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Antimicrobianos

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Mecanismos de ação dos antibióticos

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Antimicrobianos

  1. 1. ANTIMICROBIANOSANTIMICROBIANOS 1
  2. 2. ANTIMICROBIANOS• Substâncias químicas que inibem o crescimento ou provocam a destruição dos microorganismos.• Produzidos através de microorganismos como bactérias, fungos, e outros, ou sintetizados total ou parcialmente.• Uma das drogas mais utilizadas na terapêutica 2
  3. 3. • Segundo WAKSMAN (1942), os ANTIBIÓTICOS são substâncias produzidos originalmente pelo fungos e bactérias, tendo como propriedade comum a atividade bactericida ou bacteriostática em condições propícias, em germes sensíveis. São drogas utilizadas no tratamento de doenças infecciosas, assim como os quimioterápicos. 3
  4. 4. ANTIBIÓTICOS:• Fungos: griseofulvina, penicilina• bactérias: polimixina B, bacitracina• Streptomices: estreptomicina• Microspora: gentamicina:Atividade bactericida =inativação de todos microrganismosBacteriostática =controle do crescimento bacteriano 4
  5. 5. HISTÓRICO• Os primeiros conhecimentos acerca dos antibióticos devem-se a Pasteur e Jouber, em 1877.• FLEMING (1928) contribuiu valorosamente com o primeiro componente através da contaminação acidental de uma colônia de estafilococos que foi lisada pelo Penicilium notatum. 5
  6. 6. HISTÓRICO• A era moderna da quimioterapia antimicrobiana inicia-se em 1936 com a introdução, na clínica, das sulfonamidas.• Em 1941, a introdução da PENICILINA tornou-se um marco histórico na Medicina por revolucionar os princípios terapêuticos até então usados nas doenças infecciosas. 6
  7. 7. • Em 1941 FLOREY, CHAIM et cols. iniciaram a utilização experimental desta substância no tratamento de processos infecciosos em seres humanos. Atualmente a maioria dos antibióticos são produzidos sinteticamente , 7
  8. 8. • PASTEUR (1877) observou que algumas colônias eram capazes de produzir substâncias antagônicas a outros microorganismos. 8
  9. 9. • Dentre os agentes antimicrobianos (desinfetantes, compostos fenílicos, iodados e outros) utilizados nos primórdios da humanidade, muitos apresentavam elevada toxidade relativa ao paciente, isto foi o que motivou os pesquisadores a desenvolverem drogas com propriedades mais seletivas e de menor toxidade ao paciente. 9
  10. 10. • 1877 - Joubert e Pasteur (inibição crescimento antrhax)• 1928 - Fleming: Descoberta penicilina• 1936: Uso sulfonilamidas• 1940: Florey, Chain e Abraahm isolamento da penicilina.• 1941: Uso clínico penicilina 10
  11. 11. Classificação - Microrganismos1) Antibacterianos (Antibióticos e quimioterápicos)2) Antifúngicos3) Antivirais4) Antiparasitários5) Antiprotozoários. 11
  12. 12. Classificação ATB p/Efeito• BACTERICIDAS: Agem matando os microorganismos• BACTERIOSTÁTICOS: Agem inibindo o crescimento dos microorganismos. 12
  13. 13. ESPECTRO DE AÇÃO• A) Antibiótico de Pequeno espectro – Atuam sobre um grupo limitado de microrganismos; Ex. isoniazida – é ativa somente contra micobactérias. 13
