Imunidade Humoral e Rejeição

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  • Senhor presidente, senhoras e senhores da platéia. É um prazer estar aqui com vocês mesa redonda sobre transplante renal para falar sobre o papel da imunidade humoral na rejeição ao enxerto.
  • De uma forma didática, a resposta imune a um alo-enxerto é frequentemente dividida em 02 componentes: 1) o celular, que envolve os linfócitos T CD8 citotóxicos e os linfócitos T CD4 helper; 2) o humoral, representado aqui pelos anticorpos anti-HLA produzidos por linfócitos B ativados. A participação do componente celular está bem documentada e não é questionada por ninguém que trabalha na área de imunologia de transplante. Já a importância do componente humoral é frequentemente contestada por muitos que acham que os linfócitos T são tão mais importantes que a resposta humoral deve ser, no mínimo, colocada em segundo plano. Nesta última década, novas técnicas de detecção de anticorpos anti-HLA por ELISA e citometria de fluxo e o surgimento de um teste para detecção de uma fração do complemento em biópsias por imunofluorescência contribuíram bastante para o estudo da imunidade humoral na rejeição ao enxerto.
  • Nos próximos 20 minutos, eu espero demonstrar que a participação da resposta humoral está bem documentada nos 3 principais tipos de rejeição. O que eu vou fazer é partir do assunto menos controverso, que é a participação de anticorpos na rejeição hiperaguda, para o mais controverso, que é a participação de anticorpos na rejeição crônica.
  • Nem mesmo os mais apaixonados por linfócitos T tem dificuldade em assumir que os anticorpos é diretamente responsável pela lesão do enxerto na rejeição hiperaguda.
  • A rejeição hiperaguda ocorre quando o receptor apresenta grande quantidade de anticorpos pré-formados contra os antígenos ABO ou HLA tipo I do doador.
  • Imediatamente após o transplante, estes anticorpos pré-formados se ligam aos seus antígenos alvo presentes nas células endoteliais do enxerto e desencadeiam 02 vias de lesão celular: 1) a primeira é através da interação entre anticorpos com os receptores Fc de macrófagos e células NK, mecanismo conhecido como ADCC; 2) a segunda envolve a cascata do complemento. Os componentes iniciais funcionam como quimioatraentes e trazem neutrófilos para o local da lesão. Os componentes tardios formam o complexo de ataque a membrana, que tem a capacidade de ativar células endoteliais. Uma vez ativadas, estas células passam a expressar grande quantidade de selectina P, que é uma molécula de adesão capaz de se ligar a leucócitos e fazer com que eles parem de rolar sobre o endotélio, o que facilita a diapedese e passagem destas células para o interstício do enxerto. Células endoteliais ativadas produzem citocinas pró-inflamatórias como a IL-1, que por sua vez aumenta a expressão de fator tecidual pelo endotélio. Outras citocinas como MCP-1 e IL-8 também são produzidas e servem para atrair células mononucleares.
  • Além de ativar células endoteliais, o complexo de ataque a membrana também é capaz de lesar o endotélio e expor o subendotélio trombogênico, liberando fator tecidual na circulação. Uma vez na circulação, o fator tecidual se liga ao fator VII e ativa a cascata de coagulação. Por fim, células endoteliais ativadas também produzem vWF, promovendo assim a agregação plaquetária e formação de trombos no local de lesão endotelial.
  • Todo este processo ocorre nos primeiros minutos após a anastomose vascular e o diagnóstico de rejeição hiperaguda é geralmente feito pelo cirurgião, que vê o enxerto ficar preto na sua frente. Quando removidos, o que vêmos nestes órgãos são extensas áreas de trombose, necrose e hemorragia.
  • Os culpados podem ser facilmente identificados através de imunofluorescência, que neste caso de rejeição hiperaguda mostra grande quantidade de anticorpos IgG em capilares glomerulares.
  • Não existe tratamento para rejeição hiperaguda e a sua ocorrência é sinônimo de perda de enxerto. No entanto, com o advento da tipagem sanguínea e prova cruzada, ficou relativamente simples de prevenir a rejeição hiperaguda e ela se tornou bastante rara, coisa do passado. Hoje podemos dizer que a sua ocorrência implica em erro da equipe de transplante. Tendo disto isto, quero chamar a atenção de vocês para um fenômeno que vem crescendo em popularidade, principalmente no Japão: o transplante entre pacientes ABO-incompatíveis ou com prova cruzada positiva. Nestas situações, é imperativo que a equipe de transplante faça uma dessensibilização agressiva do receptor para remover os anticorpos pré-formados antes da cirurgia e evitar a rejeição hiperaguda. Vocês vão ouvir muito mais sobre este assunto logo em seguida, na palestra da Dra. Maria Cristina Castro.
