Posaconazoleโดย นศ.ภ. พรทิพย อภิวัฒนนากร , นศ.ภ. อรุณรัตน แปงยอง , นศ.ภ. พนมพันธ แสงแกวผศ. ปาจรีย ศรีอุทธา คณะเภสัชศ...
23.2 ขอบงใชที่ยังไมไดรับรอง- ใชรักษา febrile neutropenia หรือ refractory invasive fungal infection- ใชรักษา periorb...
3การปองกัน1. Itraconazole ใช 100-200 mg/dayการรักษา1. IV Amphotericin B เปนยาที่มักใชในการรักษาโดยใชขนาด 1-1.5 mg/kg/...
4Invasive Candidiasis หรือ Disseminated Candidiasis หรือ Systemic Candidiasis หรือ HematogenousCandidiasis เปนอาการที่เชื...
acetatemethylated sterol precursorsenzyme lanosterol 14-alpha demethylase14-alpha demethylanosterolegosterolfungal cell me...
6- การแบงขนาดการใหยามีผลให oral bioavailability เพิ่มขึ้น 98% และ 220% เมื่อแบงการใหยาเปน 2ครั้งตอวัน และ 4 ครั้งต...
7Inclusion criteria:-ผูปวยอายุ 13 ปขึ้นไป- มีภาวะ Neutropenia หรือคา absolute neutrophil count นอยกวาหรือเทากับ 500...
จากตารางพบวา เชื้อที่พบมากที่สุดที่เปนสาเหตุใหเกิด Invasive Fungal Infection ในระหวางชวงการรักษาคือ Aspergillus โดยพบ...
9Mortality-ผูปวยที่ไดรับ Posaconazole มีอัตราการตายในวันที่ 100 ลดลงรอยละ 33 เมื่อเทียบกับกลุมที่ไดรับFluconazoleหรื...
นานกวา 72 hr, ผูปวยทุกคนตองสามารถใชยาทาง oral หรือผาน nasogastric tube ได, ถาเปนผูหญิงตองไมทองหรือใหนมบุตร ต...
ตารางที่ 5: Clinical response ของผูปวย rIFI เมื่อสิ้นสุดการรักษาตารางที่ 6: Clinical response ของผูปวยที่มีภาวะ FN เมื...
(ii) 200 mg. Fluconazole Oral suspension (40 mg/mL), follow by 100 mg/day for 13 days.โดยผูปวยตองรับประทานยาพรอมอาหารห...
อาการไมพึงประสงคใหผลเหมือนกันในทั้งสองการรักษาสรุปผลการศึกษา: จากการศึกษาพบวา Posaconazole มีประสิทธิภาพในดานผลสําเร็...
142. ระวังการใชในผูปวยที่มีประวัติ cardiac arrhythmias, torsades de points หรือผูปวยที่มีโอกาสสูงในการเกิด arrhythmia...
15- ในผูปวย severe renal impairment (creatinine clearance < 20 ml/min/1.73 m2) ควรทําการติดตามดูแลอยางใกลชิด (monitor)...
1613.1 ประสิทธิผลในการรักษา (Efficacy)Laboratory parameter-ผลการเพาะเชื้อ/ความไวของเชื้อ-ติดตาม Plasma concentrations ของ ...
17- กอนการใชยา ควรแจงใหแพทยหรือเภสัชกรทราบประวัติทางการรักษา โดยเฉพาะผูปวยโรคตับ, ไต,หัวใจ และผูปวยที่มีความผิดปก...
18[4] Drug Approved by the FDA [online] . Aviable from http://www.centerwatch.com/patient/drugs/dru908.html(23/06/07)[5] F...
19[20] Ullmann AJ,Cornely OA,Burchardt A,Hachen R,Kontoyiannis PD,Topelt K,et al. Pharmacokinetics,Safety, and Efficacy of...
ตารางที่ 10:การเปรียบเทียบยาในกลุม AzoleName Routes Pharmacokinetic Dose Adverse Effects/AdverseeventsFluconazole oral an...
21
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Posaconazole

1,062 views

Published on

Published in: Technology
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
1,062
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2
Actions
Shares
0
Downloads
2
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Posaconazole

  1. 1. Posaconazoleโดย นศ.ภ. พรทิพย อภิวัฒนนากร , นศ.ภ. อรุณรัตน แปงยอง , นศ.ภ. พนมพันธ แสงแกวผศ. ปาจรีย ศรีอุทธา คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยเชียงใหม1. ชื่อทางการคา (Trade Name)[4,10]1.1 Noxafil®ผลิตโดยบริษัท Schering-Plough รัฐ New Jersey ประเทศสหรัฐอเมริกา1.2 ปจจุบันยังไมมีจําหนายในประเทศไทย2. ประเภทของยา (Category)[10]2.1 ทางการรักษา: Posaconazole เปน broad-spectrum triazole antifungal agent โดยพัฒนามาจากItraconazole2.2 ทางเคมี:ชื่อทางเคมี: 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4- difluorophenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3- furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-[(1S,2S)-1-ethyl-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-oneสูตรโมเลกุล: C37H42F2N8O4น้ําหนักโมเลกุล: 700.8สูตรโครงสราง:คุณสมบัติทางกายภาพ: Posaconazole มีลักษณะเปนผงสีขาวและไมละลายในน้ํา3. ขอบงใช (Indications)[4,5,6,8,13,22,24]3.1 ขอบงใชที่รับรองแลว- ไดรับการรับรองจาก FDA ประเทศสหรัฐอเมริกา เมื่อวันที่ 15 กันยายน 2549 เพื่อใชปองกันการติดเชื้อราที่มีสาเหตุมาจาก Aspergillus sp. และ Candida sp. ในผูปวยอายุ 13 ปขึ้นไปที่มีความเสี่ยงสูงจากimmunosuppression เชน hematopoietic stem-cell transplant (HSCT) recipients with graft-vs-host disease,hematologic malignancies with prolonged neutropenia from chemotherapy- ไดรับการรับรองจาก FDA ประเทศสหรัฐอเมริกา เมื่อวันที่ 20 ตุลาคม 2549 และจาก EC (Europeancommission) เมื่อวันที่ 9 พฤศจิกายน 2549 เพื่อใชรักษา Oropharyngeal Candidiasis ในผูปวยที่เชื้อดื้อตอการรักษาดวย Itraconazole และ/หรือ Fluconazole1