  14. 14. • B) Espectro Ampliado – Antibióticos eficazes contra microrganismo Gram-positivos e que também atuam contra um número significativo de bactérias Gram-negativas. Ex. ampicilina 14
  15. 15. • C) Amplo Espectro – Atingem ampla variedade de espécies microbianas; Ex. tetraciclina e clorafenicol. A administração de antibióticos de amplo espectro pode alterar drasticamente a natureza flora bacteriana normal e originar superinfecção de um microrganismo 15
  16. 16. MECANISMOS DE AÇÃO 16
  17. 17. MECANISMOS DE AÇÃO• Inibição da síntese da parede bacteriana• Inibição da síntese protéica• Ação nos ácidos nucléicos• Inibição da função da membrana citoplasmática 17
  18. 18. 18
  19. 19. INIBIDORES DA PAREDE CELULAR1. Beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactâmicos)2. Glicopeptideos (vancomicina, teicoplanina)3. Bacitracina4. Cicloserina 19
  20. 20. BETALACTÂMICOS• ANEL BETALACTÂMICO: Afinidade por proteínas da parede celular bacteriana, levando a destruição da mesma, por inibição da produção de mucopeptídeos, levando a morte celular por ruptura do equilíbrio osmótico do microorganismo. 20
  21. 21. R CO NH S N O COOHBETALACTÂMICOS 21
  22. 22. ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS• PENICILINAS• CEFALOSPORINAS• CARBAPENÊMICOS• MONOBACTÂMICOS• INIBIDORES BETALACTAMASES 22
  23. 23. Inibidores da Síntese da Parede NAGCitoplasma síntese de NAMprecursores da parede UDP L- alanina Ácido D-glutamico L- lisina D- ala D- ala Cicloserina 23
  24. 24. Cicloserina• inibe as reacões envolvidas• na incorporação de D-ala-D-ala• na cadeia tripeptídica de NAM 24
  25. 25. Inibidores da Síntese da ParedeMembranacitoplasmática NAG NAM P P C55 lipídeosíntese de novassubunidades Bacitracinaligadas ao lípídeo L- lisina Previne a desfosforilaçãotransportador do fosfolipídeo transportador, impedindo a regeneração do mesmo para a síntese continuar Glicopeptídeos Ligam-se a resíduos de D-ala-D-ala, prevenindo a incorporação de subunidades de peptidoglicano crescente 25
  26. 26. NAG NAM P P C55 lipídeoGlicopeptídeos L- lisina• Ligam-se a resíduos de D-ala- D-ala, prevenindo a incorporação de subunidades de peptidoglicano crescente- Vancomicina- Teicoplanina 26
  27. 27. NAG NAM P P C55 lipídeoBacitracina L- lisina• Previne a desfosforilação do fosfolipídeo transportador, impedindo a regeneração do mesmo para a síntese continuar 27
  28. 28. Atividade dos Glicopeptídeos• Moléculas polares grandes;• São ativos contra MRSA;• Vancomicina oral é utilizada paraClostridium difficile;•E.coli e Pseudomonas = RESISTENTES•Staphylococcus, Streptococcus eEnterococcus = SENSÍVEL• Vancomicina é nefrotóxica (teicoplaninaé menos). 28
  29. 29. Inibidores da Síntese da Parede NAGBeta-lactâmicosinibem as enzimas que NAMcatalisam a transpeptidação eoutras reações da etapa final NAGda síntese da paredeligação de novas NAM D- alaunidades de parede aopeptidoglicano crescente 29
  30. 30. Antibióticos Beta-lactâmicos• Todos agem por ligação em PBPs (penicillin-binding proteins)• PBPs são enzimas envolvidas na ligação das cadeias peptídicas da parede 30
  31. 31. Antibióticos Beta-lactâmicos• Bactérias diferentes podem ter PBPs distintas• O espectro de atividade dependerá da capacidade de ligação do antibiótico à PBP do microrganismo 31
