Interaccion Farmaco Receptor Haroldo Villarroel

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Interaccion Farmaco Receptor Haroldo Villarroel

  1. 1. Interacción Fármaco-receptor Terapéutica Ciencia SIGLO 19 <ul><li>Alopatía (Gregory) </li></ul><ul><li>Homeopatía (Hahneman) </li></ul><ul><li>Productos naturales </li></ul><ul><li>Sustancias sintéticas </li></ul>
  2. 2. Interacción Fármaco-receptor <ul><ul><li>Langley: Efecto del curare en músculo esquelético. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ehrlich: Especificidad de drogas antiparasitarias. Interacción química tejido-droga. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Una droga o fármaco debe influenciar la función de uno o más constituyentes de la célula para producir una respuesta farmacológica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Esto requiere que la droga se una físicamente a moléculas celulares y que por lo tanto adquiera una distribución no-uniforme en el organismo . </li></ul></ul></ul>
  3. 3. Receptores Farmacológicos <ul><li>Cualquier molécula blanco a la cual se debe unir la droga para producir su efecto farmacológico. </li></ul><ul><li>Receptor en el sentido fisiológico, utilizado por hormonas, factores de acción autocrina y paracrina, neurotransmisores </li></ul><ul><li>Caracterizados por dos funciones: unión de ligando y transmisión de señal. Esta acepción origina el concepto de </li></ul><ul><ul><ul><li>Agonista, que activan el receptor. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antagonista, que no lo activan o inhiben . </li></ul></ul></ul>
  4. 4. Tipos de Moléculas receptoras: <ul><ul><li>Proteínas: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enzimas (acetilcolinesterasa) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transportadores (bomba sodio) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Canales iónicos (receptores de glutamato, acetilcolina) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Receptores (adrenérgicos) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estructurales (tubulina) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Lípidos de la membrana (anestésicos) </li></ul></ul><ul><ul><li>DNA (antineoplásicos, antibióticos) </li></ul></ul>
  5. 5. Características de la Interacción Fármaco-Receptor <ul><li>Debe tener alta ESPECIFICIDAD biológica: unirse a un tipo celular o tejido. </li></ul><ul><li>Debe tener alta ESPECIFICIDAD química: unirse con alta afinidad a una molécula receptora en particular. Una modificación química menor puede tener gran efecto en la unión y/o acción. </li></ul>
  6. 6. Blancos para acción de drogas <ul><li>Una droga es una sustancia química que afecta la fisiología de manera específica. </li></ul><ul><li>Efectividad relacionada con unión a moléculas específicas, en especial proteínas: </li></ul><ul><ul><li>Enzimas </li></ul></ul><ul><li>Efectividad relacionada con unión a moléculas específicas, en especial proteínas: </li></ul><ul><li>Transportadores </li></ul><ul><li>Canales iónicos </li></ul><ul><li>Receptores </li></ul><ul><li>La especificidad es recíproca. </li></ul><ul><li>La especificidad de las drogas no es total. Concepto de dosis, reacciones adversas. </li></ul>
  7. 7. Histamina vs Etanol <ul><li>Histamina: Se une a receptores específicos. Alta potencia, actúa en concentraciones = 10 –8 M, 10 nM. </li></ul><ul><li>Etanol: efecto inespecífico. Actúa a concentraciones de 10 -2 M. </li></ul>
  8. 8. Histamina vs Etanol <ul><li>Especificidad Biológica: </li></ul><ul><li>La histamina tiene alta potencia y especificidad. La acción se evidencia en músculo liso bronquial (broncoconstricción, H 1 ), músculo liso vascular (vasodilatación, H 1 y H 2 ) y célula parietal gástrica (secreción ácida, H 2 ). </li></ul><ul><li>Etanol inhibe funciones en forma inespecífica en muchos tejidos </li></ul>
  9. 9. Histamina vs Etanol <ul><li>Especificidad Química: </li></ul>
  10. 10. Histamina vs Etanol <ul><li>Etanol: acción similar a dietil-eter, clorofomo y halotano. Entre estas moléculas su potencia se relaciona más a propiedades físico-químicas, como liposolubilidad. </li></ul>
  11. 11. Clasificación farmacológica de receptores <ul><li>Receptores </li></ul><ul><ul><li>Asociados a proteína G </li></ul></ul><ul><ul><li>Actividad tirosina quinasa </li></ul></ul><ul><ul><li>Esteroidales </li></ul></ul><ul><ul><li>Ionotrópicos </li></ul></ul><ul><li>Canales iónicos </li></ul><ul><li>Enzimas </li></ul><ul><li>Transportadores </li></ul><ul><li>Otros </li></ul>
  12. 12. Interacción Fármaco-receptor Formación complejo droga-receptor Ley de acción de masas N° receptores: N tot N° receptores ocupados: N D N° receptores libres: N tot - N D [Droga ]: x D D + R DR k +1 k -1 x D N tot - N D N D
  13. 13. Reacción directa: k +1 x D (N tot - N D ) Reacción inversa: k -1 N A En equilibrio: k +1 x D (N tot - N D )= k -1 N D La proporción de receptores ocupados (ocupancia, p D ) es: x D x D p D = ó x D + k -1 /k +1 x D + K D Ec.Langmuir