  2. 2. 23.2 ขอบงใชที่ยังไมไดรับรอง- ใชรักษา febrile neutropenia หรือ refractory invasive fungal infection- ใชรักษา periorbital cellulitis ที่มีสาเหตุมาจาก Rhizopus sp.- ใชรักษา refractory histoplasmosis- ใชรักษา refractory coccidioidomycosis- ใชรักษา fungal necrotizing fascitis ที่มีสาเหตุมาจาก Mucor และ Trichosporon- ใชรักษา refractory fusariosis ที่มีสาเหตุมาจาก Fusarium sp.4. หลักเหตุผลเพื่อกลยุทธในการรักษาโรค (Rational for therapeutic approach to disease)4.1 โรค : ประวัติ/การรักษา[30]Invasive fungal infection หมายถึงโรคติดเชื้อราที่มีการบุกรุกเขาสูเนื้อเยื่อและอวัยวะ มักพบในผูที่มีภาวะภูมิคุมกันถูกกดอยางรุนแรงหรือภูมิคุมกันออน ในชวง 20 ปที่ผานมาพบวาอุบัติการณของการติดเชื้อชนิดนี้มีจํานวนเพิ่มขึ้นและมีความรุนแรงมากขึ้นจากเดิมทั้งนี้อาจเนื่องมาจากการที่มีความกาวหนาทางการรักษามากขึ้นเชนมีการใชเคมีบําบัดในโรคมะเร็ง การใชสายสวนหลอดเลือด การใชยาตานจุลชีพที่มีฤทธิ์กวางในการฆาเชื้อการปลูกถายอวัยวะและไขกระดูก จํานวนผูปวยติดเชื้อ HIV ที่เพิ่มขึ้น เปนตน โดย Invasive Candidiasisและ Invasive Aspergillosis เปนโรคที่เปนปญหาสําคัญในกลุมผูปวยที่ไมไดติดเชื้อ HIV สวนอุบัติการณการติดเชื้อราในผูปวยโรคเอดสจะแตกตางออกไปโดยโรคที่พบบอยและมีความรุนแรงไดแก cryptococcosis ,histoplasmosis ,coccidioidomycosis และ mucocutaneous candidiasis (oral and esophageal candidiasis)4.1.1 โรค Invasive aspergillosis[15,17,29]การเกิดโรคและอาการทางคลินิกAspergillus spp. เปนเชื้อราที่ทนตอความรอนและเปนสาเหตุสําคัญในการเกิดโรคในผูปวยภูมิคุมกันต่ําโดยเชื้อที่เปนสาเหตุการติดเชื้อสวนใหญที่พบบอยเรียงตามลําดับไดแก A. fumigatus , A flavus, A. niger และ A.terreus , การติดตอโดยหายใจเอาสปอรเขาไปในปอดทําใหเกิดการติดเชื้อที่ปอด แมวาปกติเชื้อนี้จะพบไดทั่วไปในอากาศ แตคนปกติเมื่อหายใจไดรับเชื้อนี้มักจะไมเกิดโรคแตจะเกิดในผูที่มีภูมิคุมกันบกพรอง เชน ผูเปลี่ยนถายไขกระดูก, ผูที่มีเม็ดเลือดขาวต่ําหลังจากการรักษามะเร็งหรือผูปวยเอดส เปนตน โดยเชื้อราจะสามารถเคลื่อนออกจากปอดไปยังกระแสเลือดไปสูมองและอวัยวะอื่นๆ รวมถึงตา หัวใจ ไต ผิวหนัง ซึ่งเปนสัณญาณบงบอกถึงสภาวะโรคที่รุนแรงและผูปวยมีโอกาสตายสูง เฉพาะการตายในผูปวย pneumonia ที่มีสาเหตุจากเชื้อAspergillusพบสูงถึงรอยละ 85 ดังนั้นการเริ่มการรักษายิ่งเร็วจะยิ่งเพิ่มโอกาสการรอดชีวิตแตปจจุบันการวินิจฉัยโรคยังลาชาเนื่องจากตองใชหลายวิธีในการยืนยันเชื้อกอโรค และสิ่งสําคัญในการรักษาตองการใหผูปวยที่มีจํานวนเม็ดเลือดขาวต่ํามีจํานวนเม็ดเลือดขาวกลับสูระดับเดิมเพื่อหยุดการเจริญของเชื้อราอาการทางคลินิกสวนใหญจะพบไขและอาการทางปอด เชน ไอ, เจ็บหนาอก, หายใจลําบาก ซึ่งจะไมตอบสนองตอการรักษาดวย standard antibiotics
  3. 3. 3การปองกัน1. Itraconazole ใช 100-200 mg/dayการรักษา1. IV Amphotericin B เปนยาที่มักใชในการรักษาโดยใชขนาด 1-1.5 mg/kg/day2. Itraconazole ควรใชเปน second-line agent สําหรับผูปวยที่ไมทนตอการรักษาหรือไมตอบสนองตอการรักษาดวย Amphotericin B ขนาดสูง โดยใช Itraconazole 200 mg TID พรอมอาหาร (loading dose) นาน 2-3 วันตามดวย 200 mg BID นานอยางนอย 6 เดือน3. Caspofungin ใชในผูปวยที่ไมทนตอการรักษาหรือเชื้อดื้อตอการรักษาดวย Amphotericin และ/หรือItraconazole โดยใช Caspofungin 70 mg ในวันแรกหลังจากนั้นใชวันละ 50 mg4. Voriconazole ใช loading dose 6 mg/kg ทุก 12 hr เปนเวลา 1 วัน ตามดวย 4 mg/kg ทุก 12 hr4.1.2 โรคติดเชื้อที่มีสาเหตุมาจากเชื้อ Candida spp.[15,28]อาจแบง Candida เปน 2 กลุมใหญๆ ตาม species ไดแก Candida albicans ซึ่งเปนเชื้อกอโรคที่มักพบเปนสวนใหญ และ Candida non –albicans ซึ่งไดแก C.tropicalis, C.parapsilosis, C.krusei, C.stellatoidea,C.guilliermondi, C.lusitanae และ C.glabrataโรค Oropharyngeal Candidiasisเชื้อที่ทําใหเกิดโรคไดบอยคือ Candida albicans ซึ่งพบเปน normal flora อยูแลวในบริเวณเยื่อบุปาก,ทางเดินอาหารและชองคลอด โดยอยูในรูปของ yeast form เมื่อมีปจจัยสงเสริมที่เหมาะสม จึงจะทําใหเกิดโรคขึ้นซึ่งปจจัยดังกลาวไดแก HIV-Infection, การรักษาตัวในโรงพยาบาล,โรคเบาหวาน,โรคมะเร็งเปนตนOropharyngeal Candidiasis สามารถพัฒนาไปเปน Systemic Candidiasisไดซึ่งมักเกิดในเด็กแรกเกิดและผูสูงอายุที่มีการทํางานของตับไมสมบูรณ ,ผูปวยที่มีภาวะออนเพลียและผูที่ไดรับยาบางชนิดการปองกัน1. Fluconazole ใช 100-200 mg/day PO2. Itraconazole ใช 200 mg/day POการรักษาNystatin ; อมยา 200,000U qid นาน 7-14 วัน ,ถาเปนยาน้ําแขวนตะกอนใช 500,000 Units โดยอมกลั้วปากแลวกลืน qid นาน 7-14 วันClotrimazole ; อมยา 1 เม็ด 5 ครั้ง/วัน นาน 7-14 วันFluconazole ; 100 mg/day นาน 7-14 วัน (ใช loading dose 200mg ในผูปวยที่มีภูมิคุมกันต่ํา และมีอาการของโรครุนแรง )Itraconazole ; ถาเปนยาน้ําแขวนตะกอนใช 200 mg (20 ml) โดยอมกลั้วปากแลวกลืน qd นาน 7-14 วันถาเปนแคปซูล 200 mg/day นาน 2-4 สัปดาหKetoconazole ; 200-400 mg/day นาน 7-14 วันโรค Invasive Candidiasis
  4. 4. 4Invasive Candidiasis หรือ Disseminated Candidiasis หรือ Systemic Candidiasis หรือ HematogenousCandidiasis เปนอาการที่เชื้อ Candida spp สามารถรุกรานเขารางกายและเปนสาเหตุที่กอโรคกับอวัยวะภายในและอาการโรคนี้มักจะพบในผูปวยเฉพาะรายที่มีภูมิคุมกันต่ํา โรคนี้มักไมพบในคนปกติ แตมักจะพบมากในผูที่มีความเสี่ยงที่ทําใหเกิดโรค เชน ผูปวยที่ปลูกถายไขกระดูก ผูปวยที่ไดรับchemotherapy เปนตนอาการแสดงทางคลินิกมีไขและมีภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด, มีรอยโรคบนผิวหนัง เชน ผูปวยที่มี neutrophil ต่ํา เปนตน, เปนรอยโรคที่เรตินาการปองกัน1. Fluconazole ใช 400 mg/day2. ketoconazole 200 mg/dayการรักษา1. Amphotericin B มักถูกใชเปนยาพื้นฐาน ใชขนาด 0.5-1.0 mg/kg/day2. Fluconazole เปนยาที่เหมาะสมในผูปวยที่ไมคอยใชยาในกลุม azole มากอน ใช 6-12 mg/kg/day4.2 เหตุผลที่นํายานี้มาใชPosaconazole เปนsecondary triazoleที่มี spectrum กวางกวายาเดิม เปนยาตัวแรกและตัวเดียวในกลุมtriazole ที่มีผลตอ Zygomycetesเนื่องจากการมี spectrum ที่กวางขึ้นโดยมีผลครอบคลุมตอเชื้อราที่พบไมบอยแตมีความรุนแรงในการกอโรค (ตารางที่ 1 ) รวมทั้งสามารถใหโดยการรับประทานได ผูปวยที่ใชยาทนตอยาไดดี จึงไดรับการรับรองจากองคการอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา ใหใชปองกัน Invasive fungal infection (IFIs)ในผูปวยกลุมเสี่ยงเชน acute leukemia , การปลูกถายไขกระดูก นอกจากนี้ Posaconazoleมี potency และ efficacy ดีกวาItraconazole มีฤทธิ์ทั้ง fungicidal และ fungistatic ตอ Candida sp., มีฤทธิ์ตาน Candida และ Aspergillus ที่ดื้อตอ Voriconazole, Fluconazole และ Amphotericin B, มีdrug interaction นอยกวา Voriconazole โดย ถูกแปรสภาพโดยขบวนการ glucuronidation เปนสวนใหญทําใหปญหาเกี่ยวกับการเกิดอันตรกิริยาระหวางยาลดลง มีพิษตอไตนอย เนื่องจากถูกขจัดออกทางไตนอย จึงเปนอีกทางเลือกหนึ่งของผูปวยที่ไตบกพรองที่ควรเลี่ยงการใชAmphotericin B5. เภสัชพลศาสตร (Pharmacodynamic)/กลไกในการออกฤทธิ์ (Machanism of action)[4,10,12,27]Posaconazole ยับยั้งการสราง ergosterol โดยยับยั้ง enzyme lanosterol 14-alpha demethylase ทําใหมีการสะสมของ methylated sterol precursors เปนผลใหเกิดการยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อรา, ฆาเชื้อราหรือทั้งสองอยาง
  5. 5. acetatemethylated sterol precursorsenzyme lanosterol 14-alpha demethylase14-alpha demethylanosterolegosterolfungal cell membraneรูปที่ 1: กลไกการออกฤทธิ์ของ PosaconazolePosaconazoleตารางที่ 1: สรุปการเปรียบเทียบประสิทธิภาพตอเชื้อใน AZOLE กลุมใหมOrganism Voriconazole Ravuconazole * PosaconazoleCandida ++ ++ ++Cryptococcus ++ ++ ++Aspergillus ++ + ++Fusarium ++ ? ++Scedosporium ++ + +Zygomycetes ++* ยังอยูในระหวางการศึกษา6. เภสัชจลนพลศาสตร (Pharmacokinetics)/เภสัชกรรมชีวภาพ (Biopharmaceutical)[10,12,13,14]Posaconazole มีเภสัชจลนพลศาสตรแบบ linear plasma pharmacokineticsการดูดซึม (Absorption)- Posaconazole ถูกดูดซึมดวยระยะเวลาที่ระดับยาในเลือดสูงสุด (median Tmax) ประมาณ 3–5 ชั่วโมงและถึงระดับ steady-state plasma concentration ใน 7-10 วัน- การเพิ่มขนาดยามีผลใหความเขมขนของยาในเลือดเพิ่มขึ้นอยางเปนสัดสวนกัน แตจะไมมีการเพิ่มขึ้นอีกเมื่อเพิ่มขนาดยามากกวา 800 mg ตอวัน- การดูดซึมของยาจะเพิ่มขึ้นเมื่อตัวยาอยูในรูปยาน้ําแขวนตะกอน โดยคาAUC72 เพิ่มขึ้น 37% เมื่อเทียบกับรูปแบบยาเม็ด- การดูดซึมยาจะเพิ่มขึ้น 3 เทา และ 4 เทาเมื่อรับประทานยารวมกับอาหารที่ไมมีไขมันและมีไขมันตามลําดับ เมื่อเปรียบเทียบกับการรับประทานยาในขณะทองวาง ดังนั้นควรรับประทานยารวมกับอาหารหรือใหliquid nutrition supplement (มีไขมัน 14 กรัม) เมื่อไมสามารถรับประทานอาหารได5
  6. 6. 6- การแบงขนาดการใหยามีผลให oral bioavailability เพิ่มขึ้น 98% และ 220% เมื่อแบงการใหยาเปน 2ครั้งตอวัน และ 4 ครั้งตอวันตามลําดับเมื่อเปรียบเทียบกับการใหยาวันละครั้ง- pH ในกระเพาะอาหารไมมีผลตอการดูดซึมของยา (ตางจาก Itraconazole)การกระจายยา (Distribution)- Posaconazole มีการกระจายตัวเขาสูเนื้อเยื่อตางๆไดดี โดยมีคาปริมาตรการกระจายตัว (Vd) 343-1341 L- Posaconazole จับกับโปรตีนในเลือดไดในระดับสูง โดยมีคาprotein bound > 98% โดยเฉพาะ albuminทําใหการผานไปสู cerebrospinal fluid ของ Posaconazole ไมคอยดี แตก็พบรายงานวามีฤทธิ์ในการรักษา centralnervous system infection ไดการเปลี่ยนแปลงยา (Metabolism)- การเปลี่ยนแปลงยาสวนใหญเกิดที่ตับ โดย Posaconazole สวนใหญเกิดการจับกับ glucoronide โดยใชUDP-glucuronosyltransferase (UGT) (phase 2 enzymes)- การเกิด oxidation (phase1) เปนเพียงสวนนอยของการเปลี่ยนแปลงยา โดยเปน substrate ของ CYP3A4- metabolites ของยาไมมีฤทธิ์ในการรักษาการขจัดยา (Elimination)- Posaconazole ถูกขจัดออกทางอุจจาระเปนสวนใหญ (ประมาณ 71% ของขนาดยาที่ให) ซึ่งมักอยูในรูปparent drug และถูกขจัดออกทางปสสาวะเปนสวนนอย (ประมาณ 13%ของขนาดยาที่ให)- การที่ยานี้ถูกขจัดผานทางไตเปนสวนนอยจึงเปนอีกทางเลือกหนึ่งสําหรับผูปวยที่ไตบกพรองที่ควรเลี่ยงการใช Amphotercin B- Posaconazole มีคาครึ่งชีวิตเฉลี่ย 35 ชั่วโมง และคา tatal body clearance (CL/F) 32 L/hr- ยาไมถูกกําจัดออกเมื่อทํา hemodialysis7. การศึกษาทางคลินิก (Clinlcal trials/Clinical efficacy)การศึกษาที่ 1: Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia [21]วัตถุประสงค: เพื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา Posaconazole เทียบกับยา Fluconazoleหรือ Itraconazole ในการปองกันการติดเชื้อราในผูปวยที่มีภาวะ Neutropenia จากการทํา chemotherapy เพื่อรักษาacute myelogenus leukemia หรือ myelodysplastic syndromeรูปแบบการศึกษา: randomized control trial, multicenter, comparative studyระยะเวลาในการศึกษา: ตั้งแตเดือนสิงหาคม ค.ศ. 2002 – เมษายน ค.ศ. 2005วิธีการศึกษา: ผูปวยทั้งหมด 602 คน จาก 85 center ทั่วโลก ทําการสุมแยกเปน 2 กลุมกลุมที่ 1 ผูปวยจํานวน 304 คน ไดรับ Posaconazole(Oral suspension ) 200 mg. วันละ 3 ครั้งกลุมที่ 2 ผูปวยจํานวน 298 คน ไดรับ Fluconazole หรือ Itraconazole โดย 240 คนไดรับ Fluconazole(Oral suspension) 400 mg. วันละครั้ง และ 58 คนไดรับ Itraconazole (Oral suspension) 200 mg. วันละ 2 ครั้งผูปวยทั้งสองกลุมจะไดรับยาเพื่อปองกันเชื้อราในแตละ chemotherapy cycle ตอเนื่องไปจนกระทั่งเกิดภาวะใดภาวะหนึ่งดังนี้ 1.หายจากภาวะ Neutropenia 2. เกิดการติดเชื้อรา 3. ครบ 12 สัปดาห จะหยุดการใหยา
