Antibioticos 2 Dr Diaz

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clase del dr diaz 2008

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Antibioticos 2 Dr Diaz

  1. 1. Farmacología de los Macrólidos Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Cátedra de Farmacología clínica.
  2. 2. Química y origen El primero fue Eritromicina, extraído de Streptomyces Erythreus obtenido del suelo de un archipiélago de Filipinas
  3. 3. Mecanismo de Acción <ul><li>Inhiben la síntesis de proteínas por unirse al sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma. </li></ul><ul><li>El grupo de la Eritromicina bloquea el proceso de traslocación del peptidil-ARNt en el ribosoma, mientras que el grupo de la Espiramicina inhiben la formación del enlace peptídico previo al proceso de traslocación. </li></ul>
  4. 4. Mecanismo de Acción <ul><li>Bacteriostático y bactericida </li></ul><ul><ul><li>Especie bacteriana </li></ul></ul><ul><ul><li>Tamaño del inóculo </li></ul></ul><ul><ul><li>Fase del crecimiento de la bacteria </li></ul></ul><ul><ul><li>Concentración en el lugar de la infección </li></ul></ul><ul><li>CMB = 2 a 4 CMI </li></ul><ul><li>CMB prolongada =>Efecto bactericida tiempo dependiente </li></ul>
  5. 5. Resistencia bacteriana <ul><li>Inactivación por esterasas y fosforilasas bacterianas. </li></ul><ul><li>Bacterias G(-) resistentes. </li></ul><ul><li>Mutación que altera el sitio de fijación. </li></ul><ul><ul><li>Demostrado en Bacillus subtilis , Streptococcus pyogenes , E coli , Staphylococcus aureus. </li></ul></ul><ul><li>Alteración en el ARN ribosómico por transferencia de plasmidios. </li></ul><ul><ul><li>Demostrado en Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes , Enterocoocus faecalis. </li></ul></ul>
  6. 6. Actividad antibacteriana in vitro. CMI 90 (mg/mL) sobre bacterias seleccionadas
  7. 7. Farmacocinética
  8. 8. RAM <ul><li>Gastrointestinales (  transito). </li></ul><ul><li>Eritromicina IV provoca tromboflebitis. </li></ul><ul><li>Rx alérgica. </li></ul><ul><li>Colestasis hepática. </li></ul><ul><ul><li>Alteraciones pruebas hepáticas </li></ul></ul><ul><li>Sobreinfecciones. </li></ul>
  9. 9. Interacciones
  10. 10. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Alternativa a las penicilinas (alérgicos) </li></ul><ul><li>De primera elección en escasas infecciones (atípicos). </li></ul><ul><li>Existen diferencias de acuerdo a su espectro antibacteriano. </li></ul>
  11. 11. Tabla orientadora de dosificación
  12. 12. Ketólidos / Telitromicina <ul><li>Derivado semisintético de la Eritromicina A. </li></ul><ul><li>Su estructura química parte del anillo lactónico de 14 carbonos, igual que la eritromicina (sustituciones 3,11,12) </li></ul><ul><li>Con nuevas propiedades in vitro: mayor estabilidad en medio ácido y ampliación de espectro. </li></ul><ul><li>Farmacodinamia </li></ul><ul><ul><li>Activo Frente a Str.pneumoniae resistente a penicilinas y macrólidos. </li></ul></ul><ul><ul><li>> activ. in vitro v/s ciprofloxacino y moxifloxacino. </li></ul></ul><ul><ul><li>Activo frente Str. pyogenes (  -hemolítico) resistente a Eritromicina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alta concentración en fluídos y tejidos respiratorios. > CIM </li></ul></ul>
  13. 13. Ketólidos / Telitromicina