  • Enquanto na rejeição hiperaguda a participação de anticorpos é incontestável, a importância da sua participação em rejeição aguda é motivo de controvérsia.
  • Diversos fatores contribuíram para a teoria de que rejeição aguda está ligada a uma resposta celular. O primeiro é que não existe rejeição aguda na ausência de linfócitos T. Por exemplo, quando um enxerto é colocado em um camundongo que não possui linfócitos T, esse enxerto não é rejeitado. O segundo é que quando esses camundongos são reconstituídos com linfócitos T, em experimentos chamados de transferência adotiva, a resposta alo-imune é restaurada e o enxerto é rejeitado. Portanto, linfócitos T são necessários e suficientes para causar rejeição aguda. Adicionalmente, linfócitos T podem ser facilmente visualizados como principal grupo celular em biópsias de enxerto durante rejeição aguda. Finalmente, as drogas que hoje utilizamos para indução, manutenção e tratamento de rejeição atacam primariamente os linfócitos T e são capazes de previnir e tratar a grande maioria dos episódios de rejeição aguda.
  • Por outro lado, a participação de anticorpos no processo de rejeição aguda não é tão clara. Em 1988, dois pesquisadores muito respeitados (o Rolf Zinkernagel, por exemplo, é um ganhador do prêmio Nobel) demonstraram que enxertos de pele são rejeitados agudamente na ausência de linfócitos B / anticorpos. Por fim, diferente da rejeição hiperaguda, anticorpos não são visualizados nas biópsias de enxerto com rejeição aguda.
  • Portanto, o papel de anticorpos na rejeição aguda ficou relegado a um segundo plano até que, em 1990, Phill Halloran publicou o primeiro de dois trabalhos que hoje são clássicos na literatura de rejeição humoral. Este primeiro relato se refere à descrição de 7 casos de rejeição aguda acompanhada de anticorpos anti-HLA classe I circulantes. Estes 7 pacientes eram pré-sensibilizados e apresentaram uma rejeição com características histológicas diferentes da usual, com predominância de neutrófilos e lesão vascular.
  • Dois anos depois, Halloran publicou o seu segundo trabalho onde ele testou a presença de anticorpos anti-HLA classe I em 64 pacientes. Todos os 13 pacientes que apresentavam anti-corpos circulantes contra moléculas de HLA classe I do doador apresentaram rejeição, versus 41% de rejeição nos pacientes sem anticorpo. Em seguida, ele contrastou as características da rejeição nos pacientes com e sem anticorpo e percebeu as seguintes diferenças:
  • Os pacientes que apresentavam anticorpos anti-HLA classe I tiveram uma rejeição mais severa, com creatinina mais elevada e maior frequência de oligúria e necessidade de diálise. A perda de enxerto pela rejeição foi também mais elevada nos pacientes com anticorpo. Adicionalmente, estes episódios de rejeição associados à anticorpos anti-HLA ocorreram mais cedo que os episódios onde não havia anticorpo e apresentavam características histológicas peculiares.
  • Neste trabalho, Brandle e colaboradores testaram a contribuição de anticorpos num modelo de rejeição aguda a um transplante cardíaco MHC incompatível. Dois grupos foram comparados: um onde os receptores eram capazes de produzir anticorpos e outro onde os receptores eram nocaute para linfócitos B, ou seja, incapazes de produzir anticorpos. A sobrevida mediana do enxerto nestes camundongos foi de 8 dias, apenas 1 dia a mais que nos camundongos capazes de produzir anti-corpos. Apesar de atingir significância estatística, os autores acharam que não íam conseguir convencer muita gente da importância dos anticorpos na rejeição aguda com apenas um dia de diferença. Portanto, eles resolveram utilizar doses subterapêuticas de ciclosporina para inibir a resposta celular e assim tentar evidenciar uma contribuição mais importante da resposta humoral. Quando 10 mg por kilo foram usados, houve um aumento muito mais significativo da sobrevida de enxerto nos camundongos nocaute para células B, revelando assim uma participação dos anticorpos neste processo.