  32. 32. PENICILINAS• BENZILPENICILINAS• FENOXIMETILPENICILINA• AMPICILINA / AMOXICILINA• OXACILINA / CLOXACILINA / DICLOXACILINA• CARBENICILINA E TICARCILINA• AZLOCILINA / MEZLOCILINA / PIPERACILINA 32
  33. 33. 33
  34. 34. PENICILINAS• NATURAIS: BENZILPENICILINAS (Uso injetável) Penicilina G Cristalina Penicilina G Procaína Penicilina G BenzatinaFENOXIMETILPENICILINA (Uso Oral) 34
  35. 35. PENICILINAS Espectro de Ação• PEQUENO.• Cocos GRAM + (Streptococos e pneumococos)• Cocos GRAM – (Neisseria meningitides)• Bacilos GRAM +• Anaeróbios• Treponema Pallidum 35
  36. 36. OXACILINA• Penicilina Penicilinase-resistente• Ação contra Estafilococos (s. aureus) produtor de penicilinases• Uso Hospitalar• Staphylococcus Epidermidis - resistente em 40 a 60% casos.• Nome Comercial: Staficilin-N (500 mg)• Intervalos: 4/4 a 6/6 hs 36
  37. 37. CARBENICILINA/TICARCILINA/ PIPERACILINA PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS 37
  38. 38. CEFALOSPORINAS• Como todos os antibióticos beta-lactam (e.g. penicilinas), as cefalosporinas interferem na sintese da parede celular de peptidoglicano via inibição de enzimas envolvidas no processo de transpeptidação• Há resistência em algumas estirpes devido a disseminação de plasmídeos que codificam o gene da proteína beta- lactamase, que destrói o antibiótico antes que possa ter efeitos. 38
  39. 39. CEFALOSPORINAS• Foram isoladas de culturas de Cephalosporium acremonium de um esgoto na ilha italiana de Sardenha em 1948 pelo italiano Giuseppe Brotzu. Ele reparou que em cultura inibiam a Salmonella typhi• A farmacêutica Eli Lilly lançou as primeiras cefalosporinas na década de 1960. 39
  40. 40. 1ª Geração 2ª Geração • Cefamandol• Cefazolina • Cefuroxima• Cefalotina • Cefonicide• Cefapirina • Ceforanide • Cefaclor• Cefalexina • Cefprozil• Cefradina • Loracarbefe• Cefadroxil • Cefpodoxime • Cefotetam 40
  41. 41. Espectro Cefalosporinas de 1a Geração• Cocos aeróbios Gram (+) (exceto enterococo)• Estafilococo produtor de penicilinase, mas não sobre os oxacilina- resistentes.• Sensíveis: E.coli, P. mirabilis, Klebsiella pneumoniae.• Resistentes: P.aeruginosa e Haemophylus influenzae. 41
  42. 42. Cefalosporinas de 2a GeraçãoCefoxitina (Mefoxin), Cefaclor (ceclor), Cefuroxima (Zinacef)• Menos ativas que as de 1a geração contra cocos Gram (+); Maior atividade contra bacilos Gram (-).• Induz betalactamases, perdeu atividade contra Bacteroides fragilis• Profilaxia cirurgias colorretais. 42
  43. 43. 3ª Geração• Ceftriaxona 4ª Geração• Cefotaxima• Ceftizoxima • Cefipima• Ceftazidima• Cefoperazona • Cefpiroma• Ceftibuteno• Cefixima• Cefatamet 43
  44. 44. Cefalosporinas de 3 Geração aCefotaxima (Claforan), Ceftriaxona (Rocefin), Ceftazidima(Fortaz)• Maior eficácia sobre bacilos Gram - como Enterobacteriaceas• Utilizados em infecções graves.• Alto Custo.• Ceftriaxona e Cefotaxima utilizadas p/ tratamento de meningites 44
  45. 45. Cefalosporinas de 4 Geração a• Mesma actividade contra Gram- negativas, mas com maior potencia para Gram-positivas do que os de terceira geração. Mais resistentes à degradação por beta-lactamase (mais eficazes contra estirpes parcialmente resistentes).• Maior atividade contra Pseudomonas e enterobacteriáceas. 45
