Actualizacion en antidepresivos

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presentacion que repasa la historia y farmacologia de antidepresivos ,especialmente efectos secundarios

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Actualizacion en antidepresivos

  1. 1. ACTUALIZACION ENANTIDEPRESIVOS Santiago de Compostela 14 abril 2011
  2. 2. ANTIDEPRESIVOS- GENER ALIDADES
  3. 3. ANTIDEPRESIVOS IDEALES
  4. 4. ANTIDEPRESIVOS• Todos los antidepresivos parecen ser igualmente eficaces• Diferencias individuales de respuesta• Diferentes entre sí en efectos secundarios, letalidad en caso de sobredosis, farmacocinética y actuación en otras patologias Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy Second Edition Roni Shiloh, MD Rafael Stryjer, MD Abraham Weizman, MD David Nutt, DM, FRCP, FRCPsych, FMedSc i ©2006 Taylor & Francis
  5. 5. MECANISMOS DE ACCIÓN• Fármacos antidepresivos actuales actúan sobre sistemas monoaminérgicos. Efectos sobre monoaminas son inmediatos, la respuesta clínica semanas• Regulación a la baja de los receptores se relaciona con respuesta clínica. Marcador de neuroadaptación inducido por los antidepresivos• Efectos terapéuticos más probablemente relacionados con la modulación de las proteínas G, sistemas de segundos mensajeros , y la expresión de genes, en Atlas of particular los genes implicados el Psychiatric Pharmacotherapy Second Edition Roni Shiloh, MD crecimiento regeneración neuronales Rafael Stryjer, MD Abraham Weizman, MD David Nutt, DM, FRCP,( Nestler et al. 2002). FRCPsych, FMedSc i ©2006 Taylor & Francis
  6. 6. INDICACIONES Y EFICACIA• Principal indicación ,tratamiento de la depresión mayor. Eficacia demostrada en:• Distimia (ISRS) y depresión bipolar ( tratamiento con un estabilizador del estado de ánimo)• Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC; selectivos inhibidores de la recaptación de serotonina [ISRS] y clomipramina) y Trastorno de estrés postraumático (ISRS)• Trastorno de Pánico (antidepresivos tricíclicos [ACT] ,(ISRS) trastorno de ansiedad generalizada (venlafaxina y los ISRS) y fobia social (ISRS, venlafaxina, IMAO)• Bulimia (ATC, los ISRS y los inhibidores de la monoamino oxidasa [IMAO])• Trastorno Disfórico Premenstrual (ISRS), Síndrome del Intestino Irritable (ATC) y Enuresis (ATC)• Dolor neuropático (antidepresivos tricíclicos, duloxetina) y migraña (ATC)• Trastorno por Déficit Atención / hiperactividad (bupropión) y trastorno límite de personalidad (ISRS)• Autismo (ISRS)• Tabaquismo (bupropión). ----------- No todas aprobadas por la FDA
  7. 7. USO CLÍNICO• Las clasificación de antidepresivos se basan en similitud de los efectos sobre receptores y efectos secundarios.• Todos son eficaces en la depresión cuando se administra en dosis terapéuticas. Elección de la medicación antidepresiva se basa en:• Sintomatología de los pacientes• Historia previa de la respuesta del paciente al tratamiento e historia de la respuesta en miembros de la misma familia• Efectos secundarios a la medicación y comorbilidad• En general, los ISRS y otros nuevos antidepresivos se toleran mejor y más seguro que ATC y los IMAO, aunque hay pacientes que se benefician del tratamiento con los medicamentos más antiguos.
  8. 8. SUICIDABILIDAD• Los Pacientes Depresivos presentan aumento del riesgo de suicidio• A largo plazo, el tratamiento farmacológico se asocia con una disminución de la tasa de suicidio (Angst et al. 2002), la fase aguda del tratamiento con ATD se han asociado con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidias .• Ensayos clínicos en niños y adolescentes se encontró un riesgo de ideación o comportamiento suicida en el 4% de los pacientes que recibieron antidepresivos, en comparación con 2% de la pacientes que recibieron placebo.• No es posible determinar si algún medicamento o grupo medicamentos difiere con respecto al riesgo de suicidio a principios del tratamiento• El paciente debe ser advertido por si experimenta un aumento en los impulsos suicidas, agitación, o inquietud.• La psicoeducación familiar es precisa en edad pediatría o en aquellos pacientes con deterioro cognitivo.
  9. 9. ANTIDEPRESIVOS ”LOS POPULARES”
  10. 10. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LARECAPTACIÓN DE SEROTONINAVentajas• ISRS son más seguros en caso de sobredosis que ATC.• Afectan escasamente al umbral convulsivo o conducción cardiaca.• Espectro amplio de acción . Ventajoso en el tratamiento de pacientes con comorbilidad .• Todos los ISRS tienen espectros similares de eficacia y similares perfiles de efectos secundarios.• Alergia a un ISRS no predice la alergia a otro. La respuesta terapéutica no siempre similar a otro medicamento de la clase.• ISRS tienen diferentes propiedades farmacocinéticas , diferencias de vida media y la propensión de inhibir enzimas del citocromo P450 (CYP)• El tratamiento con ISRS , dosis de inicio antidepresivos cerca de su dosis terapéutica.Desventaja ;una alta incidencia de disfunción sexual
  11. 11. ISRS USO CLÍNICO• No se requieren pruebas específicas al inicio de la terapia con ISRS• Dosis estándar debe reducirse en un 50% en pacientes con enfermedad hepática y en personas de edad avanzada.• Pacientes con síntomas significativos de ansiedad son intolerantes de los efectos secundarios iniciales de estimulación .Dosis inicial debe reducirse al menos en un 50%• Prozac Semanal presenta gran fluctuación entre el aumento de las concentraciones máximas y mínimas en comparación dosificación diaria .Promedio de concentraciones alcanzadas con dosificación semanal son aproximadamente el 50% más bajos que los alcanzados con 20 mg diaria .
  12. 12. ISRS -DOSIFICACIÓN• ISRS tienen una respuesta a la dosis tipo plana- curva: dosis más altas no tienden a ser más eficaz que la dosis estándar.• Prematura escalada de la dosis ISRS en el tratamiento añade efectos secundarios sin mejorar eficacia.• Se recomienda mantener la dosis terapéutica durante 4 semanas.Si la respuesta parcial es evidente después de 4 semanas de tratamiento, la dosis debe mantenerse constante durante otras 2 semanas debido a incrementode mejoría con igual dosificación• El tratamiento del TOC requiere una mayor duración y dosis más altas, para evaluar la eficacia. Un ensayo terapéutico debe durar 8-12 semanas.• El trastorno disfórico premenstrual responde a ATD serotoninérgicos administrados ya sea sólo durante el período sintomático previo a menstruación o de forma continua (Pearlstein et al 2000;. Wikander et al 1998.; Yonkers et al. 1997).
