Hiponatremia

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  • Este estudo clássico de Robertson e colaboradores demonstra como o pico de vasopressina coincide com o desenvolvimento de náusea após injeção de apomorfina. Como vocês podem perceber, não houve alteração da PA ou da osmolaridade que justificassem esse pico de HAD. Gostaria de chamar a atenção para a magnitude deste pico; desidratação e hiperosmolaridade geralmente elevam o HAD para cerca de 5 a 10 pg /ml enquanto que aqui a náusea elevou o HAD para cerca de 400 pg /ml!!
  • Severe hyponatremia developed after elective surgery in 15 previously healthy women who subsequently either died or had permanent brain damage. The mean age was 41 years (range, 22 to 66), and the preoperative serum sodium level was 138 mmol per liter. All the patients recovered from anesthesia, but about 49 hours after surgery, when the average plasma sodium level was 108 mmol per liter, grand mal seizures, followed by respiratory arrest requiring intubation, developed in all 15. At that time, the urinary sodium level and the osmolality averaged 68 mmol per liter and 501 mOsm per kilogram, suggesting inappropriate secretion of antidiuretic hormone. In 10 of 15 patients, an acute cerebral vascular disorder was suspected, leading to a delay in treatment and multiple diagnostic studies, including CT scanning, cerebral angiography, and open-brain biopsies. The net postoperative fluid retention was 7.5 liters, and when correction of the serum sodium level was initiated, the rate of correction was less than 0.7 mmol per liter per hour. Histologic studies of the brain in five patients were not diagnostic, and no patient had any evidence of central pontine myelinolysis on the basis of autopsy, brain biopsy, or CT scanning. Seven patients recovered from coma after the serum sodium level was increased to 131 mmol per liter, but coma recurred two to six days later and ended in either death or a persistent vegetative state. Overall, 27 percent of the patients died, 13 percent had limb paralysis, and 60 percent were left in a persistent vegetative state.
  • RECEITA DE NACL 3%: 1 LITRO DE ÁGUA DESTILADA, TIRA 150 ML E ACRESCENTA 15 AMPOLAS (150 ML) DE NACL 20% (15 AMPOLAS DE NACL 20% = 15 x 34 = 510 MEQ DE SÓDIO)
  • Por fim, ao tratamento crônico. Os princípios gerais são os mesmos: limitar a ingesta de água e tentar aumentar a excreção renal de água.
  • Vejamos como isto funciona. Um indivíduo com SIHAD e osmolaridade urinária fixa em torno de 600 mosm por litro que precisar excretar 600 mosm de soluto por dia irá fazê-lo em 1 litro de urina. No entanto, ao aumentarmos a ingesta e consequentemente a excreção de solutos para 900 mosm, a excreção obrigatória de água livre irá aumentar proporcionalmente. Assim, se dobrarmos a ingesta de solutos para 1200 mosm, dobraremos a excreção de água para 2 litros.
  • Em geral, estas duas medidas de restrição hídrica e dieta rica em solutos são suficientes para manter o paciente com SIHAD longe de problemas. No entanto, nos pacientes com SIHAD mais severa e osmolaridade urinária acima de 600, medidas adicionais como a administração de furosemida são essenciais.
  • Quando isto não resolve, podemos utilizar medicações que tem como efeito colateral antagonizar a ação do HAD e promover uma espécie de diabete insipidus nefrogênico, aumentando a excreção de água livre. O carbamato de lítio é uma opção pouco utilizada pois é bastante tóxico, inclusive para os rins. A demeclociclina é um derivado da tetraciclina que pode ser usado sem maiores problemas em adultos mas deve ser evitada em crianças por interferir com o desenvolvimento ósseo.
  • Avanços no conhecimento da biologia molecular do receptor de HAD,
  • … principalmente o conhecimento da estrutura tridimensional deste receptor através de radiografia cristalográfica, possibilitaram a criação de drogas não-peptídeas inteligentes, capazes de se ligar ao receptor e não ativá-lo, funcionando portanto como antagonistas.
