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Farmacogenetica Haroldo Villarroel

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Farmacogenetica Haroldo Villarroel

  1. 1. FARMACOGENETICA
  2. 2. DEFINICION <ul><li>“ Estudio de las variaciones genéticamente determinadas en relación con la respuesta a los fármacos” </li></ul><ul><li>“ Estudio de la forma en que las personas responden a las medicinas según su herencia genética ” </li></ul>
  3. 3. HISTORIA <ul><li>GARROD (1909) </li></ul><ul><li>MOLTULSKY (1957) </li></ul><ul><li>VOGEL (1959) </li></ul><ul><li>KALOW (1962) </li></ul><ul><li>VESSSEL (1973) </li></ul><ul><li>INTOLERANCIA O IDIOSINCRASIA </li></ul><ul><li>GENETICA </li></ul><ul><li>MONOGENICO Y POLIGENICO </li></ul><ul><li>POLIMORFISMOS COMUNES Y RAROS </li></ul>
  4. 4. Hipersensibilidad a la warfarina Idiosincrasia adversa Hipersensibilidad a sulfonamidas, compuestos aromáticos, sulfhidrilos Toxicidad farmacológica Variantes de hemoglobinas Algunos tipos de cáncer Porfirias hepáticas Leucemias Polimorfismo raro Polimorfismo común
  5. 5. Observación Clínica <ul><li>Pacientes con alta o baja [c] drogas en plasma u orina </li></ul><ul><li>Variaciones heredadas </li></ul><ul><li>Descubren enzimas metabolizadoras de drogas </li></ul><ul><li>Genes que la codifican </li></ul><ul><li>Variaciones en secuencias de genes </li></ul><ul><li>Asociadas respuestas interindividuales </li></ul><ul><li>Producen disminución y/o pérdida efecto terapéutico o exacerbar respuesta clínica </li></ul>
  6. 6. POLIMORFISMO GENETICO <ul><li>CARACTERISTICA MONOGENICA O MENDELIANA QUE SE EXPRESA EN LA POBLACION EN AL MENOS 2 FENOTIPOS (METABOLIZADORES RAPIDOS O LENTO) Y DONDE NINGUNO DE ELLOS OCURRE CON UNA FRECUENCIA MENOR DEL 1 – 2% </li></ul><ul><li>IDENTIFICACION DISTRIBUCIÓN BIMODAL </li></ul>
  7. 7. IMPACTO CLINICO POLIMORFISMOS <ul><li>FUNCIONES ORGANICAS </li></ul><ul><li>FACTORES DE RIESGO (CANCER) </li></ul><ul><li>MECANISMOS DE DEFENSA (MALARIA) </li></ul>
  8. 8. Descubrimiento inicial <ul><li>Tuberculosis tratado INH (isoniazida) </li></ul><ul><li>Polimorfismo genético </li></ul><ul><li>MR, intermedia, ML ( Neuropatías periféricas) </li></ul><ul><li>Diferentes en razas </li></ul><ul><li>Enzima NAT2 (hígado, corazón) </li></ul><ul><li>Cáncer de vejiga </li></ul><ul><li>Fenotipificación (sustratos sondas) </li></ul>
  9. 9. ENZIMA CITOCROMO P450 <ul><li>Superfamilia enzimas microsomales hígado </li></ul><ul><li>Citocromo P450 2D6(CYP2D6); clonado </li></ul><ul><li>Metabolizadora de drogas </li></ul><ul><li>Enfermedades: siquiatras, neurológicas, cardiovasculares </li></ul><ul><li>75 alelos </li></ul><ul><li>Metabolizador pobre o ultrarápido </li></ul>
  10. 10. REACCION METABOLICA DE LOS FARMACOS <ul><li>REACCIONES FASE I : Oxidación, reducción o hidrólisis incluyen oxidasas, reductasas, hidrolasas </li></ul><ul><li>REACCIONES FASE II: Enzimas transferasas, grupos transferidos: sulfatos, glutatión, aa, metilos </li></ul>
  11. 11. FACTORES EN TRATAMIENTO DE MEDICAMENTOS <ul><li>EDAD </li></ul><ul><li>SEXO </li></ul><ul><li>ESTADO NUTRICIONAL </li></ul><ul><li>SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD </li></ul><ul><li>DOSIS </li></ul><ul><li>POLIMORFISMO GENETICO </li></ul>
  12. 12. Causas mas importantes de muerte tienen un componente genético <ul><li>1. Enfermedades cardiacas </li></ul><ul><li>2. Cancer </li></ul><ul><li>3. Accidentes cardiovasculares cerebrales </li></ul><ul><li>4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica </li></ul><ul><li>5. Accidentes </li></ul><ul><li>6. Gripe y neumonias </li></ul><ul><li>7. Diabetes </li></ul><ul><li>8. Suicidio </li></ul><ul><li>9. Enfermedades renales </li></ul><ul><li>10. Enfermedades hepáticas </li></ul>
  13. 13. Proyecto Genoma <ul><li>1993 – 2003 </li></ul><ul><li> secuenciacion de todo el genoma </li></ul><ul><li> carrera de Celera contra NIH </li></ul><ul><li>Los retos: </li></ul><ul><li> registrar los genes </li></ul><ul><ul><li>Descubrir su función </li></ul></ul><ul><ul><li>Analizar las interacciones </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudiar las relaciones </li></ul></ul>
  14. 14. Proyecto Genoma Humano <ul><li>Fenótipo: el alvo de la medicina </li></ul><ul><li>Genoma X fenótipo </li></ul><ul><li>Norma de reacción </li></ul><ul><li>“ ningun gen es una isla”, la acción de cada gen es influenciada por todos los otros </li></ul><ul><li>Entendimiento detallado de los mecanismos de instalación y progresión de las enfermedades </li></ul><ul><li>Variaciones genomicas en la respuesta a los agentes infecciosos, componentes de la dieta y medicamentos. </li></ul>