  7. 7. 7Inclusion criteria:-ผูปวยอายุ 13 ปขึ้นไป- มีภาวะ Neutropenia หรือคา absolute neutrophil count นอยกวาหรือเทากับ 500 cell/mm3เปนเวลาอยางนอย 7 วัน ซึ่งเปนผลจากการทํา chemotherapy-สามารถรับประทานยาไดExclusion criteria:-การติดเชื้อราภายใน 30 วันกอนการคัดเลือกผูปวยในการศึกษา-การทํางานของตับและไตไมเปนปกติอยางมีนัยสําคัญทางคลินิก-ความผิดปกติของ QT interval corrected for heart rate(QTc interval)-ตามเกณฑของ Eastern Cooperative Oncology Group คะแนนมากกวา 2 (อยูบนเตียงมากกวาครึ่งหนึ่งของวัน)- มีประวัติการแพหรือ idiosyncratic reaction ตอยากลุมazole-จําเปนตองไดรับยาที่อาจเกิด adverse interaction กับยากลุม azoleการประเมินประสิทธิภาพprimary efficacy end point คือการเกิดproven or probable invasive fungal infectionในระหวางชวงการรักษา ซึ่งทําการประเมินโดยคณะผูเชี่ยวชาญที่ไมทราบเกี่ยวกับการทดลองนี้Secondary end points ไดแก การเกิดinvasive aspergillosis, การเกิด invasive fungal infection ภายใน100วันหลังจากทําการสุม,การประสบความสําเร็จทางคลินิกเทียบกับการลมเหลวทางคลินิก นอกจากนี้การวัดการรอดชีวิตซึ่งในวันที่100 หลังจากทําการสุมและวิเคราะหผูที่รอดชีวิตทั้งหมด,เวลาการตายในทุกกรณีและเวลาการรอดชีวิตโดยปราศจากการติดเชื้อ,เวลาที่เกิดการติดเชื้อและเวลาที่ใช empirical antifungal therapy ก็ถูกนํามาพิจารณาดวยการประเมินความปลอดภัยAdverse events ถูกบันทึกตั้งแตวันที่ทําการสุมแยกกลุมจนถึง 30 วันหลังจากการใหยาขนาดสุดทายในระหวางการทําเคมีบําบัดครั้งสุดทาย เหตุการณที่เกิดขึ้นถูกแบงตาม the Common Toxicity Criteria gradingsystem of the National Cancer Institute.ผลการศึกษา:ตารางที่ 2: แสดงproven or probable Invasive Fungal Infection ที่เกิดระหวางชวงการรักษา
  8. 8. จากตารางพบวา เชื้อที่พบมากที่สุดที่เปนสาเหตุใหเกิด Invasive Fungal Infection ในระหวางชวงการรักษาคือ Aspergillus โดยพบวาproven or probable Invasive Fungal Infection และ Invasive aspergillosis ในผูปวยกลุมที่ไดรับ Posaconazole นอยกวากลุมที่ไดรับ Fluconazole หรือ Itraconazole อยางมีนัยสําคัญตารางที่ 3: แสดงการตอบสนองทางคลินิกและเหตุผลที่ทําเกิดความลมเหลวในระหวางชวงการรักษาจากตารางพบวา กลุมที่ไดรับ Posaconazole ชวยลดการเกิดความลมเหลวทางคลินิกจากเกือบทุกสาเหตุไดมากกวา Fluconazole หรือ Itraconazole อยางมีนัยสําคัญ8
  9. 9. 9Mortality-ผูปวยที่ไดรับ Posaconazole มีอัตราการตายในวันที่ 100 ลดลงรอยละ 33 เมื่อเทียบกับกลุมที่ไดรับFluconazoleหรือ Itraconazoleผูปวยที่ไดรับ posaconazole มีชวงเวลาที่รอดชีวิตหรือมีชวงเวลาที่ไมเกิด proven or probable InvasiveFungal Infection นานกวากลุมที่ได Fluconazole หรือ Itraconazole อยางมีนัยสําคัญAdverse events:อุบัติการณการเกิด treatment-related adverse events มีความคลายคลึงกันในทั้งสองกลุม แต Seriousadverse events พบในผูปวยที่ไดรับ Posaconazole มีมากกวากลุมที่ไดรับ Fluconazoleหรือ Itraconazole อยางมีนัยสําคัญ ประกอบดวย atrial fibrillation,decreased ejection fraction, prolongation of the QT or QTc interval และtorsades de pointes ซึ่งพบเหตุการณละ 1 รายในผูปวยที่ไดรับ Posaconazoleสรุปผลการศึกษา: การปองกันการติดเชื้อราในผูปวยที่กําลังไดรับ chemotherapy เพื่อรักษา acute myelogenusleukemia หรือ myelodysplastic syndrome ดวย Posaconazole มีประสิทธิภาพดีกวา Fluconazole หรือ Itaconazoleอยางมีนัยสําคัญ ทั้งยังลดอัตราการตายจากทุกสาเหตุและเพิ่มชวงเวลาที่รอดชีวิตโดยไมมีการติดเชื้อราไดนานกวาแตพบ Serious Adverses Events มากกวาการศึกษาที่ 2: Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Posaconazole in Patients with Persistent FebrileNeutropenia or Refractory Invasive Fungal Infection[20]วัตถุประสงค: เพื่อประเมิน pharmacokinetics profile, safety, tolerability และ efficacy ของ Posaconazole ในregimens ที่แตกตางกันในผูปวยที่มีภาวะ Febrile Neutropenia (FN) และผูปวยที่ Refractory Invasive FungalInfection (rIFI)รูปแบบการศึกษา: multicenter, randomized, open-label, parallel-group studyระยะเวลาในการศึกษา: ในผูปวยที่มีภาวะ Febrile Neutropenia (FN) ใชยาจนกวา neutrophil กลับสูระดับปกติ, ในผูปวยที่ Refractory Invasive Fungal Infection (rIFI)ใชยาเปนเวลา 6 เดือนวิธีการศึกษา: มีผูปวยที่มีภาวะ FN 66 คน, ผูปวย rIFI 32 คน ทําการสุมผูปวยทั้งหมดแยกเปน 3 กลุม โดยแตละกลุมจะไดรับยาใน regimen ที่แตกตางกัน ดังนี้กลุมที่ 1 ไดรับ 200 mg qid จํานวน 9 dose หลังจากนั้นไดรับ 400 mg bidกลุมที่ 2 ไดรับ 400 mg qid จํานวน 9 dose หลังจากนั้นไดรับ 600 mg bidกลุมที่ 3 ไดรับ 800 mg bid จํานวน 5 dose หลังจากนั้นไดรับ 800 mg qdเกณฑการคัดเลือกผูปวย: อายุ 18 ปขึ้นไป, ในผูปวย rIFI ตองเปน proven, probable หรือ possible IFI ซึ่งเชื้อดื้อตอการรักษาดวย antifungal therapy อื่นๆ (ลมเหลวจากการใช Amphotericin B, Fluconazole, Itraconazole,Ketoconazole หรือ Flucytosin ในการใหเปนเวลา 7-90 วันของการรักษาโดยขึ้นอยูกับโรคที่ติดเชื้อ), ในผูปวยที่มีภาวะ FN มีอุณหภูมิในปากมากกวา 38 องศาเซลเซียส ใน 48 hr ซึ่งไดรับการตรวจ 2 ครั้ง ได antibacterial therapyมานานกวา 12 hr หรือมีไขเนื่องจาก neutropenia แมวาจะใช broad-spectrum antibacterial therapy หลังมีไขมา