  • Conivaptan is a combined V1aR and V2R antagonist, whereas the others are selective V2R antagonists. All agents of this class are inhibitors of the cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) system, but conivaptan appears to be the most potent in this regard. Although the drug is orally active, to minimize the possibility of drug interactions, the FDA has restricted its distribution to a parenteral form for short-term (4-day) in-hospital use only. The remaining V2R antagonists appear to have more limited CYP3A4 interactions and are currently being developed for long-term oral use.
  • Schrier et al. conducted two identical trials to test the efficacy of oral tolvaptan in patients with euvolemic and hypervolemic hyponatremia. Suitably named SALT-1 and SALT-2 for Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia, an American and international cohort of 448 patients was randomly assigned to tolvaptan or placebo. In SALT-1, sodium rose from 128.5 +/- 4.5 mmol/L at baseline to 133.9 +/- 4.8 mmol/L on day 4 and 135.7 +/- 5.0 mmol/L on day 30 in patients who received active drug but only from 128.7 +/- 4.1 to 129.7 +/- 4.9 and 131.0 +/- 6.2 mmol/L, respectively, in the placebo group. The rise in sodium exceeded 12 mmol/L per 24 h in only four of the 225 patients who received tolvaptan. Dry mouth and increased thirst and urination were more frequent in the treatment group, and the remainder of adverse effects was similar in both groups. Serious adverse effects potentially a result of tolvaptan treatment occurred in eight patients: Hypotension, dizziness, syncope, acute renal failure, and hypernatremia. This study clearly demonstrated that orally administered tolvaptan effectively and safely treats euvolemic and hypervolemic hyponatremia.
  • Hiponatremia

    1. 1. Hiponatremia XXIV Congresso Brasileiro de Nefrologia Curitiba – Paraná, 2008 Paulo Novis Rocha ( [email_address] ) Professor Adjunto do Depto de Medicina Faculdade de Medicina da Bahia - 200 anos
    2. 2. HIPONATREMIA: [Na + ] sérico < 135 mmol /l <ul><li>DHE mais comum em pacientes hospitalizados 1 , inclusive em UTI 2,3 </li></ul><ul><ul><li>Incidência = 15 - 30% </li></ul></ul><ul><li>Hiponatremia aguda severa está associada a morbi-mortalidade </li></ul><ul><ul><li>Estudo em UTI em Liverpool-UK: Na < 125 mmol/l foi associado a um aumento significativo na mortalidade intra-hospitalar (OR 4,4; P < 0,0001) 4 </li></ul></ul><ul><li>Hiponatremia crônica está associada a maior mortalidade em algumas condições clínicas (ex. ICC) </li></ul><ul><ul><li>Causa ou marcador (gravidade de doença, qualidade de R x )? </li></ul></ul><ul><li>Correção muito rápida de uma hiponatremia crônica pode causar déficits neurológicos e morte </li></ul>1. Upadhyay A et al: Incidence and prevalance of hyponatremia. Am J Med 119:S30–S35, 2006 2. Patel GP et al. Recognition and treatment of hyponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin Ther. 2007 Feb;29(2):211-29. 3. DeVita MV et al.: Incidence and etiology of hyponatremia in an intensive care unit. Clin Nephrol 34:163–166, 1990 4. Asadolahi K et al. Laboratory risk factors for hospital mortality in acutely admitted patients. QJM. 2007 Aug;100(8):501-7.