  13. 13. RIESGOS, EFECTOS SECUNDARIOS Y MANEJO Efectos Secundarios comunes :• Náusea leve• Diarrea• Deposiciones líquidas• Ansiedad• Cefalea• Insomnio• DiaforesisDependiente de dosis, minimizado con inicio a dosis bajas y subida gradualSe atenúan tras primeras semanas de tratamiento.La Disfunción sexual es el más común a largo plazo de efectos secundarios de los ISRS. Síntomas Gastrointestinales La náusea es un efecto común a todos los ISRS. Debida a estimulación de la receptores de la serotonina tipo 3 (5HT3) en el tracto digestivo y que “ regularán a la baja “después de varios semanas de tratamiento. Efecto secundario dependiente de la dosis y transitorio. Tomar el medicamento con alimentos. Aunque rara vez es necesario, la medicación que bloquea receptor 5HT3 (por ejemplo ,ondansetrón) se puede utilizar para reducir náuseas inducidas
  14. 14. DISFUNCIÓN SEXUAL• Comunes con ISRS: Disminución de la libido, anorgasmia y eyaculación retardada.• Tratamiento de los efectos secundarios sexuales se debe posponer hasta que el paciente ha completado un adecuado empleo de los antidepresivos.• Si la disfunción sexual significativa persiste por más de un mes a pesar de una respuesta positiva al tratamiento, la reducción de la dosis con disminución de los síntomas, sin pérdida de beneficio terapéutico suele ser lo más frecuente .• Dos estrategias : El antidepresivo puede ser reemplazado o prescribir fármaco de forma concomitante para contrarrestar el efecto secundario.• * No suelen causar la disfunción sexual son el bupropión, la nefazodona y mirtazapina. El bupropión, 75 o 150 mg / día, se ha agregado a un régimen de ISRS con cierto éxito en términos de mejora de la libido (Labbate y Pollack 1994).• Sildenafilo se ha utilizado antes de la actividad sexual (Fava et al. 1998).
  15. 15. ESTIMULACIÓN E INSOMNIO• Algunos pacientes pueden experimentar temblores, inquietud, tensión muscular y trastornos del sueño (Aparecen al principio de tratamiento, antes que el efecto antidepresivo. )• Todos los pacientes deben ser informados de la posibilidad de estos efectos secundarios y asegurarles de que si se desarrollan, tienden a ser transitorios.• En los pacientes con ansiedad pre-existente , iniciar dosis bajas, con titulación según lo tolerancia . Con este enfoque, se evitara falta de adherencia a la terapia.• Benzodiacepinas puede también ayudar frente a la sobre- estimulación hasta la tolerancia a este efecto secundario.• ISRS son claramente eficaces en pacientes con ansiedad o depresión agitada.• El insomnio inicial puede ser tolerado si el paciente está convencido del efecto como transitorio Tratamiento sintomático transitorio con un hipnótico al acostarse es razonable.
  16. 16. ISRS -SANGRADO• Los ISRS afectan a los sistemas serotoninérgicos de todo el organismo , incluyendo la serotonina plaquetaria.• Este efecto tiende a disminuir la agregación plaquetaria, lo que puede conducir a sangrado anormal.• Dos grandes estudios informaron una asociación entre el uso de los ISRS y el riesgo creciente de hemorragia del tracto gastrointestinal superior o sangrado anormal (Dalton et al 2003;. de Abajo et al. 1999).• Comúnmente se manifiesta sólo como hematomas, pero la tasa de hemorragias clínicamente significativas es de aproximadamente 3,1 pacientes por 1.000 años de tratamiento.• Tener cuidado al prescribir los ISRS en pacientes con otros factores de riesgo para el sangrado y educar a los pacientes a informar a los médicos si nota cualquier sangrado o hematomas anormales.
  17. 17. EFECTOS NEUROLÓGICOS• Cefaleas Tensionales Comunes al comienzo del tratamiento y se tratan con analgésicos . Inicialmente pueden empeorar las migrañas, pero su continuación es eficaz en la reducción de la severidad y la frecuencia (Doughty y Lyle 1995, Maná y otros. 1994).• Temblor y la Acatisia son menos comunes ,controlar con la reducción de la dosis o la adición de un Beta bloqueante ,propranolol (10-40 mg). Existen casos aislados de casos distonía y exacerbación de la a enfermedad de Parkinson (Di Rocco et al 1998;. Linazasoro 2000).• La conveniencia de uso de ISRS en pacientes deprimidos con enfermedad de Parkinson dudosa . Bupropión y Terapia electroconvulsiva (TEC) pueden ser una alternativa más razonable para estos pacientes.• Sedación ISRS pueden inducir sedación en algunos pacientes. Modificar el momento de la administración ( toma nocturna) no siempre eficaz
  18. 18. PESO Y SECRECION DE HAD• Aumento o Pérdida de pesoTodos los ISRS tienen el potencial de causar aumento de peso :Paroxetina se asoció con aumento de peso mayor que fluoxetina y la sertralina.• Síndrome de Secreción Inadecuada de Hormona Anti Diurética Síntomas :-Letargo-Cefalea-Hiponatremia- Aumento de la excreción urinaria de sodio-Orina hiperosmótica.Tratamiento Agudo Supresión del fármaco así como restricción de la ingesta de líquidos. Los pacientes que experimentan confusión severa, convulsiones o coma, deben recibir cloruro de sodio por vía intravenosa .(Las personas de edad avanzada pueden tener un riesgo mayor de desarrollar este síndrome. )
  19. 19. SÍNDROME SEROTONINÉRGICO• Estimulación serotoninérgica excesiva tanto en el sistema nervioso central como en órganos periféricos . Este síndrome suele ser leve, pero las formas graves puede ser fatales.Síntomas Presentes (Boyer y Shannon 2005)• Confusión Agitación y Miadriasis• Sofocos y Diaforesis• Alteración Autonómica -Peristaltismo elevado• Temblores y Mioclonías.Generalmente los síntomas son resultado del uso de dos o más medicamentos serotoninérgicos al mismo tiempo.Medidas• La interrupción de los medicamentos serotoninérgicos son primer paso en el tratamiento.• Ciproheptadina antagonista 5HT2A partir de una dosis oral de 12 mg y posteriormente 2 mg cada 2 horas.• Antipsicóticos de Segunda generación con actividad antagonista 5HT2A también puede ser considerado como antídotos.
  20. 20. SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN Y SÍNDROME APÁTICO Síndrome de Discontinuación Interrupción o Reducción de dosis brusca . Los síntomas más comunes :• Mareos• Cefalea• Parestesia• Náuseas• Diarrea• Insomnio e irritabilidad.Síntomas que incluso se observan al olvidar una dosis diaria . Los síntomas de la suspensión son más comunes con antidepresivos de vida media corta, Paroxetina (Rosenbaum et al. 1998). Síndrome Apático puede confundirse con una recurrencia de la depresión. Caracterizado por :· Pérdida de Motivación• Pasividad• Sensación de letargo• “Aplanamiento". La estimulación subcrónica de la serotonina central atenúa el funcionalismo de ladopamina en corteza frontal. Dependiente dosis y reversible .Aumentar la dosisempeorará síntomas. Si la reducción de dosis no es efectiva, la adición de un estimulante puede ser beneficioso. Otros agentes que aumentan dopamina también puede ser eficaz. APS Atípicos que incrementa el contenido de dopamina del lóbulo frontal , eficaz en el tratamiento del sindrome (Marangell et al. 2002).
  21. 21. OTROS EFECTOS 2º E INTERACCIONES Sueños MEDICAMENTOSAS Sueños vívidos (no pesadillas) son comunes con los ISRS . Mecanismo desconocido. Erupción cutánea Si rash leve, tratamiento sintomático. Casos severos requieren interrumpir el medicamento. Al no poseer estructuras similares, una alergia a un agente no predice una alergia a otro. Interacciones medicamentosas Letalidad potencial de combinación de los ISRS y los IMAO, debido al Síndrome Serotoninérgico .• Para cambiar de un ISRS con un IMAO no debe empezar a tomar el IMAO cinco veces la vida media de los ISRS.• Al menos 5 semanas necesarias entre la suspensión de la fluoxetina y la institución de la terapia con IMAO, y 1 -2 semanas debe transcurrir entre el uso de otros ISRS• El uso concomitante de ISRS y los triptanes (por ejemplo, sumatriptán) resultan síntomas compatibles con síndrome serotoninérgico leve-moderado- (Gardner y Lynd 1998).• ISRS pueden variar con respecto a la inhibición de las enzimas del citocromo P450. Inhibición de la enzima puede resultar en aumento de los niveles sanguíneos de medicamentos concomitantemente .