  14. 14. Ketólidos / Telitromicina <ul><li>Farmacocinética </li></ul><ul><li>Eliminación preferentemente por metabolismo hepático (puede elevar pbas hep.) </li></ul><ul><li>No se necesita ajustar la dosis en pacientes con IRC hasta etapa 3-4. </li></ul>
  15. 15. Farmacología de las Quinolonas Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
  16. 16. Estructura-Actividad Quinolonas
  17. 17. Clasificación general
  18. 18. Clasificación <ul><li>No Fluoradas </li></ul><ul><li>Ac. Nalidíxico </li></ul><ul><li>Ac. Oxolínico </li></ul><ul><li>Cinoxacina </li></ul><ul><li>Ac. Pipemídico </li></ul><ul><li>Ac. Piromídico </li></ul><ul><li>Fluoradas </li></ul><ul><li>Pefloxacina </li></ul><ul><li>Enoxacina </li></ul><ul><li>Ofloxacina </li></ul><ul><li>Ciprofloxacina </li></ul><ul><li>Norfloxacina </li></ul><ul><li>Moxifloxacina </li></ul><ul><li>Levofloxacina </li></ul>
  19. 19. Clasificación en generaciones
  20. 20. Mecanismo de acción <ul><li>Son inhibidores de la DNA-girasa. </li></ul><ul><li>No afectan la estructura de cromosomas humanos. </li></ul><ul><li>Tienen un efecto bactericida bifásico. </li></ul>
  21. 21. Mecanismo de acción <ul><li>Interfiere la síntesis de ADN (bloquea la reacción de superenrollamiento) dependiente de ATP y catalizada por la girasa. </li></ul><ul><li>> [ ] puede inhibir la Topoisomerasa II (enzima que presenta homología con la girasa). </li></ul><ul><li>En bacterias G(+) actúan sobre topoisomerasa IV </li></ul>
  22. 22. Resistencia bacteriana <ul><li>Modificación de genes que codifican las topoisomerasas. </li></ul><ul><li> en la permeabilidad bacteriana. </li></ul><ul><ul><li>> F en el caso de Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas. </li></ul></ul><ul><ul><li>E. Coli actualmente tiene resistencia en incremento. </li></ul></ul><ul><li>Sistemas de extracción activa de la droga fuera de la bacteria. </li></ul>
  23. 23. Datos farmacocinéticos
  24. 24. RAM <ul><li>8 a 10% </li></ul><ul><li>Gastrointestinales </li></ul><ul><li>Alteraciones hematológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones hepáticas </li></ul><ul><li>Alteraciones renales </li></ul><ul><li>Alteraciones SNC </li></ul><ul><li>Alteraciones visuales </li></ul><ul><li>Rx. Alérgicas </li></ul>
  25. 25. Interacciones
  26. 26. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>ITU </li></ul><ul><li>Infecciones gastrointestinales </li></ul><ul><li>Infecciones respiratorias </li></ul><ul><li>Infecciones osteoarticulares </li></ul><ul><li>Infecciones a piel y tejidos blandos </li></ul><ul><li>Infecciones ginecológicas </li></ul><ul><li>Profilaxis </li></ul>
  27. 27. Tabla orientadora de dosificación
  28. 28. Farmacología de los Aminoglicósidos Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
  29. 29. Origen <ul><li>Estreptomicina: </li></ul><ul><ul><li>Proviene del Streptomyces griseus </li></ul></ul><ul><li>Neomicina, kanamicina, tobramicina y paromicina: </li></ul><ul><ul><li>Distintas cepas de Streptomyces. </li></ul></ul><ul><li>Gentamicina y sisomicina: </li></ul><ul><ul><li>Diferentes especies del género Micromonospora. </li></ul></ul><ul><li>Amikacina y dibekacina: </li></ul><ul><ul><li>Son modificaciones químicas de la kanamicina. </li></ul></ul><ul><li>Netilmicina: </li></ul><ul><ul><li>Derivado semisintético de la sisomicina </li></ul></ul>