    3. 3. HIPONATREMIA: Alguns conceitos básicos <ul><li>O sódio sérico é o principal determinante da osmolaridade plasmática efetiva (2x [Na + ] + glicose / 18) </li></ul><ul><li>A osmolaridade plasmática interfere no volume do LIC </li></ul><ul><li>A regulação da osmolaridade plasmática é feita através de ajustes no metabolismo da água </li></ul><ul><li>Hiponatremia é um distúrbio do metabolismo da água e não do metabolismo do sódio </li></ul><ul><li>Apesar do prefixo HIPO, trata-se de um distúrbio de excesso de água e não de déficit de sódio </li></ul>
    4. 4. <ul><li>Hyperkalemia: too much potassium </li></ul><ul><li>Metabolic alkalosis: too much bicarbonate </li></ul><ul><li>Edema: too much salt </li></ul><ul><li>Hyponatremia: too much water ! </li></ul>“ Excess Disorders” Burton D. Rose, Clinical Physiology of Acid Base & Electrolyte Disorders COMMON FACTOR: impaired renal ability to excrete the retained solute or water
    5. 5. HIPONATREMIA = HIPOOSMOLARIDADE Exceções (pseudo-hiponatremias): <ul><li>Hiponatremia com hiperosmolaridade </li></ul><ul><ul><li>Hiperglicemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Contraste iodado </li></ul></ul><ul><ul><li>Manitol </li></ul></ul><ul><li>Hiponatremia com osmolaridade normal </li></ul><ul><ul><li>Hiperlipidemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Mieloma múltiplo </li></ul></ul>LIC LEC  Posm H 2 O 93% Água [Na + ] 154mEq /L H 2 O 7% Gorduras + Proteínas PLASMA NORMAL [Na+] 143 mEq /L plasma 80% Água [Na + ] 154mEq /L H 2 O 20% Gorduras + Proteínas PLASMA LIPÊMICO [Na+] 123 mEq /L plasma
    6. 6. Fisiologia Renal Metabolismo da Água
    7. 7. Metabolismo da água <ul><li>Déficit H 2 O   [Na + ]   osm   HAD </li></ul>
    8. 8. Secreção de HAD: Estímulo Osmótico Robertson et al. American Journal of Medicine , 1982; 72:339
    9. 9. Greenberg & Verbalis. Kidney International (2006) 69, 2124–2130.
    10. 10. Ação Celular do ADH Sangue Lumen Ducto Coletor RV2 AVP Célula do Ducto Coletor Núcleo AMPc PKA <ul><li>Fosf. AQP2 </li></ul>AQP2 Água
    11. 11. Peter Agre, M.D. <ul><li>Descoberta das aquaporinas </li></ul><ul><li>Science 1992 </li></ul><ul><li>Prêmio Nobel em Bioquímica, 2003 </li></ul>
    12. 12. Metabolismo da água <ul><li>Déficit H 2 O   [Na + ]   osm   ADH </li></ul><ul><ul><li> excreção de água livre pelos rins </li></ul></ul><ul><ul><li>Sede </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Defesas contra hipernatremia / hipertonicidade </li></ul></ul></ul><ul><li>Excesso H 2 O   [Na + ]   osm   ADH </li></ul><ul><ul><li> excreção de água livre pelos rins </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Defesa contra hiponatremia / hipotonicidade </li></ul></ul></ul>
    13. 13. Geração e excreção renal de água livre 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50
    14. 14. Metabolismo da água: participação da excreção obrigatória de solutos Excre ção normal de solutos: 600 – 900 mosm /d (sais de s ódio, potássio e uréia) ADH   Osm. Ur. 1200mosm /L Osm. Ur. 50mosm /L 800  1200 = 670 ml 800  50 = 16 L
    15. 15. Pergunta (do nefrologista) frente ao paciente hiponatrêmico: Porque os rins não conseguem excretar o excesso de água ?