  • Utilizando uma combinação diferente de camundongos, Wasoska conseguiu demonstrar um aumento na sobrevida de enxertos cardíacos em camundongos deficientes em Ig mesmo na ausência de ciclosporina. Como vocês podem observar nesta análise de Kaplan Meier, os receptores selvagens rejeitaram todos os enxertos cardíacos nas duas primeiras semanas de transplante enquanto 85% dos enxertos sobreviveram mais do que 2 semanas nos camundongos nocaute para imunoglobulinas. Em seguida, os autores demonstraram que a transferência de 50 a 300 ug de anticorpos alo-específicos no d#10 pós-tx levou à rejeição dentro de 2 dias em 100% dos camundongos (n = 13). A transferência de 25 ug de anticorpos alo-específicos não funcionou, sugerindo que o efeito é dose-dependente. Quando a transferência de anticorpos foi feita no d# 3, não provocou rejeição rapidamente. Os autores sugerem que a transferência numa etapa mais tardia, quando já existe um componente de rejeição celular, revela um certo sinergismo entre as imunidades humoral e celular. B10.A were chosen as donors because, in prior studies, hearts from these donors survived longer and a panel of mAbs are available to H-2a antigens. B10.A donors (H-2 a ) differ from C57B6 recipients at the entire H-2 locus and at one minor histocompatibility locus (H-9).
  • Estes 2 relatos de Halloran foram seguidos de outros e, finalmente, em 1997, rejeição mediada por anticorpos foi incluída na classificação de Banff como uma entidade em separado. A rejeição mediada por anticorpos foi aqui classificada como imediata, que é a RHA, ou tardia, que é a rejeição aguda a qual estamos nos referindo no momento. Ela também pode ser chamada de rejeição aguda acelerada pois, em relação à rejeição aguda celular, a rejeição aguda humoral ocorre mais cêdo.
  • Os critérios atuais para o diagnóstico de RAH são, portanto: 1) disfunção do enxerto, 2) presença de anticorpos anti-HLA do doador circulantes no sangue do receptor durante a rejeição, 3) Histologia caracteristica e presença de C4d em capilares peritubulares.
  • O C4d é um novo teste diagnóstico que veio confirmar o papel dos anticorpos neste grupo de pacientes. Este cartoon mostra um anticorpo ligado a uma célula endotelial e imediatamente recrutando C1q, que cliva C4 e C2. Os fragmentos de C4 e C2, especificamente C4b e C2a se unem para formar a C3 convertase, que tem como principal função clivar C3 e assim amplificar a cascata do complemento. É importante ressaltar que o componente C4b se liga covalentemente à célula endotelial e fica aderido à mesma. Para frear um pouco a cascata do complemento, existem substâncias como Fator I e MCP que clivam C4b e assim inativam a C3 convertase. O fragmento derivado da clivagem de C4b é chamado de C4d e também permanece ligado covalentemente ao endotélio vascular. Anticorpos fluorescentes contra esta fração C4d foram criados para auxiliar no diagnóstico de rejeição humoral.
  • Aqui vocês podem ver o exemplo de um de nossos pacientes com RAH. Existe uma forte ligação do anti-corpo anti-C4d ao endotélio dos capilares peritubulares. Isto serve como evidência indireta da participação de anticorpos neste processo.
  • Este tipo de rejeição aguda humoral é resistente à terapia anti-células T e, historicamente, foi associada à alta taxa de perda de enxerto. Alguns trabalhos mais recentes têm mostrado que se o tratamento for concentrado na remoção de anticorpos anti-HLA existentes a na inibição da síntese de novos anticorpos, o prognóstico destes casos é bastante razóável. No ano passado, nós publicamos a nossa experiência com um regime combinado de plasmaferese e IgEV para tratamento de rejeição humoral. Com este esquema, a sobrevida de enxerto de pacientes com RAH foi tão boa quanto a de pacientes com rejeição aguda celular. Como vocês podem ver, a sobrevida de 1 ano foi superior à 80% em ambos os grupos. Recentemente, drogas como o Anti-CD20 (Rituximab) tem sido usadas com sucesso em casos semelhantes.