  22. 22. ANTIDEPRESIVOS “LOS DUALES “
  23. 23. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NOREPINEFRINA Efecto añadido sobre la norepinefrina ,ventajas teóricas.• Inhibidores Duales de la recaptación eficaces en lograr la remisión (Thase et al. 2001). Afectan a la recaptación de serotonina y norepinefrina, con poco efecto sobre los receptores muscarínicos, histamínicos o H1, o receptores alfa 1adrenergicos• En la actualidad, dos IRSN están disponibles : la Venlafaxina y Duloxetina.Venlafaxina• La Venlafaxina esta aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresión mayor y trastorno por ansiedad generalizada .Recaptación Serotonina predomina a dosis más bajas, en dosis más altas, la inhibición de la recaptación de la norepinefrina se convierte en más importante.• 27% de fijación a proteínas, los otros antidepresivos tienen mucho mayor. Se reducen al mínimo la probabilidad de interacciones ligadas a proteínas.• Poco probable que inhiben las enzimas del citocromo P450, y por lo tanto escasas interacciones medicamentosas .• Venlafaxina Retard permite para dosificación unica diaria.• Presión arterial puede aumentar en dosis elevadas
  24. 24. VENLAFAXINA :USO CLÍNICO• El rango de dosis recomendada es de 75-225 mg / día. Preparación Retard que permite dosis única es preferible a la preparación de acción rápida .• Dosis de inicio es de 37,5 a 75 mg / día. Dosis hasta 375 mg / día son utilizadas .• Se recomienda control de la presión arterial debido al aumento de la presión arterial diastólica dependiente de dosis en algunos pacientes.• A diferencia de los ISRS, la venlafaxina muestra una relación dosis respuesta positiva : pacientes con depresión leve pueden responder a dosis bajas, mientras que los pacientes con depresión más grave o recurrente puede responder mejor a dosis más altas.
  25. 25. VENLAFAXINA RIESGOS, EFECTOS SECUNDARIOS .MANEJOEl perfil de Efectos Secundarios es similar a la de los ISRS :· Síntomas Gastrointestinales• Disfunción sexual• Síntomas de Retirada transitorios.-No afecta la conducción cardíaca ni disminuye el umbral convulsivo.-Generalmente no está asociado con sedación o el aumento peso.Efectos Secundarios distintos a los de los ISRS están relacionados con el aumento de la actividad noradrenérgica y son dependiente de la dosis• Ansiedad (en algunos pacientes)• Hipertensión.Modestas elevaciones de la presión arterial dependiente de la dosis con venlafaxina. la magnitud del cambio es estadísticamente significativo, sin importancia clínica a dosis inferiores a 300 mg / día (Thase, 1998). La incidencia de hipertensión es de 13% en dosis mayores de 300 mg / día. Si significativos cambios en tensión Art. reducir la dosis o considerar la interrupción del tratamiento
  26. 26. VENLAFAXINA -SOBREDOSIS E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Sobredosis El perfil farmacológico de drogas sugiere que es más seguro que los TCA. Los síntomas son leves :• Somnolencia• Taquicardia sinusal• Convulsiones Generalizadas.El tratamiento recomendado incluye generales medidas de apoyo y sintomático. En casos severos: Diálisis Interacciones medicamentosas Venlafaxina no parece inhibir las enzimas del citocromo P450 significativamente, y es el menos probable que puedan contribuya a interacciones ligadas a “fijación a proteinas”.Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, no combinar con IMAO.
  27. 27. DULOXETINAClorhidrato de duloxetina es un IRSN aprobado por la Food and Drug Administración de EE.UU. Está indicado en:• Depresión mayor• Dolor asociado con neuropatía diabética periférica.Duloxetina provoca inhibición en la recaptación de serotonina y norepinefrina ya a 60 mg, que es la dosis inicial recomendada y terapéutica-No parece inducir hipertensión arterial sostenida en comparación con el placebo.Vida media es de aproximadamente 12 horas, y la fijación a proteínas es superior al 90%.Efecto secundario más frecuente es la náusea, dosis dependiente y generalmente transitoria.Duloxetina no induce modificación en el peso.
  28. 28. DULOXETINA :USO CLÍNICO• Dosis recomendada para el tratamiento de la depresión mayor es de 60 mg / día, mientras que en la neuropatía diabética, se recomienda hasta 120 mg / día.• Numerosos pacientes con depresión mayor pueden experimentar mayor eficacia con dosis de 90 o 120 mg / día.• Las Náuseas en las primeras fases del tratamiento dependiente de dosis, prevenir con inicio de 30 mg la primera semana y luego cada que se suba por encima de la dosis establecida de 60 mg.• El uso de duloxetina para tratar la fibromialgia primaria se apoyó en un estudio aleatorizado, Doble ciego (Arnold et al. 2004). La dosis de duloxetina en este estudio fue de 120 mg, de forma similar a la de los estudios de dolor neuropático.
  29. 29. DULOXETINA -RIESGOS,EFECTOS SECUNDARIOS Y MANEJO Perfil de Efectos Secundarios similar a la de los ISRS.• No afecta a la conducción cardíaca• No baja el umbral convulsivo.• No provoca sedación.Efectos Secundarios distintos de los ISRS están relacionados con el aumento de la actividad Noradrenérgica :• Sequedad de boca.• Estreñimiento .• Aumento de la sudoración.• Náuseas. Los pacientes deben ser avisados ,generalmente desaparece en una semana. En ensayos clínicos, el 1,4% de los pacientes abandonaron la medicación debido a este efecto.• Hepatotoxicidad. Ocasionalmente incrementos en los niveles séricos de transaminasas, los primeros 2 meses de tratamiento. aumento de (ALT) hasta más de tres veces superior a la en el 0,9% los pacientes tratados y en el 0,3% de pacientes con placebo.Valorar el uso de duloxetina en pacientes con consumo de alcohol importante o enfermedad crónica del hígado.• Glaucoma de ángulo estrecho. Duloxetina se asoció con un mayor riesgo de midriasis, y no debe utilizarse en pacientes con glaucoma de angulo estrecho no controlado.
  30. 30. DULOXETINA -DISFUNCIÓN SEXUAL, SOBREDOSIS E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS. Disfunción Sexual Los varones experimentaron más dificultades con la capacidad de alcanzar el orgasmo que los que recibieron placebo.Las mujeres no experimentaron más disfunción sexual con la toma duloxetina que aquellas que tomaron placebo.• Sobredosis Hay pocos datos disponibles sobre la sobredosis con duloxetina. El tratamiento incluye medidas de soporte general y sintomático. La diálisis no es recomendable dada la elevada fijación proteínas.• Interacciones medicamentosas La duloxetina es un inhibidor moderado de la enzima CYP 2D6 y puede aumentar el nivel de otros medicamentos que utilizan esta enzima .• Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, no se debe combinar con IMAO.• Se une a las proteínas plasmáticas en proporción elevada, administrado junto con otro medicamento de ligazón intensa a las proteínas, causaría aumento en las concentraciones libres, que podrían provocar efectos adversos.