  30. 31. Mecanismo de acción <ul><li>Bactericidas rápidos con efecto postantibiótico. </li></ul><ul><li>Actúan sobre la síntesis de proteínas. </li></ul><ul><li>Atraviesan la membrana por trabajo activo. </li></ul><ul><li>Condiciones que limitan el ingreso de aminoglucósidos a la bacteria, disminuyen la acción bactericida. </li></ul><ul><li>La acción bactericida no se explica sólo por la alteración en la síntesis proteica. </li></ul>
  31. 32. Efectos de los aminoglucósidos en la síntesis proteica
  32. 33. Resistencia bacteriana <ul><li>Alteraciones en los puntos de unión al ribosoma. </li></ul><ul><li>Reducción en el acceso del aminoglucósido al citoplasma. </li></ul><ul><li>Actividad de enzimas bacterianas </li></ul><ul><ul><li>Bloqueo del paso del AB a través de la membrana </li></ul></ul><ul><ul><li>Inactivación del AB (1%) </li></ul></ul>
  33. 34. Sitios de actividad de enzimas que inactivan a los aminoglucósidos AC ACI ACII ACIII AC AD AC ACI ACII ACIII AC AD AC ACI ACII ACIII AC AD AC ACI ACII ACIII AC AD P II P I
  34. 35. Actividad antibacteriana de aminoglucósidos
  35. 36. Farmacocinética <ul><li>Absorción por vía oral casi nula </li></ul><ul><li>Baja unión a PP excepto estreptomicina </li></ul><ul><li> [ ] en tejidos al comparar con niveles plasmáticos. </li></ul><ul><ul><li>En LCR apenas 1mg/mL. </li></ul></ul><ul><li>No son metabolizados y se excretan casi inalterados por la orina. </li></ul><ul><li>Se debe realizar ajuste de dosis en IR </li></ul>
  36. 37. Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos
  37. 38. RAM e interacciones <ul><li>Ototoxicidad </li></ul><ul><ul><li>0,5 – 5% de los pacientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alta [ ] perilinfa   T 1/2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Daño bilateral vestibular y coclear (1° órgano de Corti) </li></ul></ul><ul><ul><li>Signos previos: tinnitus , sensación de ocupación </li></ul></ul><ul><ul><li>Daño asociado a [ ] y uso prolongado </li></ul></ul><ul><ul><li>E y G  vestibular </li></ul></ul><ul><ul><li>K, N y A  coclear </li></ul></ul><ul><ul><li>T  por igual </li></ul></ul>
  38. 39. RAM e interacciones <ul><li>Nefrotoxicidad </li></ul><ul><ul><li>5 – 20 % pacientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reversible. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ajuste de dosis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis, duración y cantidad total de AB influyen. </li></ul></ul><ul><ul><li>Se afectan la estructura y función de las células de la porción proximal de los túbulos renales. </li></ul></ul>
  39. 40. RAM e interacciones <ul><li>Nefrotoxicidad </li></ul><ul><ul><li>¿Cuál es el aminoglicósido más nefrotóxico? </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gentamicina ó Amikacina. </li></ul></ul></ul>
  40. 41. RAM e interacciones <ul><li>Bloqueo neuromuscular: </li></ul><ul><ul><li>Poco común </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe la liberación de ACh por competición con Ca 2+ </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye la sensibilidad postsináptica </li></ul></ul><ul><ul><li>Precaución en pacientes con Miastenia gravis </li></ul></ul>
  41. 42. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Se pueden administrar por vía PE, oral y tópica. </li></ul><ul><li>Acción bactericida concentración-dependiente. </li></ul><ul><li>Es de utilidad en la profilaxis de la endocarditis bacteriana </li></ul>