  46. 46. MONOBACTÂMICOSAZTREONAM (Azactam)• Germes aeróbios Gram (-): enterobacteriáceas, H.influenzae, Neisseria Gonorrhoeae.• Não tem ação sobre Gram (+) e anaeróbios. Alternativa em tratamento de infecções graves hospitalares por germes Gram (-). 46
  47. 47. CARBAPENÊMICOSIMIPENEM (Tienan) e MEROPENEM (Meronen)• ATBs de maior espectro antibacteriano que existem.• Opções excepcionais em infecções mistas por germes multirresistentes (restrito a uso em CTI de grandes hospitais) 47
  48. 48. RESISTÊNCIA AOSBETALACTÂMICOS MODIFICAÇÃO DE PROTEÍNAS IMPERMEABILIDADE CELULAR PRODUÇÃO DE BETALACTAMASES 48
  49. 49. Inibidores de Beta-lactamases• Ácido clavulânico: usado com amoxicilina ou c/ ticarcilina• Sulbactam: usado com ampicilina• Tazobactam: usado com piperacilina 49
  50. 50. Inibidores de betalactamases• Amoxicilina/clavulanato e Ampicilina/sulbactam:• Usado em otites, sinusites e DBPOC infectado com maior atividade contra Haemophilus influenzae.• Primeira escolha em mordidas humanas e de animais.• Estafilococos sensíveis a meticilina. 50
  51. 51. Inibidores da Síntese Protéica• As subunidades ribossômicas envolvidas na tradução em procariotos são menores (30S & 50S) do que em eucariotos (40S & 60S) 51
  52. 52. 52
  53. 53. Inibidores da Síntese Protéica• Aminoglicosídeos: amicacina, canamicina, espectinomicina, estreptomicina, gentamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina• Tetraciclinas: tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina 53
  54. 54. Inibidores da Síntese Protéica• Macrolídeos: eritromicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina• Cloranfenicol• Ácido fusídico 54
  55. 55. AMINOGLICOSÍDEOS• Principal alternativa no tratamento da sepse grave;• Não são absorvidos pela via oral;• Entrada na bactéria está relacionado a um mecanismo de transporte oxigênio- dependente (ausente em estreptococos, enterococos e anaeróbios);• São nefrotóxicos e ototóxicos. 55
  56. 56. MACROLÍDEOS• Eritromicina CH3• Azitromicina O H3 C OH• Claritromicina HO CH3 O OH N(CH3) HO O CH3 H3 C CH3 H5 C2 O CHO 3 OCH3 O O OH CH3 56
  57. 57. MACROLÍDEOS• Macrolídeos recentes inibem Mycobacterium, protozoários (T. gondii, E. histolytica, P. falciparum), Campylobacter, Helicobacter, Borrelia, Neisseria & outros patógenos genitais;• Boa atividade contra patógenos respiratórios e genito-urinários;• Complicações no trato GI, principalmente; eritromicina. 57
  58. 58. Inibem a síntese TETRACICLINAS protéica prevenindo o R1 R2 R3 R4 OH amino-acil tRNA de entrar no sítio OH CONH2 aceptor do OH O OH O ribossomoNatural: clortetraciclina, Semi-sintéticas:oxitetraciclina e doxiciclina, minociclinatetraciclina 58
  59. 59. TETRACICLINAS• Ativas contra Gram (+), Gram (-), Chlamydia, Rickettsia, Coxiella, espiroquetas, algumas micobactérias, E histolytica & plasmódios;• Efeitos na dentição (quelante de Ca+2);• É comum intolerância no trato GI. 59
  60. 60. CLORANFENICOL• Núcleo Nitrobenzeno – Bloqueia a peptidil transferase, bloqueando assim a ligação peptídica• Bacteriostáticos contra Gram (+), muitos Gram (-) (exceto P. aeruginosa), leptospiras, T. pallidum, clamídias, micoplasmas, rickétsias e vários anaeróbios• Agente de segunda escolha devidos aos efeitos na medula 60