    16. 16. CASO CLÍNICO Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão: Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO) NEGOU NEGOU 0,6 mg /d L 12 mg /d L 2 mg /d L 2,8 u I /m L 15 u g /d L Diurético Náus /V ôm /Diar Creatinina Uréia Ácido úrico TSH Cortisol 105 meq / L 4,0 meq / L 72 meq / L 21 meq / L 222 mosmol /kg 604 mosmol /kg 78 meq [Na+] [K+] [Cl-] [HCO3-] Osm plasma Osm urina [Na+] urina
    17. 17. Diagnóstico Diferencial Guiado Pela Fisiologia Renal
    18. 18. Geração e excreção renal de água livre  TFG Hipovolemia Tiazídico 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50
    19. 19. Hiponatremia por tiazídico <ul><li>Mecanismo: </li></ul><ul><ul><li>Age no segmento diluidor do néfron bloqueando reabsorção distal de NaCl </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipocalemia, hipovolemia </li></ul></ul><ul><li>Reação idiossincrática </li></ul><ul><li>Mais comum em mulheres idosas 1 </li></ul><ul><ul><li>70% mulheres </li></ul></ul><ul><ul><li>Idade média 76.4  9.6 anos (90%  65 anos) </li></ul></ul><ul><li>Tende a ocorrer dentro de poucos dias a semanas após introdução </li></ul><ul><li>Tende a recorrer com retorno do uso </li></ul>1 Sharabi Y, et al. J Hum Hypertens. 2002;16:631– 635
    20. 20. Geração e excreção renal de água livre  TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50  ADH
    21. 21. Secreção de HAD: Estímulo Volêmico Dunn et al. Journal of Clinical Investigation , 1973; 52:3212
    22. 22. Geração e excreção renal de água livre  TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50  ADH
    23. 23. Robertson et al, Recent Prog Horm Res 33:333, 1977 Efeito da Náusea sobre a secreção de ADH
    24. 24. <ul><li>Mecanismo: </li></ul><ul><ul><li>Secreção fisiológica e não-fisiológica de ADH </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dor + náusea </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Opióides, AINES </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Administração de fluídos hipotônicos </li></ul></ul><ul><li>Níveis elevados de ADH podem persistir por 2 a 3 dias </li></ul><ul><li>Evitar fluídos hipotônicos no pós-operatório... </li></ul>Hiponatremia no pós-operatório
    25. 25. Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. Arief Al. NEJM 314:1529, 1986. <ul><li>15 mulheres jovens, hígidas </li></ul><ul><li>Na + sérico: 138 => 108, 48 hs </li></ul><ul><li>Na + ur. = 68 / Osm ur. = 501 </li></ul><ul><li>Encefalopatia e insuficiência respiratória requerendo VM </li></ul><ul><li>4 mortes </li></ul><ul><li>Déficit neurológico definitivo em todas as demais </li></ul><ul><li>Correção < 0,7 mmol /l/h </li></ul><ul><li>Ausência de mielinólise </li></ul>75 100 125 150 0 50 100 150 Time, h Plasma Na, meq/L Pre-op Szs. and coma Awake Szs. and coma Vegetative state 2 – 9 years
    26. 26. Geração e excreção renal de água livre  TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50  ADH
    27. 27. Hiponatremias “endócrinas” <ul><li>Hipotireodismo </li></ul><ul><ul><li>Causa não esclarecida </li></ul></ul><ul><ul><li>? Redução no débito cardíaco </li></ul></ul><ul><ul><li>Apenas em casos graves </li></ul></ul><ul><li>Insuficiência adrenal </li></ul><ul><ul><li>ADH é co-secretado com CRF em resposta a hipovolemia e hipoglicemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Cortisol exerce feedback negativo sobre ACTH e ADH </li></ul></ul><ul><ul><li>Pode haver hipovolemia associada </li></ul></ul><ul><ul><li>Além de hiponatremia: hipercalemia, acidose metabólica hiperclorêmica, tendência a hipoglicemia, tendência a hipotensão, eosinofilia </li></ul></ul>
    28. 28. Geração e excreção renal de água livre  TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol SIHAD 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50  ADH