  31. 31. ANTIDEPRESIVOS LOS ATIPICOS
  32. 32. BUPROPION• La ventaja más importante es su relativa falta de efectos secundarios sexuales. Adición de bajas dosis atenúa la disfunción sexual causada por otros medicamentos.• Bupropión facilita la transmisión de la dopamina, uso preferente en pacientes con enfermedad de Parkinson.• Dopamina íntimamente relacionado con mecanismos de recompensa cerebrales , que son estimulados por la nicotina y otros sustancias adictivas .Base teórica indicaba que bupropión era ayuda eficaz en para dejar de fumar. Estudios Controlados con placebo en 300 mg de bupropión diarios fue mas eficaz en mantener la abstinencia que dosis de 150 mg / día, y los resultados obtenidos por los pacientes que recibieron bupropión significativamente mejor que los logrados en el grupo placebo.Perfil favorable de Efectos secundarios .• Se asocia con poca o ninguna ganancia de peso, tiene pocos efectos sobre la conducción cardiaca y sin efectos secundarios sexuales.Desventajas• Mayor riesgo de inducir convulsiones en dosis supra terapéuticas.
  33. 33. BUPROPION -USO CLÍNICO Y CONTRAINDICACIONES• Uso Clínico Se recomienda preparación liberación sostenida (XL) aumenta tolerabilidad ,disminuye el riesgo de convulsiones, y mayor adherencia por toma única Se inicia dosis de 150 mg, toma preferente por la mañana.Después de 4 días, puede aumentarse a 150 mg dos veces al día (SR) o 300 mg una vez al día matinal (XL).• Titulación gradual para minimizar la ansiedad y el insomnio inicial. El empleo de ansiolíticos o agentes hipnóticos es razonable en general las primeras semanas de tratamiento.Contraindicaciones Pacientes con trastornos convulsivos no deben tomar bupropión.• Antecedentes de traumatismo craneal, tumor del sistema nervioso central o anorexia.
  34. 34. BUPROPION -RIESGOS, EFECTOS SECUNDARIOS Y MANEJO• Efectos Secundarios más comunes cefaleas, ansiedad, insomnio, diaforesis y molestias gastrointestinales.• Pueden presentarse Temblor y Acatisia.• No está asociado con efectos secundarios anticolinérgicos , hipotensión ortostática, aumento de peso, o cambios en la conducción cardíaca.• L a incidencia de crisis es de 0,1% en dosis menores de 300 mg / día y 0,4% en dosis de entre 300 y 400 mg / día en el preparado de acción rápida. La incidencia aumenta a 5% en dosis entre 450 y 600 mg / día.• No más de 200 mg en toma única preparación SR, hasta 450 mg en dosis unica se puede administrar con la preparación XL.• Precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o medicación concomitante que disminuyan el umbral convulsivo. Psicosis Informes de aparición de delirios, alucinaciones y paranoia relacionados con el aumento de la dopamina central .• Bupropión debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos psicóticos.
  35. 35. BUPROPION -SOBREDOSIS E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS• Sobredosis :Convulsiones, Alucinaciones, Pérdida del conocimiento y Taquicardia sinusal• Tratamiento : Inducción de vómito, administración de carbón activo, control electrocardiográficos y electroencefalográfico.• Se recomiendan benzodiacepinas por vía intravenosa para tratar las convulsiones.Peligro de la sobredosis limitado al riesgo de convulsiones ,que rara vez son letales a menos que dé lugar a accidentes con traumatismos.• El bupropión carece de efectos cardiovasculares importantes o depresión respiratoria significativa por lo que rara vez es letal . Interacciones medicamentosas La combinación de bupropión con un IMAO es potencialmente peligrosa.(IMAO y bupropión se han combinado en pacientes con depresión resistente al tratamiento. )• Los datos in vitro indican que bupropión se metaboliza por el CYP 2B6. Bupropión inhibe la CYP 2D6. Debido al riesgo de convulsiones, dependiente de la dosis ,se recomienda precaución cuando se combina con medicamentos que pueden inhibir su metabolismo.
  36. 36. NEFAZODONA• Nefazodona es ante todo un antagonista 5HT2 postsináptico . Disponible en EE UU sobre todo para pacientes que han sido previamente estabilizados con este medicamento y necesitan de tratamiento continuo.• El producto de marca fue retirado del mercado por Hepatotoxicidad 2003. La tasa de notificación de insuficiencia hepática con resultado de muerte es de aproximadamente 1 caso por cada 250.000 - 300.000 pacientes / de la exposición (Serzone 2002).• No parece causar aumento de peso• No provoca disfunción sexual• Los individuos que desarrollen un aumento de transaminasas séricas los niveles de tres veces el límite superior del rango normal o superior debe retirarse la nefazodona y evitarse la reexposición.
  37. 37. NEFAZADONA -INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS• Interacciones Medicamentosas La administración conjunta con la mayoría de los medicamentos que son metabolizados por CYP 3A3 / 4 debe realizarse con precaución y las dosis de los otros medicamentos que son sustratos CYP 3A3 / 4 debe reducirse.• La interacción entre la nefazodona e IMAOs no ha sido aún evaluada, pero puede ser tan peligroso como la interacción entre los ISRS y los IMAO. Por lo tanto, la combinación de nefazodona y los IMAO deben ser evitados.
  38. 38. TRAZODONA RIESGOS, EFECTOS SECUNDARIOS, Y MANEJOIndicacionesTrazadona se asocia con importante sedación.No se recomienda como antidepresivo de primera líneadebido a un mayor riesgo de Hipotensión ortostática, Arritmias,y Priapismo.Puede ser útil en pacientes con insomnio. Bajas dosis ( 50-100mg) Puede asociarse al comenzar tratamiento con uno de losantidepresivos mas modernos y reducir la dosis de trazodona ysuspender el tratamiento después de 4-6 semanas.Riesgos, Efectos Secundarios, y Manejo .Sedación excesiva es el efecto secundario más común .Sinaparentes efectos anticolinérgicos , se observan xerostomía yvisión borrosa mayor frecuencia que placebo. PriapismoLa trazodona es el único antidepresivo asociado con priapismo,que pueden ser irreversible y requiere intervención quirúrgica.SobredosisUna sobredosis de trazodona conlleva un riesgo de alteracionesmiocárdicas en pacientes con alteraciones preexistentes de laconducción ventricular
  39. 39. • MIRTAZAPINA Reduce los síntomas de ansiedad y trastornos del sueño asociados con la depresión (precozmente ,una semana)• Ventajas :Disfunción sexual mínima , rareza de náuseas y dosificación única diaria .• Interacción con otros medicamentos. Mediada por citocromo P450-improbable .• Desventajas :Aumento de peso y sedación importantes. Uso clínico Inicia con una dosis de 15 mg. Según efectos clínicos y secundarios, aumentar hasta un máximo de 45 mg al acostarse.• Pacientes de edad avanzada ,con enfermedad renal o hepática pueden requerir dosis menores• Riesgos, efectos secundarios y Manejo La disfunción sexual y las náuseas no son comunesLos efectos secundarios mas frecuentes son:• Sedación• Aumento de peso• Mareos.