  42. 43. Dosificación de aminoglucósidos
  43. 44. Farmacología de las Tetraciclinas Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
  44. 45. Origen y Estructura <ul><li>(1948) Streptomyces aurofaciens  clortetraciclina </li></ul><ul><li>(1950) Streptomyces rimosus  oxitetraciclina </li></ul><ul><li>Tetraciclina se produce vía síntesis a partir de oxitetraciclina. </li></ul>
  45. 46. Mecanismo de acción y resistencia bacteriana <ul><li>Inhiben la síntesis proteica (sububidad 30S), bloquean la fijación del aminoacil ARNt al sitio aceptor en el complejo ARNm-ribosoma </li></ul><ul><li>Pueden formar quelatos con el Mg 2+ , impidiendo la unión ribosómica. </li></ul><ul><li>Inhiben sistemas enzimáticos de fosforilación oxidativa. </li></ul><ul><li>Son AB bacteriostáticos. </li></ul><ul><li>Entran por porinas y luego por transporte activo. </li></ul>
  46. 47. Inhibición de la síntesis proteica por acción de tetraciclinas
  47. 48. Actividad antibacteriana in vitro de las tetraciclinas
  48. 49. Farmacocinética de las tetraciclinas
  49. 50. RAM <ul><li>Aparato digestivo </li></ul><ul><ul><li>15% pacientes: náuseas, vómitos y ardor epigástrico </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteración en la mucosa oral y coloración negra de la lengua por superinfección micótica. </li></ul></ul><ul><li>Riñón y medio interno </li></ul><ul><ul><li>Mec. de acción  equilibrio nitrogenado negativo (catabólico). </li></ul></ul><ul><ul><li>Uso de tetraciclinas fuera de fecha provoca síndrome de Lignac-DeToni-Fanconi: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfatutia, hipercalciuria, hipopotasemia y acidosis </li></ul></ul></ul>
  50. 51. RAM <ul><li>Huesos y dientes </li></ul><ul><ul><li>Se deposita en H y D en desarrollo </li></ul></ul><ul><ul><li>Interfieren con la osteogénesis </li></ul></ul><ul><li>Piel y mucosas </li></ul><ul><ul><li>Fotosensibilidad, cursa con eritema y edema </li></ul></ul><ul><ul><li>Onicólisis y decoloración ungueal </li></ul></ul>
  51. 52. RAM: onicolisis
  52. 53. RAM: tinción por tetraciclinas
  53. 54. Interacciones <ul><li>Antagoniza efecto de bactericidas </li></ul><ul><li>Absorción disminuye con alimentos </li></ul><ul><li>Con antiácidos forma complejos </li></ul><ul><li>Con inductores enzimáticos </li></ul><ul><li>Metoxifluorano  (+) nefrotoxicidad </li></ul><ul><li>Reduce efecto de los ACO </li></ul><ul><li>Aumenta efecto de anticoagulantes </li></ul>
  54. 55. Aplicaciones terapéuticas
  55. 57. Farmacología de los Glucopéptidos Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
  56. 58. Origen y estructuras <ul><li>Obtención a partir del Streptomyces orientalis (Indonesia e India). </li></ul><ul><li>Purificado y caracterizado en 1956. </li></ul>
  57. 59. Origen y estructuras <ul><li>Son glucopéptidos tricíclicos de 1.5 kDa </li></ul>
  58. 60. Mecanismo de acción <ul><li>Inhibe la síntesis de peptidoglicano en un paso previo a los b-lactámicos </li></ul><ul><li>Altera la permeabilidad de membrana. </li></ul><ul><li>Inhibe síntesis de ARN. </li></ul>
  59. 61. Resistencia bacteriana <ul><li>Se debe a la aparición de enzimas que evitan la unión del AB a la cadena D-alanina-D-alanina </li></ul><ul><li>La más estudiada es la de enterococos ( E. faecius y E. faecalis ) </li></ul><ul><ul><li>Fenotipo Van-A: resistencia a V y T </li></ul></ul><ul><ul><li>Fenotipo Van-B: < resistencia, sólo V. </li></ul></ul><ul><ul><li>Fenotipo Van-C: resistencia a V, de tipo constitutivo </li></ul></ul>