    29. 29. SIHAD <ul><li>Em um estudo, 60% dos casos de hiponatremia foram atribuídos à SIHAD ( Anderson & Schrier, AIM 1985 ) </li></ul><ul><li>Defeito na excreção de água com excreção normal de sal </li></ul><ul><li>Liberação não-fisiológica de HAD </li></ul><ul><ul><li>Ausência de hiperosmolaridade (Posm baixa) </li></ul></ul><ul><ul><li>Ausência de hipovolemia ou hipervolemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Ausência de edema, função cardíaca, hepática e renal relativamente normais </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Uosm > 100, geralmente > 300, fixa </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Na + U geralmente > 40 mEq / L </li></ul></ul></ul><ul><li>Função adrenal e tireoidiana normais, ausência de diuréticos </li></ul>
    30. 30. Grupos de Causas de SIHAD <ul><li>Neoplasias </li></ul><ul><li>Patologias pulmonares </li></ul><ul><li>Drogas </li></ul><ul><ul><li>Antidiabéticos, anticonvulsivantes, analgésicos, antipsicóticos, antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina), quimioterápicos </li></ul></ul><ul><li>Distúrbios do SNC </li></ul><ul><ul><li>Diagnóstico diferencial com Sínd. Perdedora Sal Cerebral </li></ul></ul>
    31. 31. Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? Sterns RH & Silver SM. Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? JASN 19: 194–196, 2008 Low Normal / High ECBV 3% saline 3% saline Treatment Supressed Supressed RAAS High High Serum ANP Low Low Uric acid High High Serum AVP High High Urine Na Low Low Serum Na CSWS SIADH
    32. 32. Hiponatremia em pacientes neurológicos: CSWS ou SIADH ? Brimioulle S et al. Hyponatremia in neurological patients: cerebral salt wasting versus inappropriate antidiuretic hormone secretion. Intensive Care Med (2008) 34:125–131 37  6 37  6 Volume plasmático (ml /kg) 54  8 54  9 Volume sanguíneo (ml /kg) 18  4 17  5 Volume hemácias (ml /kg) 127  3 139  2 [Na + ] sérico  [Na + ] (N = 20) Controle (n= 20)
    33. 33. Geração e excreção renal de água livre  TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol SIHAD Mutação do RV2 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50  ADH
    34. 34. Nephrogenic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis Brian J. Feldman, M.D., Ph.D., Stephen M. Rosenthal, M.D., Gabriel A. Vargas, M.D., Ph.D., Raymond G. Fenwick, Ph.D., Eric A. Huang, M.D., Mina Matsuda-Abedini, M.D., Robert H. Lustig, M.D., Robert S. Mathias, M.D., Anthony A. Portale, M.D., Walter L. Miller, M.D. and Stephen E. Gitelman, M.D. N Engl J Med Volume 352;18:1884-1890 May 5, 2005 “ This article describes two infants with a clinical picture of SIADH but with undetectable levels of arginine vasopressin”
    35. 35. Feldman, B. et al. N Engl J Med 2005;352:1884-1890 Each had a gain-of-function mutation in the V2 vasopressin receptor that changed arginine to cysteine or leucine in codon 137, causing constitutive activation of the receptor Nucleotide Sequence of the Wild-Type and Two Mutant AVPR2 Genes in the Affected Region (A) and Diagram of V2R (B)
    36. 36. Geração e excreção renal de água livre  TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol SIHAD Mutação do RV2 EXCEÇÕES 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50  ADH
    37. 37. <ul><li>Polidipsia psicogênica </li></ul><ul><li>Ingesta acidental de excesso de água </li></ul><ul><ul><li>Natação, afogamento em piscina </li></ul></ul><ul><li>Irrigação com soluções livres de eletrólitos </li></ul><ul><ul><li>Histeroscopia, laparoscopia, RTUP </li></ul></ul><ul><li>Múltiplos enemas com água potável </li></ul><ul><li>Beer drinker’s potomania ( tea and toast disease ) </li></ul>Hiponatremia com urina diluída