  40. 40. MIRTAZAPINA :RIESGOS, EFECTOS SECUNDARIOS Y MANEJO• Somnolencia Se produce en más del 50% de los pacientes . tolerancia a este efecto secundario después de las primeros semanas de tratamiento.Dosis más altas no parecen producir mayor sedación (al contrario).• Aumento de Peso .Parcialmente causado por aumento del apetito. Incremento medio del peso corporal de 2,5 kg después de 12 semanas y un 3,3 kg después de 40 semanas (Thase t al. 2000).• Agranulocitosis En los ensayos clínicos preliminares, 2 de 2796 pacientes desarrollaron agranulocitosis, y uno neutropenia. Todos se recuperaron tras suspender la medicación. Posteriormente a la comercialización no se ha establecido una relación causal . La vigilancia de laboratorio de rutina no se recomienda actualmente.• Efectos anticolinérgicos La mirtazapina se asocia con modestos efectos secundarios anticolinérgicos, como sequedad de boca y estreñimiento.
  41. 41. MIRTAZAPINA -SOBREDOSIS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS• Efectos cardiovasculares Hipertensión, Hipotensión ortostática, Mareos, puede aparecer vasodilatación con Edema periférico. Sobredosis No casos letales recogidos .Señales de advertencia :somnolencia, deterioro de memoria, y taquicardia.TRATAMIENTO Lavado gástrico, monitorización cardíaca, y medidas de apoyo.• Interacciones medicamentosas No inhibe de forma significativa enzimas del citocromo P450 hepático . Efectos aditivos cuando se combina con otros medicamentos con efectos sedantes .No debe utilizarse en combinación con un IMAO o dentro de 14 días de la interrupción de los mismos.• Combinado con fluvoxamina, un potente inhibidor de las enzimas del citocromo P450- 1A2, incluyendo, 2D6 y 3A4, la concentración plasmática de mirtazapina puede aumentar hasta en un cuatro veces (Anttila et al 2001)
  42. 42. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA• Reboxetina, un antidepresivo selectivo de NRI como atomoxetina (Strattera) es un NRI aprobado para el tratamiento del TDAH. Ambos son eficaces añadido a un ISRS en el tratamiento de la depresión resistente (Carpenter et al 2005;. Lucca et al 2000;. Papakostas et al. 2006)• Efectos farmacológicos Reboxetina mejora la neurotransmisión por el bloqueo selectivo de la recaptación de la norepinefrina y modula directamente la actividad del locus ceruleusSíntomas relacionados con la Noradrenalina• Astenia• Hipersomnia• Retraso motriz y Anhedonia.Interrelación entre los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico -ambos importantes -(Montgomery, 1998).
  43. 43. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINAEfectos secundarios En comparación con los ISRS, reboxetina producirá menos náuseas, diarrea, somnolencia, y los efectos secundarios sexuales (Mucci, 1997).• A diferencia de los ATC, no tienen efectos anticolinérgicos pero presentan sequedad de boca, mediada por el sistema noradrenérgico.Efectos mas frecuentes que con ISRS son :• Estreñimiento, dificultad para orinar y hiper-hipotensión(Prazosin y tamsulosina puede revertir la vacilación urinaria asociada con el NRI (Kasper y Wolf 2002).• En casos raros, la reboxetina se asoció con contracción continuada del escroto• Los efectos cardiovasculares ,3% de los pacientes con Hipertensión arterial en comparación 1% de los sujetos que recibieron placebo. No Aumento de la frecuencia cardíaca(Hipotensión, leve, fue más frecuente en los pacientes tratados con reboxetina que en aquellos tratados con ISRS o placebo).
  44. 44. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINASobredosis Reboxetina y la Atomoxetina parecen ser relativamente seguros en caso de sobredosis. No ha habido casos de sobredosis fatales .• Sobredosis se asocian con vómitos, confusión y taquicardia. Dosis y Administración La dosis terapéutica es para adultos aproximadamente 4 mg dos veces al dia (máximo 12mg ).Ancianos comenzar con 2 hasta 6mg máximo.Interacciones medicamentosas Ausencia de efectos significativos enzima citocromo P450. Puede haber un efecto sinérgico en la combinación de NRI y otros agentes estimulantes como anfetaminas o el bupropión. El uso de un NRI con un IMAO está contraindicado.• Sindrome de Discontinuacion (?) Eyding et al, 2010 duda de la utilidad clinica del producto
  45. 45. ANTIDEPRESIVOS “LOS CLASICOS”
  46. 46. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Y HETEROCICLICOSNúcleo de tres anillos. más efectos secundarios, titulación gradual y letales en caso de sobredosis.• Pueden ser más eficaces que los ISRS en el tratamiento de la depresión mayor con melancolía.• Imipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina, y doxepina son aminas terciarias.• Desipramina, nortriptilina, y protriptilina son aminas secundarias.• Tricíclicos con aminas terciarias tienen más potente inhibición de la recaptación de la serotonina y más efectos secundarios• Tricíclicos de aminas secundaria producen inhibición más potente de la recaptación noradrenérgica. Desipramina y protriptilina tienden a producir activación• Nortriptilina es el menos probable que produzca hipotensión ortostática• Amoxapina tiene un metabolito activo que antagoniza los receptores de dopamina D2, puede causar efectos secundarios extrapiramidales
  47. 47. AD TRICICLICOS USO CLÍNICOEn pacientes con enfermedad cardíaca preexistente ymayores de 40 años, ECG antes de el inicio deltratamiento. No utilizar en caso de bloqueo de rama . Si ansiedad o efectos secundarios ,dosis inicial un50% menor. Ancianos y pacientes con enfermedadescardiovasculares o hepática dosis más bajas.Imipramina, amitriptilina, doxepina, desipramina,clomipramina y trimipramina iniciar con 25-50 mg /día.Antes de acostarse. Puede llegar a 300 mg / díaen la cuarta semana.Clomipramina no debe excederse los 250 mg / díadebido a riesgo de convulsiones .Nortriptilina debe iniciarse con 25 mg / día, 75 mg /día durante 1-2 semanas. Algunos pacientesrequieren 150 mg / día.Amoxapina debe iniciarse con 50 mg /día, y la dosisdebe ajustarse hasta a 400 mg / día ,dosis divididas-por su vida cortaProtriptilina puede iniciarse con 10 mg / día,aumentarse hasta 60 mg / día.Maprotilina iniciar 50 mg / día y mantener durante 2semanas -riesgo de convulsiones si la dosis seaumenta demasiado rápido. Puede aumentar a 225mg / día en más de 4 semanas.
  48. 48. AD TRICICLICOS- RIESGOS, EFECTOS SECUNDARIOS Y MANEJO Efectos Anticolinérgicos Antagonismo de los receptores muscarínicos Los efectos secundarios más comunes:• Xerostomia , Estreñimiento, Retención urinaria, visión borrosa y taquicardia.• En pacientes predispuestos, como las personas de edad avanzada, deterioro cognitivo y confusión.• Aminas terciarias y protriptilina alta afinidad por los receptores muscarínicos, más propensos a tener efectos secundarios anticolinérgicos. Medicamentos colinérgicos (cloruro de betanecol) aliviará algunos de los efectos adversos. Adición de un medicamento sólo después de la reducción de la dosis y valorar emplear de otros ATD.• Efectos Anticolinérgicos empeoran síntomas de pacientes con hipertrofia prostática, glaucoma, o deterioro cognitivo.• Enjuague bucal con pilocarpina o gotas para los ojos puede ser útiles para el alivio local de síntomas.