  14. 14. Curva dosis-efecto La ecuación de Langmuir describe la relación entre el efecto máximo (o la ocupancia de un receptor por el fármaco) y la concentración de fármaco libre. Al ser graficada entrega una hipérbola rectangular.
  15. 15. 1 KD 1 = Efecto Efecto máximo x [D] Efecto máximo + Lineweaver - Burke
  16. 16. Unión a receptores <ul><li>Unión fármaco - receptor obedece a la ley de acción de masas. </li></ul><ul><li>En equilibrio, la ocupancia se relaciona con la concentración de la droga (ec. Langmuir). </li></ul><ul><li>Los mismos principios se aplican a la competencia entre dos o más drogas por un receptor. </li></ul><ul><li>A mayor afinidad de la droga por el receptor, menor será la concentración necesaria para saturar los receptores. </li></ul>
  17. 17. Antagonistas Farmacológicos <ul><li>Clasificación según mecanismo de acción: </li></ul><ul><ul><li>Antagonistas Químicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Antagonistas Farmacocinéticos </li></ul></ul><ul><ul><li>Antagonistas Fisiológicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Antagonistas por bloqueo del receptor </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Competitivos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No-competitivos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Reversibles </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Irreversibles </li></ul></ul></ul></ul>
  18. 18. agonista agonista + antagonista competitivo <ul><li>Antagonismo más común, y se caracteriza por: </li></ul><ul><ul><li>Desplazamiento de la curva dosis respuesta a la derecha, sin cambiar pendiente ni efecto máximo . </li></ul></ul><ul><ul><li>La dosis aumenta linealmente con la concentración de antagonista . </li></ul></ul>
  19. 19. Ecuación de Schild <ul><li>Al aumentar la concentración de agonista podemos desplazar el efecto del antagonista. </li></ul><ul><li>Es posible aplicar la ecuación de Langmiur al caso de un inhibidor competitivo y calcular un factor o razón de aumento de concentración necesaria agonista para lograr el efecto máximo. Este parámetro se conoce como la ec. de Schild (r) o razón de dosis. </li></ul><ul><li>r es un factor multiplicativo mayor a uno e indica cuanto debo aumentar la concentración de agonista para obtener el mismo efecto que en su ausencia. </li></ul>r = [D A ] K DA + 1
  20. 20. Agonistas Parciales, eficacia: Eficacia: Capacidad de un complejo droga- receptor de producir respuesta
  21. 21. Modelo de dos estados <ul><li>El receptor existe en dos estados, estado de reposo y estado activado. </li></ul><ul><li>En ambos estados el receptor puede estar unido o no unido a fármaco. </li></ul><ul><li>Ambos estados pueden unir fármaco. </li></ul><ul><li>En equilibrio el receptor libre se encuentra mayoritariamente como receptor en reposo. </li></ul><ul><li>Para que un fármaco sea agonista debe tener mayor afinidad por el estado activado del receptor. </li></ul><ul><li>Para que un fármaco sea antagonista debe tener mayor afinidad por el estado de reposo. </li></ul>
  22. 22. Agonistas, antagonistas, eficacia <ul><li>Drogas pueden ser agonistas o antagonistas </li></ul><ul><li>Los agonistas inician cambios en función celular, los antagonistas se unen a receptor pero no producen estos cambios. </li></ul><ul><li>La pontencia de un agonista radica en la afinidad y la eficacia. </li></ul><ul><li>La eficacia del antagonista es 0. </li></ul>
  23. 23. Antagonista no-competitivo
  24. 24. Antagonista no-competitivo <ul><li>Impide acción del agonista sobre el receptor. </li></ul><ul><ul><li>También denominado antagonista competitivo irreversible o en no-equilibrio. </li></ul></ul><ul><ul><li>Puede impedir unión de agonista uniéndose en cualquier sitio en el receptor. </li></ul></ul><ul><ul><li>Puede ser reversible o irreversible. </li></ul></ul><ul><ul><li>La potencia del agonista en presencia de antagonista no-competitivo no se altera. </li></ul></ul><ul><ul><li>El efecto máximo del agonista en presencia de antagonista no-competitivo disminuye. </li></ul></ul>
  25. 25. Regulación de los receptores <ul><li>Desensibilización y taquifilaxia: Disminución de la efectividad del fármaco en segundos-minutos. </li></ul><ul><li>Tolerancia: Desarrollo de menor respuesta al fármaco en días a semanas. </li></ul><ul><li>Resistencia a droga: Desaparición de respuesta a antibióticos . </li></ul><ul><li>Refractariedad: Ausencia de respuesta a fármaco (terapéutica). </li></ul><ul><li>Se explican por: </li></ul><ul><ul><li>Cambio en los receptores: Une al agonista pero no hay respuesta (Ach en placa neuromuscular). </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminución del númeo de receptores (beta-adrenérgicos). </li></ul></ul><ul><ul><li>Consumo de mediadores (anfetamina) </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento en biotransformación (barbitúricos y BDZ). </li></ul></ul><ul><ul><li>Adaptación fisiológica (inhibidores de anhidrasa carbónica) </li></ul></ul>

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