  • Por fim, vou passar os últimos minutos desta apresentação mostrando as evidências em favor da participação de anticorpos na rejeição crônica.
  • O surgimento de novas drogas imunossupressoras levou a uma diminuição na incidência de rejeição aguda mas não houve um aumento proporcional na sobrevida dos enxertos. Hoje, a rejeição crônica é a principal causa de perda de enxerto. A patogênese desta condição é pouco conhecida e involve mecanismos não imunológicos, como dislipidemia, hipertensão, toxicidade de inibidores de calcineurina, e também mecanismos imunológicos. O fato de que história de rejeição aguda é um dos principais fatores de risco para rejeição crônica é que sugere esta participação do sistema imune. Do ponto de vista histológico, a rejeição crônica é caracterizada pelo acometimento vascular, com hiperplasia da camada íntima.
  • Estudo semelhante foi publicado por Wayne Hancock, Mohamed Sayegh e Larry Turka na revista Nature Medicine. Tanto a administração de anticorpos anti-CD4 quanto a combinação de anti-CD40L com transfusão de sangue do doador foram capazes de evitar rejeição aguda promover aceitação prolongada de transplantes cardíacos. No entanto, a histologia destes enxertos foi completamente diferente. Os camundongos que receberam anti-CD4 desenvolveram a vasculopatia coronariana clássica, compatível com rejeição crônica. Já os camundongos que receberam o anti-CD40L, que bloqueia a interação entre linfócitos T e B, e com isso a produção de anticorpos, não apresentaram vasculopatia. Novamente, a transferência de anticorpos para os camundongos tratados com anti-CD40L foi capaz de induzir a vasculopatia.
  • Recentemente, alguns estudos clínicos vem apontar para participação de anticorpos na rejeição crônica em humanos. Mauiyyedi mostrou que a maioria dos pacientes com nefropatia crônica do enxerto apresentam depósitos de C4d em capilares peritubulares, chamando atenção para participação de anticorpos. Em seguida, eles demonstraram que a a positividade para C4d estava altamente correlacionada com a presença de anticorpos anti-HLA circulantes.
  • Neste outro estudo, Pelletier e colaboradores mostraram através de regressão logística multivariada que a presença de anticorpos anti-HLA classe II é um fator de risco independente para rejeição crônica.
  • Por fim, queria mostrar este estudo de Lee e colaboradores que tem um título bastante provocativo: todas as falências de transplantes renais por rejeição crônica foram precedidas pelo desenvolvimentos de anticorpos anti-HLA. Eles observaram que, de 29 pacientes com rejeição crônica, todos apresentavam anticorpo anti-HLA. 52% destes pacientes já apresentavam anticorpo antes do transplante enquanto 48% desenvolveram anticorpos após o transplante. O fato é que, em ambos os casos, a presença de anticorpos precede a rejeição crônica, possivelmente indicando uma relação causal.
  • Para finalizar, eu espero ter mostrado que na rejeição hiperaguda, o papel da imunidade humoral está bem estabelecido e que nos casos de rejeição aguda e crônica, o papel dos anticorpos vem sendo progressivamente demonstrado. As novas técnicas de citometria de fluxo para detecção de anticorpos anti-HLA e o C4d em biópsias vem ajudando a desvendar o papel dos anticorpos na rejeição. Novas formas de tratamento visando remover anticorpos anti-HLA e impedir a sua síntese tem sido bem sucedidas no tratamento destes tipos de rejeição. Estas novas formas de tratamento, como plasmaferese, IgEV, rituximab, vem sendo também utilizadas para remoção de anticorpos circulantes antes do transplante, tema a ser abordado agora pela Dra. Maria Cristina Castro. Obrigado.