  61. 61. Ácido Fusídico• Ativo contra a maioria dos cocos Gram (+) e Gram (-), incluindo os MRSA• Tem atividade contra micobacterias, G. lamblia e P. falciparum• Utilizado em algumas infecções estafilocócicas e topicamente 61
  62. 62. AÇÃO NO ÁCIDO NUCLÉICO 62
  63. 63. Atividade em Ácidos Nucleicos• Inibição da síntese de precursores: Sulfonamidas e Trimetoprima• Inibição da replicação de DNA: Quinolonas• Inibição da RNA polimerase: Rifampicina 63
  64. 64. Inibição da Síntese de Precursores• Trimetoprima - inibe a síntese do folato necessário para a síntese das purinas e pirimidinas por inibição enzimática• Sulfonamidas - também inibe o folato, só que em etapa distinta 64
  65. 65. Inibição da Síntese de Precursoressíntese do ácido tetrahidrofólico Ácido p-amino benzóico (PABA) + pteridina NH2 NH2 Di-hidropteroato sintetase X SO2NH COOH Ácido di-hidropteróico Sulfonamidas PABA Inibição por analogia estrutural 65
  66. 66. Síntese do Ácido Tetrahidrofólico(Cont.) Ácido di-hidropteróico Di-hidrofolato sintetase L-glutamina Ácido Di-hidrofólico 66
  67. 67. Síntese do Ácido Tetrahidrofólico(Cont.) Ácido di-hidrofólico NH2 N OCH3 H2 N N OCH3 OCH3 Di-hidrofolato Trimetoprima redutase X OH O C glu N CH2NH Ácido H2 N N N tetrahidrofólico (THFA) Ácido Fólico 67
  68. 68. Síntese do Ácido Tetrahidrofólico(Cont.) Ácido tetrahidrofólico (THFA) Pirimidinas Purinas 68
  69. 69. Inibidores da Replicação do DNA• Quinolonas (ác. nalidixico, ciprofloxacina, norfloxacina, etc) - agentes que afetam a DNA girase• DNA girase é necessária para o espiralamneto do DNA 69
  70. 70. Outros Agentes que Afetam Ác. Nucléicos• Rifamicinas (rifampicina) - inibidores específicos da RNA polimerase DNA-dependente (bloqueia a formação de mRNA).• Nitroimidazóis (metronidazol) - Quando reduzidos, reagem com o DNA, oxidando-o e causando ruptura da molécula. 70
  71. 71. Lesão à Membrana Citoplasmática• Polimixina B: representante dos antibióticos polipeptídicos; Efetivo contra Gram (-). Tem atividade contra P. aeruginosa;• Anfotericinas• Ionóforos 71
  72. 72. 72
  73. 73. 73
  74. 74. ANTIVIRAISCondições para o Empregode Antivirals • HIV • Hepatites B e C • Herpes virus: HSV, VZV, CMV • Influenza • RSV • Febre Lassa 74
  75. 75. Antivirais contra HIV• Abacavir •Inibidores de• Didanosine Protease• Lamivudine •Indinavir •Nelfinavir• Stavudine •Ritonavir• Zalcitabine •Saquinavir• Zidovudine 75
  76. 76. Antivirais contra vírusrespiratórios RSVInfluenza RibavirinAmantadineRimantadineZanamivir ParainfluenzaOseltamivir ?Ribavirin 76
  77. 77. Medicamentos Antimicoticos • Daktacorte; • Nistatina; • Miconazol; • Griseofluvina; 77
  78. 78. Daktacorte:• Indicações: infecções da pele, causadas por dermatofitos ou leveduras.• RAM: irritação cutânea que desaparece logo após a interrupção do tratamento. 78
  79. 79. • NISTATINA• Indicação: candidiase oral e vulvovaginal.• RAM: diarréia, vomito, náuseas, gosto amargo na boca.• MICONASOL:• Indicação: Ptiriase e Eritasma.• RAM: ardor e prurido local. 79