  60. 62. Actividad antibacteriana
  61. 63. Farmacocinética <ul><li>No se absorbe por v.o., aún en IR </li></ul><ul><li>Vía i.m. dolorosa (excepto teicoplanina) </li></ul><ul><li>Oral sólo para diarreas por S. aureus y C. difficile </li></ul><ul><li>Tiene un curso temporal tri-exponencial (t 1/2 de 7min, 1h y 9h) </li></ul><ul><li>En IR t 1/2 tercera fase de 9 días </li></ul><ul><li>Vd pequeño </li></ul><ul><li>Unión a PP en 10 - 50% (teicoplanina 90%) </li></ul><ul><li>Se encuentra en distintos tejidos, incluso LCR, en meningitis puede alcanzar niveles terapéuticos </li></ul><ul><li>Eliminación renal en un 80 – 90% inalterado </li></ul>
  62. 65. RAM <ul><li>¿Por administración IV rápida?. </li></ul><ul><ul><li>Averigüe que puede suceder, etiopatogenia y nombre del síndrome. </li></ul></ul><ul><li>Neurotoxicidad par VIII </li></ul><ul><li>Nefrotoxicidad variable </li></ul><ul><li>Hipersensibilidad en un 4 – 5% </li></ul><ul><li>Teicoplanina es mejor tolerado </li></ul>
  63. 66. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Debe utilizarse sólo para infecciones por Staphyloccocus graves resistentes a meticilinas </li></ul><ul><ul><li>Osteomelitis </li></ul></ul><ul><ul><li>Abscesos en tejidos blandos </li></ul></ul><ul><li>Endocarditis por estreptococo viridans </li></ul><ul><li>Menor eficacia clínica que b-lactámicos antiestafilocócicos </li></ul>
  64. 67. Dosificación glucopéptidos
  65. 68. Farmacología del CAF Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
  66. 69. Origen y estructura <ul><li>(1947) se aisló del Streptomyces venezuelae </li></ul>
  67. 70. Mecanismo de acción
  68. 71. Susceptibilidad bacteriana in vitro al cloranfenicol
  69. 72. Farmacocinética <ul><li>Se absorbe bien por v.o. </li></ul><ul><li>Se puede administrar v.o. como palmitato (profármaco) </li></ul><ul><li>Por vía parenteral como succinato (hidrosoluble) </li></ul><ul><li>Alta disfusión en distintos tejidos y líquidos corporales, inclusive LCR (60-80%) </li></ul><ul><li>Unión a PP cercana al 60% </li></ul><ul><li>Se elimina por metabolismo hepático </li></ul>
  70. 73. RAM e interacciones <ul><li>Depresión de la médula ósea dosis-dependiente </li></ul><ul><li>Aplasia medular idiosincrática </li></ul><ul><li>Síndrome del niño gris </li></ul><ul><li>Es inhibidor enzimático lo que hace que disminuya el clearance de diversos fármacos </li></ul>
  71. 74. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Otros usos son: </li></ul><ul><ul><li>Meningitis bacteriana </li></ul></ul><ul><ul><li>Absceso cerebral </li></ul></ul><ul><ul><li>Infección por anaerobios </li></ul></ul><ul><ul><li>Infección por Salmonella-Shigella </li></ul></ul><ul><ul><li>Rickettsiosis </li></ul></ul>
  72. 75. Farmacología de las Lincosamidas Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
  73. 76. Origen y estructuras <ul><li>Lincomicina proviene de Streptomyces lincolnensis </li></ul><ul><li>Clindamicina es su derivado </li></ul>
  74. 77. Mecanismo de acción <ul><li>Se une a la subunidad 50S del ribosoma, al igual que CAF. </li></ul><ul><li>Inhibe la síntesis proteica (inhibición de peptidil-transferasa), interfiriendo la unión del sustrato aminoacil-tARN al sitio A de la subunidad 50S. </li></ul><ul><li>Por ocupar el mismo sitio de CAF y AB macrólidos se puede generar una inhibición competitiva. </li></ul>