    38. 38. <ul><li>Cerveja contém quantidades muito baixas de sal, potássio e proteína </li></ul><ul><li>Os carboidratos presentes na cerveja inibem o catabolismo protéico, minimizando a excreção de uréia </li></ul><ul><li>Portanto, a excreção diária de soluto pode chegar a apenas 250 mosm / d </li></ul><ul><li>Como resultado, o volume urinário máximo cai para cerca de 5 litros (250  50) </li></ul>Beer drinker ’s potomania
    39. 39. ICC Cirrose Síndrome Nefrótica IRA DRC Hipotireoidismo Insuficiência adrenal Diuréticos tiazídicos SIHAD Polidipsia psicog. Potomania EXTRA-RENAL Diarréia Vômitos Hemorragia Sudorese Obst. Intestinal Peritonite Pancreatite Trauma muscular Queimaduras RENAL Diuréticos Diurese osmótica Nefrop. Perd. de sal Insuficiência adrenal Bicarbonatúria Cetonúria HIPERVOLÊMICA EUVOLÊMICA HIPOVOLÊMICA Divisão das hiponatremias de acordo com a volemia
    40. 40. Manifestações Clínicas Quadro Neurológico
    41. 41. Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 Effects of Hyponatremia on the Brain and Adaptive Responses
    42. 42. <ul><li>Varia com a apresentação clínica </li></ul><ul><ul><li>Velocidade de instalação </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintomatologia </li></ul></ul><ul><ul><li>Severidade </li></ul></ul><ul><li>Pacientes assintomáticos:  0,5 mEq/L/h </li></ul><ul><ul><li>< 10 mEq/L em 24 horas </li></ul></ul><ul><ul><li>< 18 mEq/L em 48 horas </li></ul></ul><ul><li>Pacientes sintomáticos: 1,5-2,0 mEq/L/h nas 4 primeiras horas. Reduzir infusão para não ultrapassar 8 a 10 mEq/L em 24 horas </li></ul>Velocidade de Correção
    43. 43. Fórmulas para correção do Na + sérico <ul><li>Déficit de Na : A.C.T x ( 140 – Na + encontrado) </li></ul><ul><ul><li>Sugestão: em vez de 140, utilizar o Na + desejado </li></ul></ul><ul><li>Cálculo do aumento no Na + sérico por litro de solução infundida: </li></ul>(Na + + K + solução - Na + sérico) ÷ (A.C.T. + 1) Adrogué HJ, Madias NE. Aiding fluid prescription for the dysnatremias. Intensive Care Med 1997;23:309-16. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342(21):1581-89
    44. 44. <ul><li>Exemplo hipotético: </li></ul><ul><ul><li>Homem jovem de 70 Kg </li></ul></ul><ul><ul><li>Água corporal total = 42 litros </li></ul></ul><ul><ul><li>Na sérico = 110 mmol /l </li></ul></ul><ul><ul><li>Na desejado = 120 mml/l </li></ul></ul><ul><ul><li>Tempo de correção = 10 horas </li></ul></ul><ul><ul><li>Solução a ser infundida: NaCl 3% (513 meq Na /l) </li></ul></ul><ul><ul><li>Especulações: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Volume urinário = 1 litro </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Na urinário = 80 mmol /l </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>K urinário = 40 mmol / l </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Qual a velocidade de infusão de NaCl 3% (ml / hr) ? </li></ul></ul>Hyponatremia: Accuracy of formulas for calculating initial infusion rates Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072
    45. 45. Formulas for Calculating Initial Saline Infusion Rates Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072
    46. 46. Minha opinião sobre as fórmulas <ul><li>Não consideram o diagnóstico </li></ul><ul><li>Não ajudam a decidir que tipo de solução utilizar </li></ul><ul><li>Consideram paciente como “sistema fechado” </li></ul><ul><li>Não consideram perdas continuadas de água ou eletrólitos </li></ul><ul><li>Inconsistência entre as fórmulas </li></ul><ul><li>Devem ser usadas apenas como guias grosseiros </li></ul><ul><li>Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o resultado esperado </li></ul>
    47. 47. Método de Correção Depende do diagnóstico...