  80. 80. •GRISEOFLUVINA:• Indicação: para tratar infecções da pele, couro cabeludo e das unhas.RAM: alergia com lesões da pele, enjôo, vômitos, diarréia, dores de cabeça, alterações das células sanguíneas. 80
  81. 81. ANTIPROTOZOÁRIOSOs principais protozoários queproduzem doenças em sereshumanos são aqueles que causamMalária, Amebíase, Leishaniose,Tripanossomíase e Tricomoníase. 81
  82. 82. FÁRMACOS ANTIMALÁRICOSCloridrato de cloroquina, fosfato de cloroquina esulfato de hidroxicloroquina (derivados da 4-aminoquinolina). Cloridrato de mefloquina. Fosfato de primaquina (derivado da 8-aminoquinolona Gliconato de quinidina e sulfato de quinina. A cloroquina e a hidroxicloroquina, tem a capacidade de interromper a síntese se proteína no parasita. 82
  83. 83. A HIDROXICLOROQUINA: constitui umaalternativa quando não se dispõe decloroquina. Para tratar malaria causada porcepas de P. falciparum resistentes àcloroquina a múltiplos fármacos, a quininaconstituem o fármacos de escolha e éadministrada com agentes anti-maláricos deação mais lenta.A PRIMAQUINA: é o fármaco de escolha emcombinação com a cloroquina no tratamentoda malária por P. malária, P. vivax e P. ovale. 83
  84. 84. A MEFLOQUINA: é utilizada paratratar malária causada por P.falciparum e também na profilaxia deinfecções pelo parasita da malária,incluindo cepas de P. falciparumresistentes a cloroquina.A QUINIDINA: deve ser administradapor via parenteral no tratamento demalária em pacientes que não podemtolerar a terapia oral. 84
  85. 85. ATOVAQUONA: Inibe o transporte deelétrons, causando redução da atividade devárias enzimas das mitocôndrias. Por suavez, esse efeito inibe a síntese de ácidonucléico e do trifosfato de adenosina. 85
  86. 86. FURAZOLIDONA: Pode matar asbactérias e protozoários ao interferir emseus sistemas enzimáticos e ao inibir amonoamina oxidase.IODOQUINOL: É um amebicida decontato, que atua diretamente sobre osprotozoários presentes no TGI. 86
  87. 87. MERTONIDAZOL: Destrói as bactérias, asamebas e o trichomonas ao romper o DNAe ao inibir a síntese de ácidos nucléicos,causando finalmente a morte celular.PENTAMIDINA: Interferem na síntese deDNA, RNA, fosfolipídio e proteínas pelosmicrorganismos. 87
  88. 88. ANTI- HELMINTICOS:Os fármacos anti-helmínticos atuampor narcose ou paralisia do verme, oulesando a sua cutícula, acarretando nadigestão parcial ou rejeição do vermepor mecanismos imunológicos. 88
  89. 89. BENZIMIDAZÓIS: Incluemmebendazol, tiabendazol e albendazol.Representam agentes de largo espectro econstituem um dos principais grupos deanti-helmínticos utilizados na clínica. Omebendazol é rapidamente absorvido porvia oral. O tiabendazol é rapiudamenteabsorvido pelo trato gastrintestinal. 89
  90. 90. PIPERAZINA: é utilizada para trataras infecções causadas por nematóides(Ascaris lumbricoides e EnterobiusVermicularis).Inibe a transmissão neuromuscular noverme de forma reversível,provavelmente ao atuar como GABA, oneurotransmissor inibidor. Os vermessão expelidos ainda vivos. 90
  91. 91. OXAMNIQUINA: é utilizada notratamento da esquistossomose; seumecanismo de ação pode envolver aintercalação no DNA, enquanto a suaação a capacidade do parasita emconcertar substancias. 91

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