Agentes antimicrobianos e resistência bacteriana às drogas

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Agentes antimicrobianos e resistência bacteriana às drogas

  1. 1. Prof. Pedro Filho
  2. 2.  Responsável pelos primeiros estudos que originaram a medicina;  Desmitificou a origem das doenças com a sua teoria; “ The disease is not caused by the anger of the Gods, by evil, or by magic, but rather by impurities in the air.” Hippocrates
  3. 3. Hippocrates  Teoria da crise; “ A point in the progression of disease at which either the illness would begin to triumph and the patient would succumb to death, or the opposite would occur and natural processes would make the patient recover.” “The healing power of nature.”
  4. 4. Nova era da Quimioterapia  Em 1912, 10% da população francesa, e 6% da população alemã, havia morrido de sífilis;  Nesse momento surgiu o primeiro composto sintético, que combateu eficazmente a sífilis, foi o Salvarsan. Posteriormente, vários outros compostos sintéticos surgiram;
  5. 5. Penicilina - 1928 Alexander Fleming (1881 – 1955) Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina - 1945
  6. 6. Drogas antimicrobianas descobertas depois de 1935
  7. 7. Quais os alvos dos antimicrobianos
  8. 8. Inibição da Síntese de Parede celular
  9. 9. Inibição da Síntese de Parede celular O mais importante mecanismo de atividade dos antibióticos é a interferência com a síntese de parede celular bacteriana; A maioria do antibióticos com esse mecanismo de ação são classificado com β-Lactâmicos, nessa classe estão incluídos também, Glicopeptídeos, Lipopetídeos, Polipeptídeos.
  10. 10. Antibióticos β-Lactâmicos  Penicilinas  Cefalosporinas  Cefamicinas  Carbapenes  Monobactâmicos  Inibidores de β-Lactamases
  11. 11. Antibióticos β-Lactâmicos  Penicilinas  Cefalosporinas  Cefamicinas  Carbapenes  Monobactâmicos  Inibidores de β-Lactamases Quando bactérias em crescimento são expostas a esses antibióticos, o antibiótico se liga proteínas ligadoras de penicilina (PLP) específicas na parede celular bacteriana e inibi a montagem das cadeias peptidoglicanas.
  12. 12. β-Lactâmicos - Penicilinas São antibióticos altamente eficientes com baixa taxa de toxicidade; Penicilina G – Menos resistente, utilizada como fármaco intravenoso; Penicilina V – Mais resistente, utilizada como fármaco oral; Penicilinas resistentes à penicilinase, meticilina, oxacilina, são utilizadas no tratamento contra Staphylococcus Penicilinas combinadas com inibidores de β-lactamases
  13. 13. β-Lactâmicos – Cefalosporina e Cefamicinas Derivados do ácido 7- aminocefalosporânico que é obtido isolado do fungo Cephalosporium; São resistentes a várias β- lactamases e dispõem de melhores propriedades farmacocinéticas;
  14. 14. β-Lactâmicos – Cefalosporina e Cefamicinas Atividade de espectro restrito, apresenta atividade contra Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis e coco Gram positivos; Atividade de espectro ampliado, apresenta atividade contra a maioria das Haemophilus influenza, Enterobacter, Citrobacter, Serratia e Pseudomonas aeruginosa;
  15. 15. β-Lactâmicos
  16. 16. Resistência à β-Lactâmicos Impedimento da interação entre antibiótico e a PLP- alvo. Bactérias Gram negativas (p. ex., Pseudomonas); Modificação da ligação do antibiótico com a PLP; Superprodução de PLP (evento raro); Aquisição de uma nova PLP; Modificação de uma PLP existente; Hidrólise do antibióticos por β-lactamases;
  17. 17. Glicopeptídeos - Vancomicina Originalmente obtida de Streptomyces orientalis. A vancomicina integare com a terminação D-Alanina-D- Alanina, impedindo a formação das pontes entres as cadeias do peptidoglicano; É utilizada no tratamento de infecções causadas por Staphylococcus resistentes à oxacilina e para outra bactérias Gram positivas resistentes a β- lactâmicos;