    48. 48. Método de Correção: I. Hipovolemia <ul><li>Soro fisiológico 0,9% (154 mEq Na + /L) </li></ul><ul><ul><li>Concentração de sódio > plasma </li></ul></ul><ul><ul><li>Remove o estímulo para secreção de ADH </li></ul></ul><ul><li>Quantidade a ser administrada depende da severidade da hipovolemia </li></ul><ul><li>Geralmente a hiponatremia é leve e não há necessidade do uso de fórmulas para cálculo do “déficit de sódio” </li></ul><ul><li>Fórmulas não são acuradas pois não levam em consideração a auto-correção da hiponatremia que ocorre à medida que cessa o estímulo volêmico para secreção de ADH </li></ul>
    49. 49. Método de Correção: II. Hipervolemia <ul><li>Tratamento da doença de base </li></ul><ul><li>Administração de sódio não é indicada! </li></ul><ul><li>Medidas: </li></ul><ul><ul><li>Restrição de água livre </li></ul></ul><ul><ul><li>Diuréticos de alça </li></ul></ul><ul><ul><li>Diálise na insuficiência renal </li></ul></ul>
    50. 50. Método de Correção: III. Normovolemia Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão: Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO) NEGOU NEGOU 0,6 mg /d L 12 mg /d L 2 mg /d L 2,8 u I /m L 15 u g /d L Diurético Náus /V ôm /Diar Creatinina Uréia Ácido úrico TSH Cortisol 105 meq / L 4,0 meq / L 72 meq / L 21 meq / L 222 mosmol /kg 604 mosmol /kg 78 meq [Na+] [K+] [Cl-] [HCO3-] Osm plasma Osm urina [Na+] urina
    51. 51. SF 0,9% em pacientes com SIHAD <ul><li>Efeito de 1 L de SF 0,9% neste paciente com SIHAD: </li></ul>Osmolaridade SF 0,9%  300 mosm Osmolaridade urina  600mosm /L <ul><li>Todo o sódio será excretado em apenas 0,5 L de urina. </li></ul><ul><li>RESULTADO: retenção de 0,5 L de água livre de eletrólitos =  Na + sérico! </li></ul>
    52. 52. No tratamento da SIHAD, A OSMOLARIDADE DA SOLUÇÃO ADMINISTRADA TEM QUE SER MAIOR QUE A OSMOLARIDADE DA URINA! CONCEITO BÁSICO
    53. 53. Porque a hiponatremia de pacientes hipovolêmicos não piora com SF 0,9% ? Osmolaridade urin ária após SF 0,9% 600 600 600 600 1200 600 300 50 SIHAD Hipovolemia
    54. 54. Soro 3% em pacientes com SIHAD <ul><li>Efeito de 1 L de soro 3% neste paciente com SIHAD: </li></ul>Osmolaridade soro 3%  1000 mosm Osmolaridade urina  600mosm /L <ul><li>Todo o sódio será excretado em 1,7 L de urina. </li></ul><ul><li>RESULTADO: excreção de 0,7 L de água livre de eletrólitos =  Na + sérico! </li></ul>
    55. 55. <ul><li>Fórmula de Madias </li></ul><ul><ul><li>Delta Na sérico : [(510 + 0) – 105] ÷ (42 + 1) </li></ul></ul><ul><ul><li>Delta Na sérico : 9,42 meq por cada litro de solução infundida </li></ul></ul><ul><ul><li>Correr 1 litro de salina 3% nas 24 horas = 42 ml hora </li></ul></ul><ul><li>Cálculo do déficit de Na+: </li></ul><ul><li>ACT x (Na+ desejado – Na+ do paciente) </li></ul><ul><ul><li>70 x 0,6 x (115 – 105) </li></ul></ul><ul><ul><li>42 x 10 </li></ul></ul><ul><ul><li>420 meq </li></ul></ul><ul><li>Como administrar? </li></ul><ul><ul><li>1 litro de salina 3% tem 510 meq de Na+ </li></ul></ul><ul><ul><li>Regra de 3 simples... 1 litro tem 510, “x” litros tem 420! </li></ul></ul><ul><ul><li>X= 0,823 litros ou  820 ml para correr em 24 horas </li></ul></ul><ul><ul><li>Velocidade de infusão: 34 ml hora </li></ul></ul>
    56. 56. SIHAD Tratamento Crônico <ul><li>Princípios gerais </li></ul><ul><ul><li>Diminuir a ingesta de água </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumentar a excreção renal de água </li></ul></ul>
    57. 57. Efeito da ingesta de solutos sobre a excreção renal obrigatória de água 2 L 600 mosm / L 1200 mosm 1,5 L 600 mosm / L 900 mosm 1 L 600 mosm / L 600 mosm Volume urinário Osm. urinária Excreção de solutos
    58. 58. Em geral, <ul><li>Restrição hídrica e dieta hiper-sódica e hiper-protéica são suficientes </li></ul><ul><li>Outras medidas são essenciais quando Osm. U > 600 </li></ul><ul><ul><li>Diurético de alça </li></ul></ul>
    59. 59. Antagonistas do ADH <ul><li>Carbamato de lítio </li></ul><ul><ul><li>Tóxico </li></ul></ul><ul><li>Demeclociclina </li></ul><ul><ul><li>300 a 600 mg, vo, 2x ao dia </li></ul></ul><ul><ul><li>Interfere com desenvolvimento ósseo em crianças </li></ul></ul>
    60. 60. Membrane Topology of the Vasopressin Receptor Holtzman et al., Molecular Nephrology 1995
    61. 61. Modelo Tridimensional do Receptor V2
    62. 62. Vasopressin Receptor Antagonists Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072 In December 2005, conivaptan was approved by the FDA for the treatment of euvolemic hyponatremia, and in February 2007 this indication was extended by the FDA to include hypervolemic hyponatremia.
