Farmacocinetica Dr Tapia

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  • Patrón de distribución de la cantidad de fármaco en el cuerpo
    Distribución del fármaco, implica el transporte ( o transferencia) reversible del fármaco de una localización a otra dentro del cuerpo.
    Una vez que el fármaco ha entrado al sistema vascular este se distribuye a través de varios tejidos y fluidos biológicos en un patrón que refleja la naturaleza fisicoquímica del fármaco y la facilidad con la cual penetra diferentes membranas.
  • Ejemplos de variaciones en el Volumen aparente de distribución:
    A : Fármaco que no se une a proteínas ni a los tejidos y por lo tanto se distribuye por toda el agua corporal.
    B : Fármaco confinados a un compartimiento, por ejemplo al vascular.
    C : Individuo de mayor tamaño por lo que a igual Dosis, CP es menor y el VD será mayor
    D : Fármaco muy unido a proteínas plasmáticas por lo que la CP total es muy alta dando la impresión de un VD muy pequño.
    E : Fármacos muy unidos a los tejidos, disminuye la CP total dando la impresión deque el VD es grande
  • Distribución, permite el acceso del fármaco a:
    órganos en que debe actuar
    órganos que lo van a eliminar
    y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido.
  • Farmacocinetica Dr Tapia

    1. 1. Dr.(c) Christian TapiaDr.(c) Christian Tapia ArayaAraya FarmacologíaFarmacología
    2. 2. Una forma farmacéutica (f.f.) es elUna forma farmacéutica (f.f.) es el sistema por el cual un producto sesistema por el cual un producto se presenta para facilitar su administración.presenta para facilitar su administración. El medicamento está compuesto porEl medicamento está compuesto por un principio activo (p.a.), responsable deun principio activo (p.a.), responsable de la acción terapéutica y los excipientes.la acción terapéutica y los excipientes. Escuchar Explicacion de Profesor
    3. 3. Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica Sólidas:Sólidas: GrageasGrageas TabletasTabletas ParchesParches CápsulasCápsulas ComprimidosComprimidos PolvosPolvos OvulosOvulos SupositoriosSupositorios Escuchar Explicacion
    4. 4. Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica Líquidas: Inyectables Soluciones Jarabes Suspensiones Aerosoles
    5. 5. Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica Semisólidas:Semisólidas: CremasCremas PastasPastas UngüentosUngüentos CápsulasCápsulasLiposomasLiposomas
    6. 6. Medicamentos de Liberación controladaMedicamentos de Liberación controlada
    7. 7. VENTAJAS: • El efecto clínico del medicamento se mantiene por un período más largo. Evitando olvidos y manteniendo el nivel terapéutico de ciertos fármacos incluso en la noche. • Reducción del número de dosis, ya que la administración se hace a intervalos más largos. • Se evitan fluctuaciones de los niveles plasmáticos, obteniéndose un mejor efecto y disminuyendo los efectos secundarios. • Se emplea cantidad menor del fármaco. F.F. de Liberación ControladaF.F. de Liberación Controlada De acción sostenida F.F. que entregan 1ero. la cantidad de medicamento necesaria para alcanzar la respuesta farmacológica deseada en forma rápida, y luego, en cantidad adecuada para que la velocidad de absorción sea igual a la de eliminación durante un periodo prolongado. De acción prolongada Formulaciones en que el medicamento se entrega inicialmente en la cantidad suficiente para la acción o en exceso no dañino, luego se libera en forma lenta a una velocidad no siempre igual a la de eliminación De acción repetida F.F. Que inicialmente proporcionan una dosis simple de medicamento y, a un tiempo posterior, otra dosis similar. D e a c c ió n s o s te n id a D e a c c ió n p r o lo n g a d a D e a c c ió n r e p e tid a T IP O S
    8. 8. VVíías de administracias de administraci ón deón de FármacosFármacos Vía tópicaVía tópica  PielPiel  Mucosa OcularMucosa Ocular  Mucosa NasalMucosa Nasal  OídoOído  Mucosa OralMucosa Oral  Rectal y VaginalRectal y Vaginal  PulmónPulmón Vía sistémicaVía sistémica  IntamuscularIntamuscular  SubcutáneaSubcutánea  IntravenosaIntravenosa  IntrarterialIntrarterial  IntraperitonealIntraperitoneal  OralOral
    9. 9. Dr.(c) Christian TapiaDr.(c) Christian Tapia ArayaAraya FarmacologíaFarmacología
    10. 10. CONCENTRACION O DOSIS La dosis determina, inicialmente, el gradiente de concentración necesario para que se produzca la absorción, ya que la concentración es máxima en el sitio donde se administra el fármaco. Posteriormente la distribución crea el gradiente necesario para que se mantenga la absorción del fármaco.