  18. 18. Resistência a Vancomicina A vancomicina é inativa contra bactérias Gram negativas, devido ser uma molécula muito grande, não atravessa a membrana externa; Algumas bactérias naturalmente são resistentes a vancomicina, porque a terminação do pentapeptídeo é D-Alanina-D-Lactato (p. ex., Leuconostoc) D-Alanina- E-Serina (p. ex., Enterococcus gallinarum); Algumas espécies de entrerococos E. faecium e E. faecalis, adquiriram um gene de resistência a vancomicina, que muda as terminações dos pentapeptídeos;
  19. 19. Inibição de Síntese Proteica
  20. 20. São antibióticos constituídos por aminoaçúcares, ligados por pontes glicosídicas a um anel aminociclitol; A estreptomicina foi isolada Streptomyces e a gentamicina Micromonospora; Inibição de Síntese Proteica - Aminoglicosídeos
  21. 21. Inibem a síntese proteica por se ligarem irreversivelmente às proteínas da região 30S dos ribossomos; São usados para tratamentos de infecções graves causadas por bacilos Gram negativos (p. ex., Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Actinobacter); Inibição de Síntese Proteica - Aminoglicosídeos Aminoglicosídeos são antibióticos bactericidas
  22. 22. Resistência à Aminoglicosídeos Bactérias anaeróbicas são naturalmente resistentes; Mutação no sítio de ligação do ribossomo; Redução da entrada de antibiótico na célula; Aumento na eliminação do antibiótico de dentro da célula; Modificação enzimática do antibiótico;
  23. 23. Tetraciclina - Tetraciclinas São antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro que inibem a síntese proteica pela ligação reversível à subunidade 30S ribossomal; São eficientes no tratamento de infecções causadas por espécies de Chlamydia, Mycoplasma e Rickettsia, e outras bactérias Gram positivas e Gram negativas;
  24. 24. Resistência à Tetraciclinas Diminuição da penetração do antibiótico para o interior da célula; Pelo efluxo do antibiótico do interior da célula; Por modificação do ribossomo; Modificação enzimática da tetraciclina;
  25. 25. Cloranfenicol Apresenta um amplo espectro bacteriano, similar ao da tetraciclina, porém seu uso é limitado; São eficientes no tratamento de infecções causadas por espécies de Chlamydia, Mycoplasma e Rickettsia, e outras bactérias Gram positivas e Gram negativas;
  26. 26. Resistência à Cloranfenicol  Produção da enzima acetiltransferase, que catalisa a acetilação do grupo 3-hidroxi do cloranfenicol, tornando-o incapaz de se ligar ao ribossomo;
  27. 27. Macrolídeos A eritromicina é o modelo dessa classe de antibióticos de amplo espectro; Exercem sua função se ligando de forma reversível a subunidade 23S do ribossomo bacteriano. Têm sido utilizados no tratamento de infecções pulmonares causadas por Mycoplasma, Legionella e Chlamydia;
  28. 28. Resistência à Macrolídeos  Ocorre pela metilação da subunidade 23S do ribossomo impedindo a ligação do antibiótico;  Inativação enzimática por enzimas estearase, fosforilase e glicosilases
  29. 29. Inibição da Síntese de Ácidos Nucleicos
  30. 30. Inibição da Síntese de Ácidos Nucleicos - Quinolonas As quinolonas são a classe de antibióticos mais utilizados; Exercem sua função inibindo as enzimas DNA topoisomerases II e IV, que são necessárias para a replicação do DNA; É usado no tratamento de infecções urinárias;
  31. 31. Resistência às Quinolonas  É mediada por mutações cromossômicas em genes estruturais das DNAs topoisomerases II e IV;  Superexpressão de bombas que eliminam o antibiótico do interior da célula  Mudança na permeabilidade da membrana
  32. 32. Antimetabólitos
  33. 33. Antimetabólitos - Sulfonamidas São antimetabólitos que impedem a síntese do ácido fólico; As sulfonamidas são eficientes contra uma ampla variedade de organismos Gram positivos e Gram negativos, tais como Nocardia, Chlamydia; É usado no tratamento de infecções urinárias;
  34. 34. Resistência à antimetabólitos  Barreiras de permeabilidade de membrana;  Redução de afinidade da enzima;  Adquirir ácido fólico do meio;

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