  49. 49. ATC EFECTOS SECUNDARIOS Y• Sedación MANEJO Las propiedades parecen paralelos a sus respectivas afinidades de unión a receptores de histamina. Trimipramina, amitriptilina, y doxepina son los ATC más sedantes.Desipramina y protriptilina son menos sedantes.• Efectos cardiovasculares Incluyen hipotensión ortostática, taquicardia, y alteración en la conducción cardíaca.• ATC son potentes agentes antiarrítmicos, poseen propiedades quinidinelike (Glassman y Mayor, 1981). Se observa prolongación de intervalos PR y QRS con el uso de ATC. No se admitirán en los pacientes con bloqueo cardiaco preexistente por riesgo de bloqueo de tercer grado.• Hipotensión Ortostática puede no ser dependiente de la dosis.• Aumento de Peso El aumento de peso es un efecto secundario común. Las aminas secundarias son menos probable que produzcan aumento de peso.
  50. 50. ATC -EFECTOS SECUNDARIOS YConvulsiones SOBREDOSIS Riesgo de sufrir convulsiones dosis dependiente con clomipramina, recomendación dosis total diaria ,no exceder de 250 mg. Sobredosis ATC especialmente amoxapina y la desipramina, también se asocian con convulsiones. Otro de grupo de antidepresivos son mas seguros para epilepsia.• Efectos Secundarios Extrapiramidales Amoxapina, efecto neuroléptico leve, puede causar efectos secundarios extrapiramidales , acatisia e incluso discinesia tardía.• Sobredosis Las principales complicaciones son neuropsiquiatricas , hipotensión, arritmias cardíacas, y convulsiones.• Puede aparecer Delirium Anticolinérgico ,con agitación, arritmias supraventriculares, alucinaciones, hipertensión severa y convulsiones. En el delirio anticolinérgico signos piel caliente,sequedad piel y mucosas, pupilas dilatadas,Ileo y taquicardia. Constituye una emergencia médica y requiere mediadas de apoyo enérgicas .• Fisostigmina puede ser utilizado como agente de diagnóstico en los casos de sospecha de toxicidad anticolinérgica.
  51. 51. ATC -SOBREDOSIS• Fisoestigmina dosis IM de 2.1 mg, o IV velocidad lenta menos 1 mg / minuto. Riesgo de crisis colinérgica con náuseas, vómitos, bradicardia y convulsiones. Revertida por atropina.• Hipotensión, por efectos periféricos y centrales (reposición de líquidos vigorosa.)• Convulsiones y complicaciones cardíacas. Cuando el intervalo QRS es inferior a 0,10 segundos, la probabilidad de convulsiones o las arritmias ventriculares disminuye (Boehnert y Lovejoy, 1985) .• Las Arritmias Ventriculares secundaria a sobredosis son tipicas y aparecen en las primeras 24 horas (Goldberg et al. 1985). Deben ser tratados con lidocaína, propanolol o Fenitoína . Algunos autores sostienen que en el ECG la desviación a la derecha de los 40 ms finales del eje QRS en el plano frontal y T bimodal constituyen un indicadores muy sugerente de sobredosis de antidepresivos tricíclicos• Tratamiento profiláctico con fenitoína y la inserción de un marcapasos temporal debe ser considerado en pacientes con intervalos QRS prolongado (más de 120 ms).
  52. 52. ATC -INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS • Fármacos que inhiben o inducen enzimas microsomales hepáticas pueden alterar los niveles plasmáticos de tricíclicos. • Particularmente cierto en inhibidores de la CYP 2D6. niveles peligrosamente altos de la ACT cuando se administra con un inhibidor de 2D6, tal como la paroxetina, • Varios agentes afectan los niveles de tricíclicos, efecto no recíproco; ATC rara vez afectan el metabolismo de otros drogas. Una excepción notable el valproato de sodio, ATC coadminstrado disminuye el nivel del anticomicial • ATC también puede interferir con el mecanismo de acción de dos fármacos antihipertensivos.guanetidina y la clonidina que pierden eficacia por bloqueo de la recaptacion de catecolaminas en las neuronas adrenérgicas.
  53. 53. INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA• IMAO no se utilizan actualmente como primera línea.• Los pacientes con Depresión Atípica, caracterizada por exceso de sueño ,hiperfagia hipersexualidad ,sensibiliad al rechazo y ansiedad muestran una mayor respuesta a la terapia con IMAO• Tanto la MAO A y MAO B oxidan la dopamina y la tiramina . Debido a la tiramina puede ser metabolizada por la MAO A o B los medicamentos que inhiben selectivamente una de estas enzimas, pero no el otro, no requieren restricciones en la dieta -IMAO A-selectiva moclobemida disponible para el tratamiento de la depresión. -IMAO-B selectivo, como pargilina y selegilina , estaban comercializados para otras indicaciones. En dosis más altas, y la selegilina y pargilina pierden selectividad.• Un inhibidor irreversible desactiva totalmente a la enzima. Antes de instituir el tratamiento con otros antidepresivos o permitir el uso de fármacos o el consumo de alimentos contraindicados se requiere este intervalo de 10 a 14 días . Isoniazida
  54. 54. INHIBIDORES DE LA• MONOAMINOOXIDASA Gran importancia de cumplir con la dieta y restricción de medicamentos, instrucciones por escrito. Paradoja la situación de depresión, se asocia con un mayor riesgo de suicidio.• fenelzina se inicia con una dosis de 15 mg por la mañana,y se aumenta la dosis de 15 mg en días alternos hasta un total dosis diaria de 60 mg -máximo de 90 mg / día.• tranilcipromina se inicia con una dosis de 10 mg aumento cada dos días a 30 mg / día. Tras tolerancia a la hipotensión y otros efectos,se abandona dosis fraccionada cada 8H y el paciente puede tomar el medicamento en una dosis única diaria por la mañana.-(tranilcipromina, relacionada con anfetamina.)• La dosis típica de inicio de moclobemida es 100 mg tres veces al día. La dosis máxima recomendada es de 600 mg / día (pero es frecuentemente 900mg)
  55. 55. IMAO -RIESGOS, EFECTOS SECUNDARIOS, Y MANEJO• Antidepresivos IMAO no selectivos (fenelzina y tranilcipromina). La mayoría de los Efectos Secundarios más comunes son :• Hipotensión Ortostática• Cefalea• Insomnio• Aumento de peso,• Disfunción sexual,• Edema periférico• Somnolencia vespertina• Aunque los IMAO no tiene afinidad por receptores muscarínicos , efectos secundarios semejantes (NA). La boca seca y vision borrosa son comúnes, pero no tan marcada como en la terapia de TCA.• Afortunadamente graves efectos secundarios, tales como crisis hipertensivas y el síndrome serotoninérgico, son raros
  56. 56. IMAO -RIESGOS, EFECTOS SECUNDARIOS Y MANEJO• Crisis Hipertensiva Tiramina, puede actuar como un falso transmisor y desplazar a la noradrenalina del almacenaminto presináptica y puede producir una crisis “ “Reacción al Queso” de los IMAO. La tiramina se forma por la decarboxilación de la tirosina durante el proceso de envejecimiento, maduración, o en descomposición de alimentos.• No garantía de una protección completa de las crisis hipertensivas ni con dieta estricta Hay informes de la hipertensión espontánea asociados con el tratamiento con IMAOs sobre todo con tranilcipromina y fenelzina, pero también ha sido implicado con otros .