    11. 11. MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCION DE DROGAS 1. Difusión pasiva de drogas solubles en agua. 2. Difusión pasiva de drogas solubles en lípidos. 3. Transporte activo 4. Pinocitosis/fagocitosis 5. Difusión facilitada 6. Filtración Pasiva 7. Adsorción de drogas hacia el contenido celular 8. Paso de drogas a través de “gap junctions”
    12. 12. La velocidad de desintegración y la velocidad de disolución del fármaco en los fluidos corporales constituyen limitantes a su adecuada absorción.
    13. 13. fisiológicas importantes que influyen sobre la absorción farmacológica FisiologíaFisiología Motilidad gástricaMotilidad gástrica pH lugar de absorciónpH lugar de absorción Area superficie absorbenteArea superficie absorbente Flujo sanguíneoFlujo sanguíneo Eliminación presistémicaEliminación presistémica Administración con o sin alimentoAdministración con o sin alimento QuímicasQuímicas Naturaleza químicaNaturaleza química P.M.P.M. SolubilidadSolubilidad Coeficiente de particiónCoeficiente de partición
    14. 14. Dr.(c) Christian TapiaDr.(c) Christian Tapia ArayaAraya FarmacologíaFarmacología
    15. 15. Dosis de Fármaco Concentración de fármaco libre en el agua extracelular Concentración de fármaco en el sitio de acción Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa Absorción
    16. 16. D2O Alcohol Sulfanilamida antipirina Manitol Inulina (sacarosa) Colorantes (azul de evans) AGUA CORPORAL lentamente accesible ej. hueso, tendón, cartílago AGUA CORPORAL fácilmente accesible 60% EXTRACELULAR 16 - 20 % INTRACELULAR 40 - 44 % INTRAVASCULAR Plasma 4 % INTERSTICIAL 12- 16 % 6 % Membrana Lipídica Endotelio Capilar 42 L 14 L 28 L 3 L 9L
    17. 17. Compartimentos Ka F X(g) Ct=Cp Ke Eliminación Un compartimento Dos o más compartimentos F Fármaco y/o metabolito C1 C2 Ke K12 K21 Central Periférico
    18. 18. Curva de niveles plasmáticos de un fármaco hipotético, tras un bolus intravenoso
    19. 19. VOLUMEN DE DISTRIBUCIONVOLUMEN DE DISTRIBUCION VD = Dosis CP Si el organismo fuera 1 compartimento el VD reflejaría el volumen real del organismo Se considera un volumen aparente, porque es el volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada del fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. El Vd relaciona la cantidad de fármaco presente en el organismo (Q) con la concentración plasmática del mismo (C), después de finalizada la fase de distribución
    20. 20. lnCt = – Kel.t + lnCo Cuando t = 0, C = C0 la distribución es completa y la eliminación no ha comenzado. Este valor y la dosis sirven para calcular el Vd. Vd = Dosis/C0 Concentración plasmática v/s tiempo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 tiempo (horas) Cp(mg/mL) y = ax + c
    21. 21. Plasma Liq. Intersticial Agua Total
    22. 22. Q = Vd x C El VD depende de: - Volumen real en que se distribuirá el fármaco - La unión del fármaco a proteínas plasmáticas - Unión a los tejidos
    23. 23. A B C D E Plasma Tejidos D = VD CP D = VD CP D = VD CP D = VD CP D = VD CP
    24. 24. Complejo Fármaco-proteína Complejo Fármaco-proteína Fármaco libre Proteína+ Sitio de ACCIÓN ej. • pared capilar • membrana celular • sitio intracelular Sitio de ELIMINACIÓN ej. • Filtración glomerular • secreción renal tubular • biotransformación hepática •secreción biliar k1 k2