  • Imunidade Humoral e Rejeição

    1. 1. Transplante Renal O Papel da Imunidade Humoral na Rejeição ao Enxerto Dr. Paulo N. Rocha Nefrologista Universidade Federal da Bahia
    2. 2. TCR MHC-I CD8 CD3 Tc TCR MHC-II CD 4 CD3 Th Via Direta TCR MHC-II CD3 Th Via Indireta Citocinas Quimiocinas CD 4 Alopeptideo Tc Linfócito Tc B cell MØ Alo-anticorpos DTH Allo APC Allo APC Self APC
    3. 3. Anticorpos e Rejeição <ul><li>Rejeição Hiper-aguda </li></ul><ul><li>Rejeição Aguda </li></ul><ul><li>Rejeição Crônica </li></ul>- + Escala de controvérsia
    4. 4. I. Rejeição Hiperaguda
    5. 5. Rejeição Hiperaguda <ul><li>Patogênese : </li></ul><ul><li>Ocorre quando o receptor apresenta grande quantidade de anticorpos pré-formados contra os antígenos ABO ou HLA tipo I do doador. </li></ul>
    6. 6. MAC Rocha et al. Immunological Reviews 2003, 196:51-64 Activated endothelial cells NK M Ø ADCC Fc Fc C1q Complement cascade C3a C5a + P selectin IL-1 TF IL-8 MCP-1 +
    7. 7. Rocha et al. Immunological Reviews 2003, 196:51-64 Activated endothelial cells NK M Ø ADCC Fc Fc C1q Complement cascade C3a C5a + P selectin IL-1 TF IL-8 MCP-1 + MAC VIIa + TF Coagulation cascade Platelets vWF
    8. 8. Histopatologia <ul><li>Trombose </li></ul><ul><li>Isquemia </li></ul><ul><li>Hemorragia </li></ul>
    9. 9. IgG em Capilares Glomerulares
    10. 10. Rejeição Hiperaguda <ul><li>Não há tratamento </li></ul><ul><li>Sinônimo de perda de enxerto </li></ul><ul><li>Prevenção </li></ul><ul><ul><li>Tipagem sanguínea </li></ul></ul><ul><ul><li>Prova cruzada </li></ul></ul><ul><li>Transplante em situações especiais </li></ul>
    11. 11. II. Rejeição Aguda
    12. 12. <ul><li>Não existe rejeição sem linfócitos T </li></ul><ul><li>Experimentos de transferência adotiva </li></ul><ul><li>Presença marcante em RAC </li></ul><ul><li>Terapia anti-linfócitos T </li></ul>Linfócitos T e Rejeição Aguda
    13. 13. Anticorpos e Rejeição Aguda <ul><li>Controverso </li></ul><ul><li>Anticorpos não são visualizados nas biópsias de enxerto com rejeição aguda </li></ul><ul><li>Enxertos de pele são rejeitados agudamente na ausência de linfócitos B / anticorpos </li></ul><ul><ul><li>Zinkernagel et al. Transplantation 1988 </li></ul></ul><ul><ul><li>Auchincloss et al. Transplantation 1988 </li></ul></ul>
    14. 14. The significance of the anti-class I antibody response. I. Clinical and pathologic features of anti-class I-mediated rejection. <ul><li>400 transplantes cadavéricos </li></ul><ul><li>7 pacientes com anticorpos anti-HLA classe I circulantes durante rejeição atípica (1,75%) </li></ul><ul><li>100% eram pré-sensibilizados </li></ul><ul><li>Histologia: infiltrado de PMN e lesão endotelial </li></ul>Halloran PF, Transplantation 1990; 49:85-91.
    15. 15. The significance of the anti-class I response. II. Clinical and pathologic features of renal transplants with anti-class I-like antibody. Halloran PF, Transplantation 1992; 53:550-5. Rejeição 41% Não - 51 Anticorpos anti-classe I N = 64 Rejeição 100% Sim - 13
    16. 16. Características da rejeição em pacientes com anticorpos anti-HLA classe I <ul><li>Mais cedo </li></ul><ul><li>Histologia: PMN, lesão endotelial, fibrina em vasos e capilares glomerulares </li></ul>Halloran PF, Transplantation 1992; 53:550-5. 79 249 Creatinina 10% 35% Oligúria 38% 40% 80% Anti classe I + 4% 10% 32% Anti classe I - Perda de enxerto Diálise Severa