  10. 10. นานกวา 72 hr, ผูปวยทุกคนตองสามารถใชยาทาง oral หรือผาน nasogastric tube ได, ถาเปนผูหญิงตองไมทองหรือใหนมบุตร ตองมีผล negative pregnancy test เปนเวลา 72 ชั่วโมง กอนเริ่มรับยาการประเมิน: ประเมิน efficacy จาก clinical และ microbiological responses โดยในผูปวย rIFI จะมีการประเมินทุกเดือนและประเมินเมื่อสิ้นสุดการรักษา สวนในผูปวยที่มีภาวะ FN จะมีการประเมินเมื่อสิ้นสุดการรักษาและหลังเสร็จการรักษาไปแลว 7 วันผลการศึกษา:รูปที่ 2: ความเขมขนเฉลี่ยของ Posaconazole ใน plasma กับเวลาของวันที่ 10 ในผูปวยที่ไดรับ 400 mg bid, 600mg bid หรือ 800 mg qdในวันที่ 10 ความเขมขนเฉลี่ยของ Posaconazole ใน plasma มีความแตกตางกันใน 3 regimens คือ กลุมที่1 (400 mg bid) มีคาสูงที่สุดตารางที่ 4: ความสัมพันธระหวางการรักษาและ adverse events ที่เกิดขึ้นadverse events ที่พบบอยที่สุด คือ gastrointestinal events แต nausea จะพบเฉพาะในกลุมที่ 110
  11. 11. ตารางที่ 5: Clinical response ของผูปวย rIFI เมื่อสิ้นสุดการรักษาตารางที่ 6: Clinical response ของผูปวยที่มีภาวะ FN เมื่อสิ้นสุดการรักษาและหลังสิ้นสุดการรักษา 7 วันPosaconazole ทั้ง 3 regimens มีประสิทธิภาพในการรักษาการติดเชื้อราของผูปวย rIFI และผูปวยที่มีภาวะFN ไดไมแตกตางกันสรุปผลการศึกษา: Posaconazole มีความปลอดภัย, ถูกดูดซึมไดดีและมีประสิทธิภาพการรักษาในผูปวย rIFI หรือมีภาวะ FN รวมทั้งผูปวยสามารถทนตอยาไดดีในชวงของขนาดยา 800-1600 mg/day การใช loading dose ใน 3 วันแรกไมมีความแตกตางกัน และหลังจากนั้นการให divided dose 800 mg/day (400 mg bid) ทําใหระดับยาในเลือดสูงสุด สวนอาการไมพึงประสงคและประสิทธิภาพในการรักษามีความคลายกันทั้ง 3 regimensกรณีศึกษาที่ 3: A Multicenter Randomized Trial Evaluating Posaconazole versus Fluconazole for theTreatment of Oropharyngeal Candidiasis in Subjects with HIV/AIDS.วัตถุประสงค: เพื่อประเมินประสิทธิผลทางคลินิกของ Posaconazole ในการรักษา Oropharyngeal Candidiasis ในผูปวย HIV โดยเปรียบเทียบกับ Fluconazole.รูปแบบการศึกษา: Multicenter Randomized, evaluator-blinded.ระยะเวลาในการศึกษา: 42 วันวิธีการศึกษา: ผูปวยจะถูกสุมใหไดรับยาเพียงตัวใดตัวหนึ่ง ดังตอไปนี้(i) 200 mg. Posaconazole Oral suspension (40 mg/mL), follow by 100 mg/day for 13 days.ทําการศึกษาเปรียบเทียบกับ11
  12. 12. (ii) 200 mg. Fluconazole Oral suspension (40 mg/mL), follow by 100 mg/day for 13 days.โดยผูปวยตองรับประทานยาพรอมอาหารหรือรับประทานยาทันทีหลังอาหารและไมมีการลางปากเปนเวลาอยางนอย 30 นาทีหลังทําการศึกษาตัวยานั้นๆเกณฑในการคัดเลือกผูปวย:- มีอายุตั้งแต 18 ปขึ้นไป, มีการยืนยันแลววาติดเชื้อ HIV, มีอาการแสดงของPseudomembranous Oropharyngeal Candidiasis- มีลักษณะที่ชัดเจนของ Pseudomembranous plaques ≥ 2 ชิ้นสวน หรือขนาดชิ้นสวน ≥ 3 ซม.- ทดสอบพบเชื้อ Candida โดยวิธี scraping / swabbing และยืนยันการพบเชื้อโดยวิธีculture- ผูปวยสามารถอยูในการศึกษาไดนานมากกวา 2 เดือน- ผูปวยสามารถกลืนยาได- มี Karnofsky Performance score ≥ 60การประเมิน: EfficacyPrimary end point: Clinical response, Mycological eradication ระหวาง Posaconazole กับFluconazoleSecondary end point: Adverse event ที่เกิดขึ้นระหวางการทดลองผลการศึกษา:รูปที่ 3: อัตราการกําจัดเชื้อจากการรักษาระหวาง Posaconazole กับ Fluconazole ใน Oropharyngeal candidiasisของผูติดเชื้อ HIVผูที่ไดรับ Posaconazole ประสบความสําเร็จในการลดจํานวนเชื้อราไมแตกตางกับผูที่ไดรับ Fluconazoleตารางที่ 7: แสดงอาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นกับผูปวยในระหวางการรักษา ( พบ ≥ 5 %)12
  13. 13. อาการไมพึงประสงคใหผลเหมือนกันในทั้งสองการรักษาสรุปผลการศึกษา: จากการศึกษาพบวา Posaconazole มีประสิทธิภาพในดานผลสําเร็จทางคลินิกเทาเทียมกับFluconazole แต Posaconazole ยังคงใหประสิทธิภาพทางคลินิกที่ดีหลังหยุดการใหการรักษา8. อาการไมพึงประสงค (Adverse effects)/เหตุการณไมพึงประสงค (Adverse events)[4,5,6,10,12,14]Posaconazole เปนยาที่มีความปลอดภัยและผูปวยมักทนตอยาไดดีแมใชในระยะเวลานาน เหตุการณไมพึงประสงคสวนใหญที่เกิดขึ้นมักพบมากในชวง 6 เดือนแรกของการรักษา โดยอาการที่พบสวนใหญไดแกคลื่นไส, อาเจียน, ทองเสีย, ปวดทอง, ปวดหัว, มีไข, ผื่นผิวหนัง, ระดับpotassiumในเลือดลดลง, เกร็ดเลือดต่ําและเหตุการณไมพึงประสงคที่รุนแรงที่พบมากที่สุด (พบเพียงอยางละ 1 %) ไดแก bilirubinemia , การเพิ่มขึ้นของเอนไซมตับ (สวนใหญสามารถกลับสูระดับเดิมไดโดยไมตองหยุดใชยา), การทําลายเซลลตับ, คลื่นไส, อาเจียนแตอยางไรก็ตามในการใชยาใหมนี้ ควรศึกษาขอมูลเหตุการณไมพึงประสงคเพิ่มเติม เนื่องจากการศึกษาทางคลินิกที่ 1 ซึ่งพบเหตุการณไมพึงประสงคเกี่ยวกับการนําสัญญาณและจังหวะการเตนของหัวใจแตกตางจากfluconazole หรือ itraconazole อยางมีนัยสําคัญ9. ขอหามใช (Contraindications)/ขอควรระวัง (Precautions)[4,5,6,10,12,14,23]ขอหามใช (Contraindications)1. หามใชในผูที่แพ Posaconazole และสวนประกอบอื่นๆในตํารับ2. หามใชรวมกับ Ergot alkaloids เพราะทําใหเกิด acute ergot toxicity3. หามใชรวมกับยาที่ทําใหเกิด prolong QT interval และถูก metabolite ผานทาง CYP3A4 ไดแกEstemizole , Cisapride , Halofantrine , Pimozide , Quinidine และ Terfenadine เนื่องจาก Posaconazole เปนenzyme inhibitor ของ CYP3A4 เปนผลใหระดับยาดังกลาวในรางกายเพิ่มสูงขึ้น จนเกิด QT prolongation และอาจเกิด torsades de pointsขอควรระวัง (Precautions)1. ระวังการใชในผูปวยที่มีโรคตับหรือเคยมีประวัติ hepatitis ดังนั้นควรมีการประเมินการทํางานของตับกอนและระหวางใหยา13