    25. 25. PROTEINAS PLASMATICAS α - 1- glyco- proteina Globulina Albúmina 4g/100ml (ácidos débiles Fármacos neutros) e.g. fenilbutazona indometacina 40 - 100mg/100ml (bases débiles) e.g. imipramina propanalol Muy poco e.g. prednisolona
    26. 26. Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica y clearance renal 2.- Desplazamiento competitivo a.- entre drogas b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos) Efecto farmacológico de la droga desplazada 3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis
    27. 27. DISTRIBUCION EN TEJIDOS 1.- Distribución regional Paso de los fármacos a través de los capilares es por gradiente de concentración Factores: a) Características del fármaco : Tamaño Liposolubilidad Grado de ionización b) Unión a proteínas plasmáticas c) Flujo sanguíneo del órgano d) Luz capilar e) Grado de turgencia f) Características del endotelio vascular
    28. 28. •Sistema Nervioso Central (S.N.C.) •Ojo •Circulación Fetal •Secreciones exógenas: Lágrimas Saliva Leche Líquido Prostático Distribución a áreas especiales
    29. 29. Importancia de la distribución  Selección del fármaco más adecuado para el tratamiento de enfermedades localizadas en áreas especiales como el sistema nervioso central.  Valoración del fármaco durante embarazo y lactancia
    30. 30. BIOTRANSFORMACION ACTIVACION DESACTIVACION UTILIDAD TERAPEUTICA TOXICIDAD activo inactivo inactivo tóxico prodroga Droga activa SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DESIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIONBIOTRANSFORMACION
    31. 31. Drug (D) Active Inactive Toxic Non-toxic Active Metabolites (DS) Inactive Less Lipid Soluble more readily excreted Active Non-toxic Toxic Equal, less or more active MAJOR MINOR Enzyme (E) Substrates (s) Consequences of Drug Metabolism
    32. 32. XENOBIOTICO Polares M uyPolares Lipofílicos lábiles Lipofílicos estables REACCIONES DE FASE I CONVERSION METABOLICA REACCIONES DE FASE II CONJUGACIONES ACUMULACION Y SECUESTRO TISULAR (ADIPOCITOS) ELIMINACION •RIÑON •FILTRACION •TRANSP. ACTIVO •HIGADO •BILIS Productos Polares Productosde Altahidrosolubilidad
    33. 33. Funcionalidad del Citocromo P450 Familias de Citocromo P450  Involucradas en la síntesis de esteroides y ácidos biliares  Las que metabolizan xenobióticos  Localizado en el REL del hígado  Metaboliza sustratos liposolubles  Es inespecífico, saturable e inducible*
    34. 34. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE FARMACOS Edad  En el feto existe capacidad metabolizadora pero es aún inmadura, incluso al momento del parto  En los ancianos hay disminución enzimática en el hígado y reducción del flujo hepático Sexo y factores genéticos  Cambios en los estados hormonales influyen sobre la actividad de enzimas microsomales  La carga genética influye en la dotación de enzimas biotransformantes Alteraciones patológicas  Estrés produce aumento de la biotransformación debida a la liberación de glucocorticoides, inductores de la síntesis proteica.  Insuficiencia y cáncer hepático disminuyen la biotransformación.  Enfermedades infecciosas e inflamatorias se asocian a menudo a biotransformación reducida del hígado. Dieta  Presencia de contaminantes  Influencia de la flora intestinal  Tipo o hábito de dieta
    35. 35. Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y del número de tomas deseadas, así como para valorar los factores que pueden alterarlas.