    63. 63. Long-term treatment of a patient with SIADH with Conivaptan Decaux G, 2001. Am J Med 110: 582–584.
    64. 64. SALT trial Schrier RW et al (SALT Investigators): Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 355: 2099–2112, 2006 Efeitos adversos: boca seca, sede, poliúria <ul><li>Combinação de 2 estudos idênticos: SALT-1 e SALT-2 </li></ul><ul><li>Eficácia e segurança do Tolvaptan (15-30 mg, VO, 1x/dia) em pacientes com hiponatremia por ICC, cirrose, SIHAD. </li></ul>131.0  6.2 129.7  4.9 128.7  4.1 223 Placebo 135.7  5.0 133.9  4.8 128.5  4.5 225 Tolvaptan [Na] D#30 (mmol / l) [Na] D#4 (mmol / l) [Na] basal (mmol / l) N = 448
    65. 65. INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA ATIVAÇÃO NEURO-HORMONAL  RAAS I-ECA BRA Espironolactona β -bloqueadores  Catecolaminas  Vasopressina Antagonistas RV2  SOBREVIDA ?
    66. 66. <ul><li>Avaliar o efeito a curto prazo de Tolvaptan quando adicionado à terapia convencional para ICC </li></ul><ul><li>Prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado </li></ul><ul><li>Tolvaptan 30 mg /d (n=2072) ou placebo (n=2061) dentro de 48 horas da admissão </li></ul><ul><li>Desfecho primário (composite): </li></ul><ul><ul><li>Estado clínico global (impressão do paciente) + </li></ul></ul><ul><ul><li>Peso no D#7 ou alta </li></ul></ul><ul><li>Melhora modesta em desfechos secundários como dispnéia e edema, sem efeitos colaterais significativos. </li></ul>Gheorghiade M et al. JAMA . 2007;297:1332-1343
    67. 67. Konstam MA et al. JAMA . 2007;297:1319-1331
    68. 68. Aplicação Clínica dos A-RV2 <ul><li>Embora ajam em 1-2 horas, não há recomendação para uso em hiponatremia aguda, com risco de morte </li></ul><ul><li>Ideal para tratamento de hiponatremia crônica, de longa duração </li></ul><ul><ul><li>Em média, aumentam 6-9 mmol /l nas primeiras 48 horas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Curta ação, pode parar se o Na subir rápido demais </li></ul></ul><ul><ul><li>Não há casos de mielinólise descritos com estes agentes </li></ul></ul><ul><li>Indicações: Hiponatremia euvolêmica (SIHAD) e hipervolêmica (ICC), ? DRPC do adulto </li></ul>
    69. 69. Conclusões <ul><li>Hiponatremia é muito comum em pacientes hospitalizados </li></ul><ul><li>Maioria se deve a dificuldade na excreção de água devido a presença de ADH </li></ul><ul><li>Morbi-mortalidade associada à hiponatremia </li></ul><ul><li>Morbi-mortalidade associada ao tratamento inadequado de hiponatremia </li></ul><ul><li>Tipo de tratamento depende da etiologia </li></ul><ul><li>Fórmulas são guias grosseiros </li></ul><ul><li>Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o resultado esperado </li></ul><ul><li>Antagonistas de RV2 excelente opção para hiponatremia crônica </li></ul>
    70. 70. Obrigado. paulonrocha@ufba.br SUGESTÃO DE LEITURA: Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Expert Panel Recommendations. Verbalis JG et al. The American Journal of Medicine (2007) Vol 120 (11A), S1–S21.

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