  14. 14. 142. ระวังการใชในผูปวยที่มีประวัติ cardiac arrhythmias, torsades de points หรือผูปวยที่มีโอกาสสูงในการเกิด arrhythmia เชน ผูปวยที่มีภาวะ hypoklemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, bradycardia, congestive heartfailure, myocardial ischemia และ atrial fibrillations ดังนั้นจึงควรวัดระดับ potassium, magnesium, calcium กอนเริ่มใหยา3. ถึงแมวาจะไมมีหลักฐานที่แนนอนวาเกิดการแพขามกันระหวาง Posaconazole และยาในกลุม azoleอื่นๆแตก็ควรระวังในการใชกับผูปวยที่มีการแพยาในกลุม azole เชน Voriconazole เปนตน4. ระวังการเกิดอันตรกิริยากับ cyclosporine เพราะจะทําใหระดับ cyclosporine ในรางกายสูงขึ้นเปนผลใหเกิดพิษตอไต และ leukoencephalophaty และอาจเสียชีวิตได (แตพบไดนอยในรายงานการศึกษาทางคลินิก)ดังนั้นจึงควรลดขนาดยาและหมั่นติดตามระดับยาในเลือดของ cyclosporine, tacrolimus และ sirolimus เมื่อจะเพิ่มPosaconazoleใหแกผูปวย5. หลีกเลี่ยงการใชรวมกับ Cimetidine, Rifabutin, Phynytoin เพราะจะทําใหระดับยา Posaconazole ในรางกายลดลง ยกเวนในกรณีที่พิจารณาแลววาการใชยารวมกันมีผลดีมากกวาผลเสีย6. ยานี้จัดอยูใน cataegory C สําหรับหญิงตั้งครรภ และพบวามียาผานทางน้ํานมของหนู ดังนั้นจึงควรปรึกษาแพทยเพื่อเปรียบเทียบขอดีและขอเสียกอนการใชยาในหญิงตั้งครรภและหญิงใหนมบุตร7. ยานี้ทําใหเกิดภาวะมึนงง ดังนั้นควรระวังในการขับรถ, การใชเครื่องจักรกลและการทํากิจกรรมที่ตองการความมีสติ และควรหลีกเลี่ยงการดื่มแอลกอฮอล เพราะจะยิ่งเพิ่มอาการมึนงงและการเกิดปญหาตอตับ10. อันตรกิริยาของยา (Drug interaction)[12,14,18]Posaconazole มี drug interactions คลายกับ Itracozole แตนอยกวา Voriconazole . Posaconazole เปนsubstrate ของ CYP450 และสามารถยับยั้ง CYP3A4 ได จึงควรระมัดระวังเมื่อใหรวมกับยาที่ถูก metabolized ผานCYP3A4 ยาที่เกิด drug interactions กับ Posaconazole ไดแก- Phenytoin, Rifabutin, Cimetidine เปน inducer ของ CYP3A4 ทําใหระดับยาในเลือดและประสิทธิภาพของ Posaconazole ลดลงPosaconazole ยับยั้ง CYP3A4 ทําใหยาถูก metabolized ลดลง ระดับยาในเลือดสูงขึ้น ยาดังกลาวมีดังตอไปนี้- Ergot Alkaloid อาจทําใหเกิด acute ergot toxicity ได- Sirolimus, Tacrolimus, Cyclosporine ตองมีการปรับขนาดยาและ monitor การใชยา- Terfenadine, Quinidine, Cisapride อาจทําใหเกิด QT prolongation และ torsades de points11. การใชในผูปวยกลุมพิเศษ (Use in special population)[2,10,13,18]การใชในผูปวยโรคไต- ในผูปวย mild and moderate renal impairment ดังนั้นจึงไมจําเปนตองปรับขนาดยา posaconazole
  15. 15. 15- ในผูปวย severe renal impairment (creatinine clearance < 20 ml/min/1.73 m2) ควรทําการติดตามดูแลอยางใกลชิด (monitor) เพราะมีโอกาสเกิดการเปลี่ยนแปลง AUC ไดมากการใชในผูปวยโรคตับ- ขอมูลทางเภสัชจลนพลศาสตรในผูปวย hepatic impairment ยังไมเพียงพอที่จะพิจารณาใหมีการปรับขนาดยาแกผูปวยการใชในเด็ก (Pediatric)- การศึกษาในดานการปองกัน พบวาคา mean steady-state concentration (Cav) ใหผลคลายกันทั้งในวัยรุนและผูใหญ แตยังไมมีการรับรองการใชยานี้ในเด็กอายุต่ํากวา 13 ปการใชในผูสูงอายุ (Geriatric)- การเปรียบเทียบคาทางเภสัชจลนพลศาสตรในเด็กและผูสูงอายุ ( >= 65 ป ) พบวาไมจําเปนตองปรับขนาดยาในผูปวยสูงอายุการใชในหญิงมีครรภ (Pregnancy)- Posaconazole จัดอยูใน cataegory C- ยังไมมีการศึกษาที่เพียงพอในการใชยาในหญิงตั้งครรภ แตควรเลือกใชยา posaconazole ในหญิงตั้งครรภที่มีเหตุผลสมควรในการใชยา เพื่อความปลอดภัยของทารกการใชในหญิงใหนมบุตร (Nursing Mothers)- ยาถูกขับไดทางน้ํานมในหนู แตการขับยาทางน้ํานมในมนุษยยังไมมีการทดสอบ-Posaconazole ไมควรใชในหญิงใหนมบุตรโดยไมจําเปน ยกเวนกรณีที่พิจารณาแลววาการใชยารวมกันมีผลดีมากกวาผลเสีย12. ขนาดและการบริหารยา (Dosage and administration)[13,24]12.1 รูปแบบยาเตรียม- Oral suspension 200 mg/5 ml12.2-12.3 ขนาด, การบริหารยา และระยะเวลาในการใชยา- ใชปองกันการติดเชื้อราที่มีสาเหตุมาจาก Aspergillus sp. และ Candida sp. ในผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงจากimmunosuppression: 200 mg (5ml) PO tid ระยะเวลาในการใชยาขึ้นอยูกับการกลับเปนปกติจาก neutropeniaหรือ immunosuppression- ใชรักษา Oropharyngeal Candidiasis ในผูปวยที่เชื้อดื้อตอการรักษาดวย Itraconazole และ/หรือFluconazole: 400 mg PO bid นาน 13 วัน (สําหรับผูปวยที่เชื้อไมดื้อยา ใช 100 mg PO bid ในวันแรกเพื่อใชเปนloading dose ตามดวย 100 mg PO od นาน 13 วัน)13. พารามิเตอรของประสิทธิผล (Efficacy) และพิษ (Toxicity) ของยาที่ควรเฝาระวัง (Monitoringparameters)[7,10,12,14,31]
  16. 16. 1613.1 ประสิทธิผลในการรักษา (Efficacy)Laboratory parameter-ผลการเพาะเชื้อ/ความไวของเชื้อ-ติดตาม Plasma concentrations ของ Posaconazole ในผูปวยตอไปนี้เพื่อปองกันการติดเชื้อราผูที่มีภาวะไตผิดปกติขั้นรุนแรงผูปวยที่คลื่นไสอาเจียนอยางรุนแรงผูที่ไมสามารถรับประทานอาหารหรือแพ oral nutritional supplementผูที่ไดรับยาอื่นรวมรักษาที่อาจทําใหระดับยา Posaconazole ลดลง-Neutophil countPhysical Finding-Clinical symptom- ภาพถายเอกซเรยภายในชองอก (Chest radiographic)13.2 พิษ (Toxicity)Laboratory parameter-Liver function tests (ALT, AST, alkaline phosphates) and bilirubin-Serum potassium, magnesium, and calcium levels-EKG-Platelet count14. ยุทธวิธีลด (Decrease) หยุด (Stop) หรือเปลี่ยน (Switch) ยา[13]- การหยุดยาหรือเปลี่ยนยาควรอยูภายใตการตัดสินใจของแพทย ไมควรหยุดยาเอง15. คําแนะนําสําหรับผูปวย (Patient education and counseling)[10,12,18]- ควรรับประทานพรอมอาหาร หรือ liquid nutritional supplement เพื่อใหการดูดซึมของยานี้เขาสูรางกายไดเพียงพอ สําหรับผูปวยที่ไมสามารถรับประทานอาหารพรอมยาหรือมีการแพ liquid nutritional supplementควรติดตามการใหยาอยางใกลชิด- ผูปวยที่มีอาการทองเสียรุนแรงหรืออาเจียนควรทําการติดตามดูแลอยางใกลชิด เพราะอาจทําใหระดับยาในเลือดไมเพียงพอในการรักษา- หลีกเลี่ยงการใชยา Posaconazole รวมกับยาที่อาจกอใหเกิด drug interaction ได- ผูปวยที่ตั้งครรภหรือคาดวากําลังจะมีบุตรควรปรึกษาแพทยกอนการใชยา- ระยะเวลาในการรักษาดวยยา Posaconazole ขึ้นอยูกับการหายเปนปกติจากภาวะ neutropenia หรือimmunosuppression- Posaconazole oral suspension ควรเก็บรักษาที่อุณหภูมิประมาณ 25 °c (77ºF) ไมควรแชแข็งยา- Adverse events จากยามักบอยไดบอยในชวง 6 เดือนแรกของการใชยา- ผูปวยที่มีอาการแพควรปรึกษาแพทยหรือเภสัชกรกอนใชยานี้