    36. 36. Excreción v/s EliminaciónExcreción v/s Eliminación No son sinónimos La excreción es parte de la eliminación. Consiste en la movilización de F o metabolitos al exterior (disminución de [F]p) . Es un proceso irreversible. La eliminación también provoca disminución de [F]p. Existe reversibilidad. El F de redistribuye.
    37. 37. Excreción de fármacosExcreción de fármacos En orden decreciente de importancia:  Vía urinaria  Vía biliar-entérica  Sudor  Saliva  Leche  Epitelio descamados
    38. 38. Excreción RenalExcreción Renal Procesos básicos que influyen  Filtración glomerular  Secreción tubular activa o reabsorción  Difusión a través del túbulo renal
    39. 39. Reabsorción tubularReabsorción tubular Se produce por difusión pasiva, cuando la reabsorción de agua en el TP invierte el gradiente de concentración. Depende del pH de la orina que condiciona el grado de ionización Concepto de Secuestro iónico. Averigüe su utilidad clínica [ ] [ ] ( ) ( )pKapH pKapH p u p u F F − − + + = 101 101 [ ] [ ] ( ) ( )p u pHpKa pHpKa p u F F − − + + = 101 101 Para ácidos Para bases
    40. 40. Depende de la liposolubilidad del fármaco. Los fármacos muy liposolubles y, por consiguiente, con gran permeabilidad en los túbulos, se excretan muy despacio. Si el fármaco es polar, y por tanto los túbulos le son impermeables, la porción filtrada del fármaco no podrá salir del túbulo y su concentración en la orina será unas cien veces mayor a su concentración plasmática.
    41. 41. Excreción a la lecheExcreción a la leche maternamaterna Puede ser la causa de reacciones idiosincráticas y tóxicas Los F pasan a la leche por difusión pasiva El cuociente leche/plasma será mayor a mayor liposolubilidad y menor grado de ionización. También influye la unión a proteínas A partir de la ecuación de Henderson- Hasselbach, se tiene: [ ] [ ] ( ) ( )pKapH pKapH p l p l F F − − + + = 101 101 [ ] [ ] ( ) ( )p l pHpKa pHpKa p l F F − − + + = 101 101 Para ácidos Para bases pH de la leche es más ácido que el de la sangre materna. El cuociente leche/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para los ácidos
    42. 42. Cinética y Orden de Reacción VELOCIDAD fármaco A fármaco B - dA ó + dB dt dt Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo) El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar
    43. 43. CONSTANTE DE VELOCIDAD El orden de una reacción se refiere a la forma por la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico. Reacciones de Orden Cero Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como: (1) 0k dt dA −=
    44. 44. A m = - k0 A0 t donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco a t = 0 00 AtkA +−= 0 0 21 5,0 k A t =
    45. 45. EJEMPLOEJEMPLO a) Grafique A vs t b) Determine k0 Concentración A (mg/mL) Tiempo (h) 100 0 95 2 90 4 85 6 80 8 75 10 70 12
    46. 46. CONSTANTE DE VELOCIDAD Reacciones de Primer Orden Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como: (2) donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo-1 (ej. hr-1 ) Ak dt dA ⋅−=
    47. 47. ln A m = - k A0 t kt eAA − ⋅= 0 0 21 693,0 k t = 0lnln AktA +−=
    48. 48. a) Grafique ln A vs t b) Determine k EJEMPLOEJEMPLO Concentración A (mg/mL) Tiempo (h) ln A 100 0 4,60 50 2 3,91 25 4 3,22 12,5 6 2,53 6,25 8 1,83 3,13 10 1,14 1,56 12 0,44

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