  57. 57. IMAO -CRISIS HIPERTENSIVA• Estas reacciones van desde leves a severos.• Reacción leve : sudoración, palpitaciones, y una ligera cefalea.• Reacción Severa : crisis hipertensiva, cefalea brutal, elevación de presión arterial y posible hemorragia intracerebral .- Cefalea en paciente que está tomando un IMAO siempre utilizar un manguito de presión arterial en el hogar para determinar si existiera una crisis hipertensiva que exige instituir tratamiento:-Administración del antagonista del calcio :-nifedipino(- fentolamina 5 mg por vía intravenosa). Tratamiento asociado con arritmias cardíacas o severa hipotensión sólo en servicios de urgencia hospitalarios . )Los pacientes que toman inhibidores de la MAO se recomienda portar tarjetas de identificación que indican esta condición .En cirugía menor se debe utilizar anestésicos locales sin vasoconstrictores
  58. 58. SÍNDROME SEROTONINERGICO• Síndrome Serotoninergico La combinación de fármacos serotoninérgicos, con IMAO produce reacción hipermetabólico potencialmente fatal. -Sintomas:• Letargo, inquietud, confusión, sofocos,• Sudoración , temblores y sacudidas mioclónicas.Si progresa: Hipertermia, hipertonía, mioclonías, y muerte• El síndrome deben ser identificado y la interrupción de los medicamentos serotoninérgicos es el primer paso en el tratamiento médico de emergencia de sostén (+Antagonistas).• La combinación de los IMAO con Meperidina se ha implicado en muertes por este síndrome. Utilizar antiinflamatorios no esteroideos y el paracetamol.• Narcóticos como codeína y la morfina son seguras Atlas of en combinación con inhibidores de la MAO, aunque Psychiatric Pharmacotherapy Second Edition Roni Shiloh, MD Rafael Stryjer, MD Abraham Weizman, MD pueden necesitarse dosis menores de lo habitual. David Nutt, DM, FRCP, FRCPsych, FMedSc i ©2006 Taylor & Francis
  59. 59. EFECTOS SECUNDARIOS Y MANEJOEfectos cardiovascularesLos inhibidores de la MAO pueden causar hipotensiónsignificativa, que es a menudo dosis dependiente .Laexpansión del volumen extravascular mediante laadministración de tabletas de sal o fludrocortisonapuede ser efectiva.Aumento de PesoLos IMAO se asocian con un riesgo de aumento depeso significativo durante el tratamiento. Este efectosecundario suele ocurrir con menos frecuencia contranilciprominaDisfunción SexualLos IMAO son comúnmente asociados con la apariciónde disfunción sexual, incluyendo disminución de lalibido, retraso de la eyaculación, anorgasmia, eimpotencia. Algunos pacientes se vuelven tolerantes aeste efecto con el tiempo, pero más a menudo elproblema persiste. Se puede ensayar la reducción dedosis o adición de fármacos.
  60. 60. EFECTOS SECUNDARIOS Y MANEJO• Sistema nervioso central Cefalea e insomnio son efectos secundarios iniciales que normalmente desaparecen después de las primeras semanas de tratamiento.• Sobredosis Los IMAO se sitúan entre los ATC y los ISRS en términos de letalidad en sobredosis. La mayoría de complicaciones relacionadas con la sobredosis de IMAO surgen de la estimulación del sistema nervioso simpático.• Más peligroso son las crisis hipertensivas como la resultado de la ingestión de alimentos con alto contenido de tiramina y la inhibición de la MAO pueden causar interacciones graves con otros medicamentos, como se detalla en la "crisis hipertensiva" y "síndrome de serotonina"
  61. 61. ANTIDEPRESIVOS “EL ULTIMO”
  62. 62. • AGOMELATINA La agomelatina es un agonista de los receptores MT1 y 2, y un antagonista de 5 -HT2C –Re- sincronización ritmos circadianos en modelos animales• Aprobado como tratamiento de la depresión .Resultados positivos en estudios publicados (Stahl et al, Hale et al, 2010). -Equivalencia con la venlafaxina y superioridad sobre la fluoxetina• Toma nocturna e inducción de sueño• Efectos Secundarios Informes incluyen Cefalea,náuseas, dolor abdominal, diarrea, somnolencia y ansiedad, pero No diferencias significativas del placebo*control de transaminasas requerido por aumentos (>3 veces el límite superior del rango normal) en ALAT y/o ASAT (es decir 1,1% con agomelatina 25/50 mg vs. 0,7% con placebo). Rara hepatitis
  63. 63. • Perfil favorable de Efectos Secundarios Menos efectos secundarios sexuales, molestias gastrointestinales y sedación respecto a los antidepresivos serotoninérgicos.• No hay evidencia de aumento de peso o de síndrome de discontinuación.• Dosis de Inicio 25 mg / día, hasta 50 mg / día.Aumentación Posibilidad de combinación de la agomelatina, ya sea con los ISRS, bupropión, o IRSN en el tratamiento de la depresión resistenteMetabolismocitocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y por el CYP2C9/19 (10%). La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2 y moderado CYP2C9, aumenta 60 veces (rango 12-412) concentración de agomelatina - Administración conjunta de inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino) contraindicada.La agomelatina no actúa sobre los isoenzimas del CYP450 in vivo.Sobredosificación Los signos y síntomas limitados e incluían somnolencia y epigastralgia que solo requieren tratamientos sintomáticos
  64. 64. ANTIDEPRESIVOS Y ABUSO DE SUSTANCIAS
  65. 65. ANTIDEPRESIVOS Y ABUSO DE SUSTANCIAS• Depresión y Ansiedad son frecuentes en los pacientes con trastornos por consumo de sustancias.• Su presencia también aumenta el riesgo para el desarrollo de trastornos por consumo de sustancias (automedicación)• Marc Schuckit señalar el abuso de sustancias, comórbida a un trastorno del estado de ánimo indica un peor pronóstico .• Actualmente los antidepresivos se indican en los trastornos por consumo de sustancias sólo cuando coexisten trastorno por estado de ánimo o trastorno de ansiedad como diagnóstico independiente -comórbido (a diferencia del trastorno por consumo de sustancias secundaria o inducido ) .• Hay poca evidencia de que los antidepresivos por sí sólos ,sean efectivos en el tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias
  66. 66. ANTIDEPRESIVOS Y ABUSO DE SUSTANCIAS• Una excepción es el uso selectivo de inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), que puede reducir el deseo o la ingesta de alcohol en los alcohólicos con dependencia moderada• Los pacientes con trastornos concurrentes de depresión y Abuso de sustancias requieren de enfoques multimodales de tratamiento, tales como fármacos antidepresivos junto a la terapia cognitiva conductual o el Programa de Doce Pasos• Aunque la mayoría de los antidepresivos no tienen riesgo de abuso o dependencia, se han publicado informes de casos sugieren que adolescentes toxicómanos inhalaron altas dosis de bupropión *tras pulverizar comprimidos .• *Potencial adictivo de Amineptino ,recordar el semejante mecanismo de acción ya retirado del mercado
  67. 67. ANTIDEPRESIVOS Y ABUSO DE SUSTANCIAS: Antidepresivos Específicos• La investigación con ISRS se ha centrado en la disminución de craving de Alcohol y psicoestimulantes.• Debido a que psicoestimulantes como la cocaína y metanfetamina, actúan a través de los modificar niveles de monoaminas en el cerebro, varios estudios en ratones y seres humanos examinaron si los ISRS pueden disminuir el comportamiento de búsqueda de drogas y la auto-administración de estimulantes.• En ratones, el bloqueo de DA y los receptores 5-HT ha dado lugar a cambios de comportamiento en consonancia con una disminución del efecto de los psicoestimulantes.• No hay investigación concluyente en seres humanos que sugieren que los ISRS tengan un efecto definitivo en el tratamiento de trastornos de abuso por estimulantes.