  75. 78. Actividad antibacteriana de la clindamicina
  76. 79. Farmacocinética <ul><li>CL se absorbe bien por v.o. </li></ul><ul><li>Palmitato como profármaco v.o. </li></ul><ul><li>Fosfato vía i.m. </li></ul><ul><li>Buena distribución </li></ul><ul><li>Atraviesa pobremente BHE, pero sí lo hace en la placenta </li></ul><ul><li>Unión PP 60-95% </li></ul><ul><li>Excreción biliar fundamentalmente </li></ul>
  77. 80. Farmacocinética
  78. 81. RAM <ul><li>2-20% diarreas </li></ul><ul><li>Colitis pseudomembranosa por C. difficile </li></ul><ul><li>Reacciones alérgicas </li></ul><ul><li>Bloqueo neuromuscular </li></ul><ul><li>Aumento de transaminasas </li></ul><ul><li>Discrasias sanguíneas </li></ul>
  79. 82. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Tratamiento de infecciones por anaerobios </li></ul><ul><li>Útil en pacientes hipersensibles a penicilinas con infección por S. aureus. </li></ul><ul><li>Por alcanzar alta [ ] a nivel óseo, es útil en osteomielitis. </li></ul>
  80. 83. Dosificación de las lincosamidas
  81. 84. Farmacología de las Sulfas Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.
  82. 85. Origen <ul><li>Gerhard Domagk(1932) trabajaba buscando colorantes para teñir al Estafilococo Aureus. </li></ul><ul><li>Un colorante rojo (Prontosil Rubrum) protegía a ratones y conejos contra dosis letales de estáfilos y estreptococos hemolíticos. </li></ul><ul><li>Derivado de la sulfanilamida (p-aminobenzenosulfonamida), sintetizada por el químico de Viena, Gelmo en 1908. </li></ul>
  83. 86. Estructuras
  84. 87. Mecanismo de acción <ul><li>Bacteriostáticas. </li></ul><ul><li>Análogos del PABA  antagonistas competivivos en la síntesis del ácido fólico bacteriano. </li></ul><ul><li>También inhiben la dihidropteroato sintetasa, necesaria para la incorporación del PABA al ácido dihidropteróico (precursor del ác. Fólico). </li></ul>
  85. 88. Sinergia del Trimetroprim <ul><li>Inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa. </li></ul><ul><ul><li>Necesaria para el paso de Dihidrofolato  Tetrahidrofolato que es el cofactor para la síntesis de DNA. </li></ul></ul><ul><li>Al actuar sobre la misma vía del metabolismo del ácido fólico, el trimetoprim presenta acción sinérgica con las sulfonamidas. </li></ul>
  86. 89. Cotrimoxazol <ul><li>Combinación de sulfametoxazol y trimetroprim, en relación de 5:1 </li></ul>
  87. 90. Resistencia <ul><li>Mutación de la dihidropteroato sintetasa. </li></ul><ul><li>Vía metabólica alterna para la síntesis del ácido fólico. </li></ul><ul><li>Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga. </li></ul><ul><li>Sobreproducción de PABA. </li></ul>
  88. 91. Características farmacocinéticas
  89. 92. RAM <ul><li>5% de los pacientes </li></ul><ul><li>Tracto urinario </li></ul><ul><li>Alteraciones hematológicas </li></ul><ul><li>Rx. Alérgicas </li></ul>
  90. 93. Interacciones y contraindicaciones <ul><li>Desplaza de unión a PP a los anticoagulantes orales </li></ul><ul><li>Potencia acción de diuréticos tiazídicos y anticonvulsivantes. </li></ul><ul><li>No utilizar en embarazo ni en primeros meses de vida </li></ul>
  91. 94. Clasificación y dosis
  92. 95. Clasificación y dosis
  93. 96. Questions ??

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