  15. 15. TECNICAS DETERMINACION VARIABILIDAD <ul><li>RFLP </li></ul><ul><li>PCR </li></ul><ul><li>SNP </li></ul><ul><li>Biochips </li></ul><ul><li>HPLC </li></ul>
  16. 16. Hind III T T C G A A – 5’ 3’ – A A G C T T FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN POLIMÓRFICOS (RFLP’s, Restriction Fragment Length Polymorphism) “ LOCUS POLIMÓRFICO” SONDA INDIVIDUO 1 H H H 4 kb 2 kb 4 kb + 2 kb Hind III INDIVIDUO 2 4 kb 2 kb H H falta ! Hind III 6 kb 6 kb Electroforesis en agarosa 2 kb 4 kb
  17. 17. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA ( PCR ) <ul><li>POLIMERIZACIÓN </li></ul>Tag Polimerasa (72°C) <ul><li>POLIMERIZACIÓN </li></ul><ul><li>Se producen los fragmentos deseados </li></ul>Tag Polimerasa “ SE UTILIZA UN TERMOCICLADOR” <ul><li>SECUENCIA ORIGINAL DE ADN A AMPLIFICAR </li></ul>3’ 5’ <ul><li>SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’ </li></ul>´Primers’ escogidos o creados <ul><li>SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’ </li></ul>Nuevos ´Primers’
  18. 18. CHIPS DE DNA
  19. 19. FUNCIONAMIENTO DE LA MATRIZ
  20. 20. RESULTADOS
  21. 21. PLANTILLA DE ADN Tratamientos individuales
  22. 22. PGH: Farmacogenética <ul><li>Diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos. </li></ul><ul><li>Enfasis en la identificación de polimorfismos en un único gene. </li></ul><ul><li>Efecto farmacológico es resultante de la interacción de varios genes que actuan codificando proteínas envueltas en el metabolismo, transporte, distribución y acción del fármaco </li></ul><ul><li> Farmacogenómica </li></ul>
  23. 23. PGH: Farmacogenética <ul><li>Mas de cinco mil genes pueden ser importantes en la determinación de las enfermedades </li></ul><ul><li>Información del genoma humano  descubrimiento y desarrollo de drogas </li></ul><ul><li>Mejor comprensión de las causas de las enfermedades  nuevas drogas  necesidades de cada paciente </li></ul><ul><li>Cambios deben llevar a medicamentos com menos efectos colaterales y costo menor </li></ul>
  24. 24. Farmacogenética y Farmacogenómica <ul><li>Farmacogenética </li></ul><ul><ul><li>Variaciones individuales en el metabolismo y distribución de un medicamento controlado por los genes </li></ul></ul><ul><li>Farmacogenómica </li></ul><ul><ul><li>Farmacogenetica + variación individual en la respuesta a un medicamento </li></ul></ul><ul><ul><li>“ El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento” </li></ul></ul>
  25. 25. Ventajas de la Farmacogenómica <ul><li>Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo </li></ul><ul><li>Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos </li></ul><ul><li>Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades </li></ul>
  26. 26. Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina individualizada” <ul><li>Generara mas medicamentos y genotipos huerfanos </li></ul><ul><ul><li>Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes </li></ul></ul><ul><ul><li>Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de tratar. </li></ul></ul><ul><ul><li>Los medicamentos se dirigiran los genotipos mas adinerados </li></ul></ul><ul><li>Intimidad genética </li></ul><ul><ul><li>Estratificacion de las poblaciones por su genotipo </li></ul></ul><ul><ul><li>Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos </li></ul></ul>
  27. 27. TC ACC ATG CGT TTT AGA ACA GGT ACG GATCA AAA GTA CCT A El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas' Genomica estructural Genomica Funcional (transcript omica ) Genomica Funcional (Prote omica ) Funcion omica Morfon omica mas ??? gli comica ? metabol omica lipid omica
  28. 28. Contribución genómica/proteómica estudio de la artritis reumatoide GENOMA TRANSCRIPT. PROTEOMA FUNCIÓN GENOMICA FUNCIONAL GENOMICA ESTRUCTURAL APLICACIÓN CLINICA DESARROLLO DE MEDICAMENTOS FARMACOGENOMICA
  29. 29. Cambio de paradigmas
  30. 30. Perspectivas de la medicina genómica
  31. 31. DESAFIOS DE LA FARMACOGENETICA <ul><li>Identificar las causas variación individual en respuesta a sustancias endógenas </li></ul><ul><li>Búsqueda de estrategias para identificar pacientes con riesgo sufrir fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos </li></ul>
  32. 32. Módelo de medicina individualizada El paciente visita al medico Información individual Analisis en tiempo real Mejor diagnostico y tratamiento Transcriptoma Metaboloma Proteoma Genoma Historia clinica Kit del experto

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