  17. 17. 17- กอนการใชยา ควรแจงใหแพทยหรือเภสัชกรทราบประวัติทางการรักษา โดยเฉพาะผูปวยโรคตับ, ไต,หัวใจ และผูปวยที่มีความผิดปกติของระดับ potassium และ magnesium- ยามีผลทําใหเกิดอาการวิงเวียนศีรษะ จึงควรหลีกเลี่ยงการขับรถ การใชเครื่องจักรกลหรือการทํากิจกรรมที่ตองใหความพรอมของรางกาย- หลีกเลี่ยงการดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล เพราะมีผลเพิ่มอาการวิงเวียนศีรษะและเพิ่มปจจัยเสี่ยงตอผูปวยที่มีปญหาเกี่ยวกับตับ16. ขอแนะนําในการเลือกยาเขาเภสัชตํารับ (Formulary considerations)Posaconazole มีประสิทธิภาพทั้งในการใชรักษาและปองกันการติดเชื้อรา เนื่องจากมีการออกฤทธิ์ที่กวางครอบคลุมเชื้อที่ยากตอการรักษา คือ Zygomycetes ซึ่งไมมียาตัวใดในกลุม triazole ที่มีผลตอเชื้อนี้, มีความปลอดภัย, ผูปวยสามารถทนตอยาไดดี, มี drug interactions นอยลง แตปจจุบันมีเพียงรูปแบบเดียว คือ ยาน้ําแขวนตะกอน และยังมีราคาแพง อยางไรก็ตามเนื่องจากยานี้สามารถใชรักษาและปองกันโรคที่กอใหเกิดอันตรายตอชีวิตของผูปวย จึงควรนํายานี้เขาเภสัชตํารับเพื่อเปนอีกทางเลือกหนึ่งในการใชในผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงที่ใชยาอื่นไมไดผล17. สังเขปความและขอยุติ (Summary and conclusion)Posaconazole เปน broad-spectrum triazole antifungal agent ถูกพัฒนามาจาก Itraconazole สามารถใหไดในรูปรับประทานโดย pH ในกระเพาะอาหารไมมีผลตอการดูดซึมยาซึ่งแตกตางจาก itraconazole ชนิดแคปซูลยามีประสิทธิภาพในการตานเชื้อราที่ดื้อตอ Standard antifungals และสามารถใชกับการติดเชื้อที่ยากตอการรักษาเชน aspergillosis, fusariosis และ zygomycosis นอกจากนี้ยังใชในการปองกันการติดเชื้อราสําหรับผูปวยที่มีความเสี่ยงสูง Posaconazole มีความปลอดภัยและผูปวยสามารถทนตอยาไดดี การเกิดอันตรกิริยาจะคลายกับitraconazole แตนอยกวา voriconazole18. เอกสารอางอิง (References)[1]Antifungal therapy cost analysis [online] . Aviable from http://www.doctorfungus.com/thedrugs/cost1.htm(24/06/07)[2] Antifungal Pharmacology [online] . Aviable from http://www.doctorfungus.com/thedrugs/antif_pharm.htm(24/06/07)[3] Infectious Disease [online] . Aviable from http://www.centerwatch.com/patient/nmtresults/nmt030728.html(24/06/07)
  18. 18. 18[4] Drug Approved by the FDA [online] . Aviable from http://www.centerwatch.com/patient/drugs/dru908.html(23/06/07)[5] FDA Approvals: Noxafil and Advair HFA [online] . Aviable fromhttp://www.medscape.com/viewarticle/544889 (22/06/07)[6] International Approvals: Byetta and Noxafil [online] . Aviable fromhttp://www.medscape.com/viewarticle/548360 (22/06/07)[7] Therapeutic Drug Monitoring of Systematic Antifungal Therapy[online] . Aviable fromhttp://www.doctorfungus.com/thedrugs/TDM_s_antif.htm (22/06/07)[8] FDA Approvals: Allegra Oral Solution, Noxafil, Mirapex [online] . Aviable fromhttp://www.medscape.com/viewarticle/547923 (22/06/07)[9] Antifungal Dosage Adjustment in Kidney and Liver Dysfunction [online] . Aviable fromhttp://www.doctorfunhus.com/thedrugs/anti_dosage.htm (22/06/07)[10] Product Information (posaconazole) Oral Suspention... NOXAFIL ® [online] . Aviable fromwww.fda.gov/cder/foi/label/2006/022003lbl.pdf (14/06/07)[11] Trials support posaconazole for prevention of invasive fungal infections [online] . Aviable fromhttp://www.mdconsult.com/das/news/body/72722976-16/itwj/593254583/183048/1.html?nid=183048&date=week&general=true&mine=true (20/06/07)[12] Torres HA,Hachem RY,Chemaly RF,Komtoyiannis DP,Raad II.Posaconazole:a broad-spectrum triazoleantifungal.Lancet Infect Dis.2005;5:775-85[13] Posaconazole Noxafil®[online] . Aviable from http://www.mdconsult.com/das/pharm/body/72722976-16/593254588/full/2811 (14/06/07)[14] Keating GM.Posaconazole.Drug.2005;65(11):1553-67[15] Wells BG,DiPiro JT,Schwinghammer TL,Hamilton CW.Fungal Infections,Invasive.PharmacotherapyHandbook.6thed.370-82[16] Aspergillus[online] . Aviable fromhttp://www.aspergillus.org.uk/indexhome.htm?languages/english.php~main (28/06/07)[17] Lacy CF,Armstrong WL,Lane LL.Drug Information Handbook International.2005-2006:p.258-86,666-68,888-91[18] Posaconazole Oral[online] . Aviable fromhttp://www.medscape.com/druginfo/patienthandout?cid=med&drugid=145142&drugname=Posaconazole+Oral&monotype=patienthandout (7/06/07)[19] Vazquez JA,Skiest DJ,Niato L,Northland R,Sanne I,Gogate J,et al.A Multicenter Randomized TrialEvaluating Posaconazole versus Fluconazole for the Treatment of Oropharygeal Candidiasis in Subjets withHIV/AIDS.CID;2006:42(15 april):1179-86