    17. 17. CONTRIBUTION OF DONOR-SPECIFIC ANTIBODIES TO ACUTE ALLOGRAFT REJECTION: Evidence from B Cell-Deficient Mice Brandle D, Transplantation 1998; 65:1489-93. Brandle, Daniel; Joergensen, Joanne; Zenke, Gerhard; Burki, Kurt; Hof, Robert <ul><li>Model: heart transplants </li></ul><ul><li>Balb/c  C57Bl/6 </li></ul>0.003 8 (7.25 – 9.0) 7 (6.0 – 7.0) 0 1 P  MT/  MT  MT/+ Graft survival (days) CsA (mg.kg -1 .day -1 ) Group 0.02 8.5 (7.75 – 15.50) 7 (6.75 – 7.25) 3 2 0.001 18 (15.0 – 24.0) 9 (9.0 – 11.0) 10 3
    18. 18. B10.A  C57Bl/6 P<0.0001 <ul><li>A administração de 50 a 300  g de anticorpos alo-específicos a camundongos IgKO no d#10 pós-tx levou à rejeição dentro de 2 dias em 100% dos animais testados (n = 13) </li></ul>
    19. 19. Classificação de Banff 97 <ul><li>Normal </li></ul><ul><li>Antibody-mediated rejection </li></ul><ul><ul><li>Immediate (hyperacute) </li></ul></ul><ul><ul><li>Delayed (accelerated acute) </li></ul></ul><ul><li>Borderline changes </li></ul><ul><li>Acute rejection </li></ul><ul><ul><li>IA, IB, IIA, IIB, III </li></ul></ul><ul><li>Chronic allograft nephropathy </li></ul><ul><ul><li>I, II, III </li></ul></ul><ul><li>Other </li></ul>Racusen et al. Kidney International 1999, 55:713
    20. 20. Critérios diagnósticos <ul><li>Disfunção do enxerto </li></ul><ul><li>Anti-corpos anti-HLA do doador circulantes no sangue do receptor </li></ul><ul><li>Biópsia renal </li></ul><ul><ul><li>Microscopia ótica </li></ul></ul><ul><ul><li>Imunofluorescência (C4d) </li></ul></ul>
    21. 21. C4 C2 C4b C2a C4a, C2b C3 C3a, C3b C3 Convertase C1q C4b C4d Factor I MCP + 1. Binding of Ab to endothelial cell 2. C1q is recruited and cleaves C4 and C2 3. C4b covalently binds to endothelial cell surface 4. C4b cleaved and the catalytically inactive C4d is formed
    22. 22. C4d Capilares Peritubulares
    23. 23. <ul><li>RAH é resistente à terapia com corticóide e anticorpos anti-células T </li></ul><ul><li>Historicamente, RAH associada à alta taxa de perda de enxerto </li></ul><ul><li>Quando o tratamento é concentrado na resposta humoral, com remoção de anticorpos (PP) e inibição da sua re-síntese (IVIG), os resultados são bem melhores </li></ul>
    24. 24. II. Rejeição Crônica
    25. 25. <ul><li>Principal causa de perda de enxerto </li></ul><ul><li>Patogênese pouco conhecida </li></ul><ul><ul><li>Mecanismos não-imunológicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismos imunológicos </li></ul></ul>Rejeição Crônica Novas drogas imunossupressoras diminuíram a incidência de rejeição aguda mas não aumentaram proporcionalmente a sobrevida dos enxertos.
    26. 26. Graft survival Arteriosclerosis
    27. 27. Mauiyyedi et al. MGH, Harvard Medical School 2% Controls 61% CAN C4d+ 0% C4d- 88% C4d+ HLA Ab
    28. 28. Pelletier et al., Ohio State University P = .01 P < .001 48% (10) 13.5% (28) Black P = .002 P < .001 52% (11) 11% (22) > 1 AR P = NS P = NS 14% (3) 6% (13) Anti-class I P = .008 P < .001 52% (11) 16% (34) Anti-class II No Predictors Multivariate Univariate Yes Chronic Rejection
    29. 29. MÉTODOS: Durante 08 anos, 139 pacientes foram avaliados prospectivamente com ELISA para detecção de anticorpos anti-HLA I e II, 3 meses, 6 meses e anualmente após transplante renal. Lee et al. Transplantation 2002 ; 84:1192-1194. 27% (12,5 + 14,5) Stable function (n = 110) 100% (52 + 48) Chronic rejection (n = 29) Antibody positive Allograft status
    30. 30. Considerações Finais <ul><li>RHA – papel bem estabelecido </li></ul><ul><li>Rejeição aguda e crônica – papel dos anticorpos vem sendo progressivamente demonstrado </li></ul><ul><li>Importância das novas técnicas de citometria de fluxo e imunofluorescência </li></ul><ul><li>Novas formas de tratamento </li></ul><ul><li>Dessensibilização </li></ul>

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