  68. 68. ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS Y ABUSO DE SUSTANCIAS• Venlafaxina , Duloxetina(duales) y Bupropión ,Mirtazapina ,Mianserina ,Trazodona y Nefazodona , como atípicos• Bupropión tiene efectos bien conocidos en el cese de fumar .Numerosos estudios han encontrado que el bupropión mejorará las tasas de cese tabaquismo a un año de abstinencia en distintos grupos clínicos, incluidos los fumadores con esquizofrenia ,depresión crónica , enfermedad pulmonar obstructiva crónica , enfermedades cardiovasculares y en los fumadores sanos. (33%)• El bupropión puede ser un complemento útil en el tratamiento de la dependencia de drogas estimulantes, como la cocaína o la dependencia de la metanfetamina.• Ha habido menos investigaciones sobre papel de los otros antidepresivos atípicos en los trastornos por consumo de sustancias y sin resultados concluyentes
  69. 69. Inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAOs)• Fenelzina Tranilcipromina Selegilina y Moclobemide más empleados• Su uso en los trastornos por consumo de sustancias está activo. Todos los inhibidores de la MAO actúan sobre la enzima que degradan monoaminas, como NA y DA.• La Selegilina es un caso especial, ya que sólo inhibe la isoforma de la MAO-B de la enzima . Este IMAO puede evitar la disminución de niveles de DA asociada con la abstinencia de opiáceos y (posiblemente también en estimulantes *)por lo tanto se ha utilizado para tal fin.• Los investigadores han identificado otros efectos farmacológicos cuando se utiliza en dosis superiores a las requeridas para la inhibición de la MAO, ya que puede tener efectos psicoestimulantes y efectos neuroprotectores que modifica comportamiento en ratas dependientes de opiáceos.• Equivalentes dosis altas pueden ser toleradas en los seres humanos pero si relación riesgo - beneficio es suficientemente baja para su para uso en humanos es todavía desconocida• *riesgo de perdida de selectividad a dosis elevada
  70. 70. ANTIDEPRESIVOS Y ABUSO DE SUSTANCIAS: Conclusión• Los antidepresivos son un grupo único y versátil de las psicofármacos con muchos beneficios potenciales.• En la mayoría de los casos, los estudios en animales se han observado beneficios potenciales en los trastornos por consumo de sustancias, pero los ensayos clínicos no han demostrado aún resultados definitivos.• Los médicos precisan más pruebas concluyentes antes de prescribir antidepresivos para tratar los trastornos por consumo de sustancias.• Mientras tanto, hay consenso en tratar la depresión y la ansiedad comórbida tras 2 a 4 semanas de abstinencia. Incluye el antidepresivo y / o psicoterapia, junto con las habituales intervenciones para los trastornos de consumo de sustancias ;la terapia cognitivo conductual, la psico -educación, psicoterapia individual y Terapia de familia.• Programas de 12 pasos(?)
  71. 71. TRATAMIENTOANTIDEPRESIVO EN MEDIO PENAL
  72. 72. ANTIDEPRESIVOS EN MEDIO PENITENCIARIO• medicamentos antidepresivos precisos para el tratamiento de la depresión mayor y otras patologías son necesarias en las instalaciones penitenciarias para aquellos internos con padecimientos psiquiatricos .• Aunque hay gran número de medicamentos de estos grupos, algunos de ellos están contraindicados en el medio carcelario
  73. 73. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS• Aunque clínicamente eficaces, los antidepresivos tricíclicos se emplean escasamente por la letalidad de su sobredosis al existir alternativas eficaces y mas seguras• Al riesgo de muerte en caso de sobredosis ,en los establecimientos penitenciarios, los ATC tienen un riesgo adicional: el abuso potencial de base en sus propiedades anticolinérgicas en un entorno donde otras sustancias de abuso son más dificiles de obtener.• El potencial de abuso y la letalidad de sobredosis los convierten en relativamente contraindicados empleandose en casos refractarios si se puede asegura la imposibilidad de acaparamiento
  74. 74. INHIBIDORES DE LA MAO• Otra clase de medicamentos antidepresivos, (IMAO). Por su acción de la enzima monoamino oxidasa, también resultan complicados en establecimientos penitenciarios. Los IMAO incluyen isocarboxazida, fenelzina y tranilcipromina como irreversibles –y los reversibles como Moclobemide o selectivos como Selegilina en dosis elevadas pierden su seguridad .• La inhibición de la monoaminooxidasa puede precipitar una crisis hipertensiva, si se ingieren determinados alimentos no controlados o medicamentos o sustancias ilegales ,todo ello hace que
  75. 75. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA• Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRls), son medicamentos antidepresivos muy eficaces y tienen una toxicidad mucho menor que cualquiera de los tricíclicos o IMAO. incluso en caso de sobredosis.• Los ISRS incluyen la fluoxetina citalopram escitalopram fluvoxamina paroxetina y sertralina .Los ISRS son más caros que los antidepresivos tricíclicos.• Sin embargo, el mayor coste de adquisición de los ISRS es ampliamente superado por la toxicidad inferior. El coste de un suicidio consumado por Tricíclicos por sobredosis es mucho más gravoso económicamente -sin otras consideraciones - que el costo de adquisición y administración de un ISRS (Burns, 2003).
  76. 76. INHIBIDORES DUALES Y ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS• Venlafaxina y Duloxetina ,Reboxetina Bupropión ,Mirtazapina, Nefazodona , Trazodona….• En general, estos antidepresivos tienen buenos perfiles de seguridad y son eficaces en el tratamiento de la depresión y otras indicaciones. Uno de los efectos secundarios dignos de mención es el priapismo asociado con trazodona por lo que no se recomienda el uso en internos varones.• Además, restringir o limitar el uso de bupropión en establecimientos penitenciarios, penitenciarios debido a las observación de inhalación tras ser triturado el compuesto por parte de algunos internos a fin de conseguir efectos estimulantes en un medio de mas dificultosa adquisición de otras sustancias .
  77. 77. ANTIDEPRESIVOS EN MEDIO PENITENCIARIO-FINAL• La eficacia de ATD duales e ISRS . (Paroxetina, venlafaxina ,sertralina por ej.)en los trastornos por ansiedad y stress postraumático hace que se tienda a emplear estos medicamentos en estas patologías .• Se refuerza la recomendación de restringir severamente el uso de benzodiacepinas en los establecimientos penitenciarios .• (abuso dependencia venta y extorsión )
  78. 78. ANTIDEPRESIVOS FUTURO
  79. 79. DESARROLLO DE NUEVOS ANTIDEPRESIVOS1) Perseverancia en mecanismos monoaminérgicos –Fármacos que actúen simultáneamente sobre recaptación devarias monoaminas
  80. 80. DESARROLLO DE NUEVOS ANTIDEPRESIVOS2) Perseverancia sobre sistema serotoninérgico –Fármacos que actúe nivel de agonismo -antagonismo deReceptores 5HT(frente al transportador -bloqueo de recaptación )
  81. 81. DESARROLLO DE NUEVOS ANTIDEPRESIVOSneuroquininas (NK) son moléculas pepiticas moduladoras sobre otros sistemas neurotransmisores. Sustancia P y suprincipal receptor NK1, intervienen en las respuestas conductuales y afectivas al estréss. Factor liberador de corticotropina sus(CRF) ,hiperactividad del eje Hipotalamohipofisario adrenal e hipercortisolemia facilitadora de apoptosis neuronal enhipocampo ,uno de sustratos biológicos de respuesta crónica al stress y depresion “aprendida”.Moleculas Antagonistas de las citadas están siendo estudiadas por supotencial efecto antidepresivo
  82. 82. ¿Contracultura…. ….o vanguardia ?
  83. 83. PSICODELICOSANTIDEPRESIVOS…?

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