    68. 68. Fotémustine, Muphoran°: Fiche technique Ampoule de poudre de 208 mg, reconstitution: 50mg/ml Dilution dans 250 ml de G5% Conservation: 8h à 25°C max., 72h à +4° Administration par perfusion IV protégée de la lumière++ sur 1h maximum. Posologie: 100mg/m² J1,8,15 puis après 4-5 semaines tous les 21j.
    69. 69. Fotémustine: Fiche technique-2 C. I.:  Grossesse, allaitement. Hypersensibilité au produit. Précautions d’emploi: Contrôle NFS, plaquettes, bilan hépatique,TP et INR sous anticoagulants  Perfuser à l’abri de la lumière  toxicité hématologique accrue par la Dépakine  • Effets indésirables: Nadir J30  Leuco-thrombopénie: G2-3  Digestifs: G1-2  Hépatiques: G1-2 Toxicité pulmonaire: rare
    70. 70. Temozolomide, TEMODAL° • prise orale, cp à 5, 20, 100 et 250 mg • bonne pénétration méningée • 150 à 200 mg/m2 de J1 à J5 • Tous les 28 jours • CI: idem Déticène • EI:  Troubles digestifs  Toxicité hématologique
    71. 71. Cisplatine, CYSPLATYL° • CI : idem et insuffisance rénale • Doses: 100 mg/m2 J1 tous les 21 à 28 jours • Précaution d’emploi : émétisant, hydratation • Effets indésirables  Toxicité digestive, rénale  Hématologique
    72. 72. Réponses observées • Etudes de phase III :  Réponses globales monochimiothérapie : 20 à 30% • Étude multicentrique phase III comparant DTIC et Foté en 1ère ligne  Taux de réponse totale:  F: 15,5% vs DTC: 7,2% (p = 0,053)
    73. 73. Les nouveautés: thérapie ciblée • Ipilimumab: anticorps anti CTLA4 YERVOY en IV Augmente la durée de survie • Anti cKIT • Vemurafenib: anti BRAF ZELBORAF per os  Supériorité par rapport à dacarbazine • Anti MEK en étude 
    74. 74. Mutations BRAFV600 Signalisation normale Facteurs de croissance Membrane Y-P RTK Signalisation anormale Raf B-RafV600 Ras GTP Y-P MEK P MEK P Autres effecteurs ERK P Prolifération cellulaire normale ERK P Prolifération cellulaire anormale Les mutations BRAF V600 induisent une hyperactivation de la protéine BRAF.
    75. 75. BRIM-3 Taux de réponse objective (RECIST 1.1) RC RP Taux de réponse globale Vemurafenib 0,9 % 47,5 % 48,4 % Dacarbazine 0 5,5 % 5,5 % p 0,001 Paul B. Chapman et al. NEJM juin 2011 Chapman PB et al. ASCO 2011 LBA4 actualisé
    76. 76. Indications thérapeutiques • Doivent être discutées en Réunion de Concertation Pluridisplinaire (R.C.P.) • Indiquée au stade métastatique, • pas d’indication adjuvante (après chirurgie)
    77. 77. Stratégies thérapeutiques • Monochimiothérapie  Déticène ou Muphoran en première ligne.  Temodal ou Cisplatine en 2 ème , 3ème ligne  Si méta cérébrale : muphoran ou témodal • Ligne maintenue tant qu’il n’y a pas progression de la maladie,évaluation à 3 mois. • Pas de supériorité des polychimiothérapies sur les monochimiothérapies • Amélioration grâce aux thérapies ciblées • Prise en compte de la qualité de vie
    78. 78. • Mélanome <1.5 mm : surveillance clinique tous les 6 mois 10 ans puis 1 fois par an . • Mélanome >1,5 : surveillance tous les 3 mois, 5 ans, puis tous les 6 mois, 5 ans, puis une fois par an • Le dépistage précoce est la clé du pronostic
    79. 79. Arrêter la toast attitude !!
    80. 80. Tumeurs vasculaires Angiome plan mature I. I. II. Tâche rouge violacée présente à la naissance Peuvent parfois s’accompagner de convulsions (Sd se Sturge Webber Krabe: atteinte du V1)
    81. 81. II. • • • Angiome immature Phase de croissance dans la petite enfance Puis disparition vers l’âge de 4-6 ans Peut poser des problèmes en fonction de la localisation: paupières, larynx++
    82. 82. Métastases cutanées

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