  19. 19. 19[20] Ullmann AJ,Cornely OA,Burchardt A,Hachen R,Kontoyiannis PD,Topelt K,et al. Pharmacokinetics,Safety, and Efficacy of Posaconazole in Patients with Persistent Febrile Neutropenia or Refractory InvasiveFungal Infection.Antimicrobial Agents and Chemotherapy:2006:50(2):658-666[21] Cornely OA,Maertens J,Winston DJ,Perfect J,Ullmann AJ,Walsh TJ,et.Posaconazole vs. Fluconazole orItraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia.N Eng J MED;2007:356:4:348-359[22] Noxafil’s indications expanded to include treatment of oropharyngeal candidiasis[online] . Aviable fromhttp://www.mdconsult.com/das/news/body/72722976-15/drug/593254587/180933/1.html?nid=180933&date=week&general=true&mine=true (14/06/07)[23] Posaconazole Oral[online] . Aviable fromhttp://www.medscape.com/druginfo/patienthandout?cid=med&drugid=145142&drugname=Posaconazole+Oral&monotype=default (7/06/07)[24] Posaconazole Oral Suspention (Noxafil) for the Treatment of Oropharyngeal Candidiasis[online] . Aviablefrom www.fda.gov/cder/whatsnew.htm (15/06/07)[25] บัญชียาหลักแหงชาติ พ.ศ.2547, Antifungal drugs[online] . Aviable fromhttp://wwwapp1.fda.moph.go.th/ed2547/ed-list.asp (15/06/07)[26] Voriconazole and the New Azoles drugs[online] . Aviable fromhttp://www.doctorfungus.com/lecture/ppt/drugs/IDSA_Voriconazole_02.ppt#29 (21/06/07)[27] The role of new antifungal agents in the surgical patient [online] . Aviable fromhttp://www.doctorfungus.com/lecture/drugs.htm (26/06/07)[28] Candidiasis Overview [online] . Aviable fromhttp://www.doctorfungus.org/mycoses/human/Candida/InvasiveOverview.htm (28/06/07)[29] Aspergillus [online] . Aviable fromhttp://www.aspergillus.org.uk/indexhome.htm?languages/english.php~main (28/06/07)[30] Invasive fungal infection [online] . Aviable fromhttp://www.siamhealth.net/Disease/infectious/aspergellosis/aspergillosis.htm (01/07/07)[31] DrugPoint&reg; Summary,POSACONAZOLE,Monitoring [online] . Aviable fromhttp://www.thomsonhc.com/hcs/librarian/ND_PR/Main/SBK/1/PFPUI/NG129qq1Wym4dC/ND_PG/PRIH/CS/6F0DFF/ND_T/HCS/ND_P/Main/DUPLICATIONSHIELDSYNC/231466/ND_B/HCS/PFActionId/hcs.common.RetrieveDocumentCommon/DocId/928608/ContentSetId/42/SearchTerm/posaconazole/SearchOption/BeginWith (01/07/07)
  20. 20. ตารางที่ 10:การเปรียบเทียบยาในกลุม AzoleName Routes Pharmacokinetic Dose Adverse Effects/AdverseeventsFluconazole oral andintravenous-Oral bioavailability: 90 %-คาความเปนกรดดางไมมีผลตอการดูดซึมยา-protein binding 11-12%-Half-life: 30 hr.-Metabolism เกิดที่ตับในสัดสวนที่คอนขางนอย-Major excrete in urineoropharyngealcandidiasis:50-150 mg/dayinvasivecandidiasis:6 mg/kg/dayhepatotoxicityItraconazole intravenousand oral(capsule andsolution)-Oral bioavailability:55 %-protein binding 99%-Half-life: 35-64 hr.-Metabolism เกิดที่ตับในสัดสวนที่คอนขางมากผานCYP 3A4-Major excrete in feces100-400 mg/day(oral)200 mg b.i.d. fortwo days, followedby 200 mg/day.(IV)Hypertension,hypokalemia, edema,headachePosaconazole oralsuspension,-exhibited a very high foodeffect.-คาความเปนกรดดางไมมีผลตอการดูดซึมยา-protein binding >98%-Half-life: 35 hr.-Metabolism สวนใหญผานphaseII สวนนอยผานphaseI(CYP3A4)-Major excrete in feces600-800 mg/day individed doses withfoodnausea and headacheVoriconazole oral andintravenous-Oral bioavailability: 96%-protein binding 58%-Metabolism สวนใหญเกิดที่ตับ(CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19)-Major excrete in fecesloading dose 6mg/kg q 12 hr (2doses),maintainance dose 4mg/kg q 12 hrDose-related, transientvisual disturbances, skinrash and elevated hepaticenzyme levelsName Routes Pharmacokinetic Dose Adverse Effects/AdverseeventsFluconazole oral andintravenous-Oral bioavailability: 90 %-คาความเปนกรดดางไมมีผลตอการดูดซึมยา-protein binding 11-12%-Half-life: 30 hr.-Metabolism เกิดที่ตับในสัดสวนที่คอนขางนอย-Major excrete in urineoropharyngealcandidiasis:50-150 mg/dayinvasivecandidiasis:6 mg/kg/dayhepatotoxicityItraconazole Intravenousand oral(capsule andsolution)-Oral bioavailability:55 %-protein binding 99%-Half-life: 35-64 hr.-Metabolism เกิดที่ตับในสัดสวนที่คอนขางมากผานCYP 3A4-Major excrete in feces100-400 mg/day(oral)200 mg b.i.d. fortwo days, followedby 200 mg/day.(IV)Hypertension,hypokalemia, edema,headachePosaconazole oralsuspension,-exhibited a very high foodeffect.-คาความเปนกรดดางไมมีผลตอการดูดซึมยา-protein binding >98%-Half-life: 35 hr.-Metabolism สวนใหญผานphaseII สวนนอยผานphaseI(CYP3A4)-Major excrete in feces600-800 mg/day individed doses withfoodnausea and headacheVoriconazole oral andintravenous-Oral bioavailability: 96%-protein binding 58%-Metabolism สวนใหญเกิดที่ตับ(CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19)-Major excrete in fecesloading dose 6mg/kg q 12 hr (2doses),maintainance dose 4mg/kg q 12 hrDose-related, transientvisual disturbances, skinrash and elevated hepaticenzyme levels20
  21. 21. 21

×